皮质醇增多症

皮质醇增多症诊断和治疗

皮质醇增多症是因肾上腺过度分泌糖皮质激素引起的临床综合征。

一、病因

近年来世界各国对本病进行了深入的研究,认为垂体瘤导致肾上腺皮质增生,下丘脑- 垂体功能障碍导致肾上腺皮质增生以及肾上腺皮质瘤和异位ACTH 肿瘤等是皮质醇增多症的主要病因。本病可发生在任何年龄发病，但多发于20一45岁，女性多于男性，男女比例为1：3一80。

二、分类

按病因可分为四大类, 即促肾上腺皮质激素(ACTH) 依赖性或非依赖性及其药物性Cushing 综合征、周期性皮质醇增多症。ACTH 依赖性是由垂体或某些肿瘤如肺癌、胸腺类癌等垂体以外的组织分泌过量的ACTH ,刺激双侧肾上腺皮质束状带增生并分泌过量的皮质醇。柯兴氏病是CS 中最常见的类型,占整个CS 的60 %～80 % ,大部分由于垂体腺瘤( 主要是微腺瘤) 分泌过多的ACTH 引起。

三、临床表现

主要表现糖皮质激素分泌过多,水钠潴留而致高血压、继发性糖尿病、向心性肥胖、肌肉萎缩、多毛、月经失调、性功能障碍、紫纹、满月脸、骨质疏松、水肿、头痛、伤口不愈等。儿童常见为体重增加和生长发育迟缓，成人出现男性女性化或女性男性化时应怀疑肾上腺皮癌。约90 %的病人有高血压,收缩压和舒张压均有中等以上升高一

般在150/ 100mmHg 左右,可伴有低血钾，并发左心室肥大、心力衰竭、脑血管意外等。

四、实验室检查与诊断

诊断一般应首先确定是否为皮质醇增多症,然后明确其病因。典型病例诊断并不困难,若有向心性肥胖、紫纹、满月脸水牛背、多血质外貌等临床表现则可为本病的诊断提供重要线索但周期性、亚临床或前临床性、假性CS 等非典型病例的诊断并不容易。

1、血和尿的皮质醇测定

2、小剂量地塞米松抑制试验(LDDST)

用于鉴别轻微库欣综合征与假性库欣综合征。方法为每6h口服地塞米松0.5mg，共2d，简化方法为23:00一24:00一次口服地塞米松1 mg,测定次晨8:00-9:00血浆皮质醇的平。如可抑制，则为假性库欣综合征;不能被抑制则为库欣综合征。

3、大剂量地塞米松抑制试验(HDDST)

不能同时测定ACTH和皮质醇时，需行HDDST，每6h口服地塞米松2 mg，共2d。如皮质醇能被抑制50%以上，则可诊为垂体性库欣病，不能抑制，则为肾上腺腺瘤、皮质癌或异位ACTH肿瘤。

4、甲毗酮刺激试验

甲毗酮可阻断11一去氧皮质醇转化为皮质醇，而使血浆皮质醇下降，垂体分泌更多的ACTH，尿中17一经浓度升高。该试验可鉴别垂体性库欣综合征和异位ACTH分泌病变。

5、岩部静脉窦插管测定ACTH

垂体性ACTH过度分泌者插管标本中ACTH高于外周血的水平。

6、影像学检查对库欣综合征的病因鉴别及肿瘤定位

通常应用CT或IMRI做定位诊断。

7、内分泌学实验室检查对皮质醇增多症诊断的新发展

（1）近年来,48 h 小剂量地塞米松抑制试验后再行CRH激发试验用来鉴别轻微库欣综合征与正常个体和假性假性库欣综合征。在正常个体和假性柯兴氏综合征病人中皮质醇浓度不高于39 nmol/ L ,而柯兴氏综合征患者则高于39 nmol/ L。去氨加压素(desmopressin) 在垂体依赖性柯兴氏病患者静脉注射后可引起ACTH 持续升高。而在正常人中则不会引起这种反应。在最近的一份研究中发现,100 %的柯兴氏病患者对去氨加压素产生反应,因此,该药非常有希望成为一线诊断用药,另外,在患者术后评估和随访中也是非常有用MarcoBoscaro 等推荐对于门诊病人进行筛选可行尿游离皮质醇测定(至少2 次) 和/ 或1mg 地塞米松抑制试验,住院病人可行午夜血浆皮质醇测定和大剂量地塞米松抑制实验,如结果正常,可排除CS 诊断;如结果不正常,应进一步行确诊检查。意大利、英国、美国、瑞士、加拿大共同发表了可疑CS 的诊断指南。CS 病型诊断建议结合血浆ACTH 浓度、CRF 负荷试验、午夜1次法8 mg Dex 抑制试验、肾上腺CT、MRI、垂体MRI 等。

五、分子生物学诊断方法的研究进展

肾上腺皮质病变近年的发病率呈上升趋势。而临床工作中肾上腺皮质病变的区分比较困难, 相应内分泌激素及代谢产物水平高低、影

像学检查对其鉴别意义不大。普通病理学从形态学上诊断, 对典型的肾上腺皮质病变诊断符合率高。对于难以区分的肾上腺皮质病变, 采用免疫组化法、生物组织芯片技术、流式细胞术等方法都对诊断和鉴别诊断有较高的价值。而研究肾上腺皮质病变组织中PCNA、Ki267、p 21、M elan2A、Inh ibin A等的表达也对肾上腺皮质病变的诊断和

鉴别诊断有重要意义。但目前发现的方法都有其缺点和局限性, 进一步的寻找和完善肾上腺皮质病变的诊断方法有其重大的意义。

六、治疗

最佳方案选择应是以手术疗法为主, 放射疗法为次, 辅助药物

治疗的综合治疗方案。

1、手术治疗

手术切除肿瘤是根本的治疗方法。CS 中的肾上腺皮质肿瘤术前、术中及术后均要补充皮质激素。

2、放射疗法

放射治疗包括直线加速器、钴、深度x线。剂量为每日1.8～2.0Gy. 总剂量45～50Gy。有效率达20﹪～30﹪, 但见效常在3～18个月。最近应用于临床的伽玛刀, 以钴为放射源, 采用立体定向及电子计算

机系统病灶进行聚焦照射, 每次只需十几分钟, 起到生物学毁损的

作用。

3 、药物治疗

对肾上腺皮质癌患者,药物治疗应用于不能切除的病例和复发或转移病例不能再次手术者。治疗垂体依赖性库欣综合征常见药物包括

神经调节类化合物及类固醇合成抑制剂。神经调节类化合物单独应用时极少显示临床功效,类固醇合成抑制剂对大多数患者却是有效的,临床最常用的是米托坦,适用于危急病例、为手术前、垂体放射治疗前准备。近年来, P53 、P27 、ZAC 基因、PPAR - r 受体和维甲7 给皮质醇增多症的治疗提供了一些新的潜在的治疗靶点。