有机溶剂残留量的测定
溶剂残留量的检测方法
溶剂残留量的检测方法溶剂残留量的检测方法是一种用于确定溶剂在物质中的含量的分析技术。
溶剂残留物通常指的是溶剂在制造过程中或使用过程中留下的微量残留物，可以是有机溶剂、水溶剂、气体溶剂等。
溶剂残留量的检测方法常用的有以下几种：1. 气相色谱法（GC法）：气相色谱法通过将样品中的溶剂挥发成气体，然后进入气相色谱仪分析，利用溶剂在色谱柱中的滞留时间和特征峰的面积来确定残留量。
2. 液相色谱法（HPLC法）：液相色谱法利用高效液相色谱仪分析样品中的溶剂残留物。
样品在特定条件下通过柱塞，利用溶剂在色谱柱中的滞留时间和特征峰的面积来确定残留量。
3. 红外光谱法（IR法）：红外光谱法通过测量样品中溶剂残留物的红外吸收光谱来确定残留量。
溶剂残留物的特征吸收峰可以与标准曲线进行比对，从而确定残留量。
4. 质谱法（MS法）：质谱法是一种使用质谱仪测量溶剂残留物的方法，可以通过测量质谱图谱中特征峰的面积来确定残留量并进行定量分析。
5. 热重分析法（TGA法）：热重分析法通过在高温下，测量样品的质量变化来确定溶剂残留物的含量。
溶剂残留物的质量损失与溶剂的含量成正比。
6. 火焰离子化检测法（FID法）：火焰离子化检测法是一种常用的溶剂残留量测定方法。
该方法通过将样品中溶剂残留物引入到火焰中，将其燃烧产生的离子电流进行检测，从而确定溶剂含量。
7. 水分测定法：溶剂残留物通常会导致样品中的水分含量增加。
因此，通过测定样品中的水分含量来间接确定溶剂残留量。
以上是一些常用的溶剂残留量的检测方法，每种方法都有其适用的范围和特点。
在选择合适的分析方法时，需要考虑样品的性质、溶剂残留物的种类和浓度范围、准确度和灵敏度等因素。
同时，为了保证分析结果的准确性，应采用质量可靠的标准物质和标定方法进行分析。
有机溶剂残留量的检测
洗 柱 ：５ 分 钟 升 至 ２０ ， 持 ２ 钟 。 ３ ％／ ５％ 保 ０分
２ 结 果 和讨 论
０ — — —— — ４ ｏｍ （ ． ０ ｌ ｄ＝ ０ ７ ２） 翌——— — １ Ｏｒｌ ． ９ — — — — ＿ ０ ａ
．
２ １ 甲醇、 ． 甲苯 、 丁 醇 线性 关 系考 察 正
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第 １ ５卷 第 ２期 ２０ ０ ２年 ６月
文 章 编 号 ：０ ９ ３ ８ ２０ ）２—０ １ —０ １０ —４２ （０ ２ ０ ０８ ３
连 云 港 职 业技 术 学 院 学 报
Ｊｕ ｎ ｌｏ ｉｎ ｕ ｇ ｎ ｅ ｈ ｉａ ｏｌｇ ｏ ｒ ａ ｆＬ ａ ｙ ｎ ａ ｇＴ ｃ ｎｃ Ｃ ｌ ｅ ｌ ｅ
中的有 机 溶 剂残 留量进 行 测 定 ， 以保 障 消 费者 的安 全 。 气 相 色 谱 法 最 初 用 于石 油 产 品 的分 析 ， 由于 该 分 析方 法 具 有 高 选 择 性 ， 灵 敏 度 ， 速 等 特 点 ， 三 十 高 快 近
多 年 得 到 迅 速 发 展 ， 广 泛 应 用 于 石 油 化 学 ， 机 合 已 有 成 ， 物 化 学 ， 药 卫 生 ， 品 工 业 等方 面 。本 文 介 绍 生 医 食 了 如何 用 气 相 色 谱 法 检 测 甲 醇 ， 丁 醇 ， 苯 这 三 种 正 甲
５ ／ ℃ 分钟 升 温 至 ２ ０ 分 流 进 样 ， 流 比 ２ ： ； ０％ 分 ０ １ 载 气 ： ２ 速 ：．ｍ／ ｉ； Ｎ流 ２ ５ ｌ ｎ ｍ
１ ３ １ 对 照 品储 备 液 及 对 照 品 溶 液 的配 制 ．． 对 照 品 储 备 液 的配 制 ：
取 甲醇 （ １８ ｐ ｍ） ３６０ ｐ
残留溶剂检查方法的选择和验证要点
残留溶剂检查方法的选择和验证要点一、概述药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
按有机溶剂的毒性和对环境的危害，ICH将有机溶剂分为避免使用、限制使用、低毒和毒性依据尚不足四种情况。
因残留溶剂会影响产品的安全性，故需对其进行研究。
二、残留溶剂检查方法的选择残留溶剂的测定一般采用气相色谱法，推荐使用毛细管色谱柱-顶空进样系统，当然也可以使用普通填充柱，溶液直接进样方法。
对不宜采用气相色谱法测定的含氮碱性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可采用其它方法，如离子色谱法等。
测定残留溶剂应从以下几个方面考虑：确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、制备供试品溶液和对照品溶液、选择合适的进样方法和满足检测灵敏度要求的检测器，下面分别进行介绍：1、确定被测的有机溶剂根据制备工艺确定被测有机溶剂的范围。
通常应对制备工艺过程中使用的二类以上溶剂和重结晶用溶剂，以及根据工艺特点要求的其它溶剂进行残留量的研究。
建议对合成最后三步使用的三类溶剂也进行研究，这样能更好地对未知峰进行归属；对制剂过程中使用的有机溶剂也建议考察其残留情况，特别是缓、控释微丸包衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。
残留溶剂的限度要求同ICH的规定。
2、选择合适的色谱柱按照相似相溶的原理选择色谱柱。
毛细管柱有极性柱、非极性柱、弱极性柱和中等极性柱。
填充柱有高分子多孔小球或涂渍适宜固定液的填充柱。
测定含氮的碱性有机溶剂时，由于普通气相色谱仪的不锈钢管路、进样器衬管等对有机胺等含氮的碱性化合物具有较强的吸附作用，致使其检出的灵敏度降低。
通常采用弱极性色谱柱或经碱处理过的色谱柱分析含氮的碱性有机溶剂，如果采用胺分析专用柱进行分析，则效果更好。
3、供试品和对照品的制备顶空进样方法通常以水为溶剂，对于非水溶性的药物，可采用DMF、DMSO或其他适宜溶剂。
溶液直接进样方法用水或合适的溶剂溶解样品。
制备供试品的溶剂的选择应兼顾供试品和被测有机溶剂的溶解度，且所用溶剂应不干扰被测有机溶剂的测定。
环维黄杨星D中有机溶剂残留量的测定
为保证黄杨 宁片 的用药安全 ， 有必要对环维黄杨星 Ｄ中这
几种有机溶剂的残 留量进行测定 。本文采用顶空进样气相 色谱法 ， 建立了环维黄杨 星 Ｄ中五种有机溶剂残 留量 的测
定 方法 ， 法 准确 、 速 、 敏 ， 恒 量 环 维 黄 杨 星 Ｄ在 有 方 快 灵 为 机 溶 剂 残 留量 上 的 安 全 性提 供 了方 法 。 １ 仪 器与 试 药
样瓶 中， 密封 ， 体 进 样 。 气
置顶空瓶 中， 密封 ， 依法测定 ， 计算其校正因子 。结果见表
２ ５ 溶 剂 的 Ｒ Ｄ在 ０ １ ～ ． ％ （＝ ） ，种 Ｓ ． ％ ２６ ２ ７ ｎ ５。 表 ２ 重 复性 试 验 结 果 ｆ ５ ｎ ） ＝
（＝ ） ｎ６ 。
营药业集团有 限公 司提供。
２ 实 验
表 １有 机 溶 剂 线性 关 系考 察结 果 ２６ 重 复 性 试 验 ．
２１ ．色谱条件和系统适用性 色谱柱为 Ｈ －Ｎ Ｏ Ｘ柱 （００ Ｐ Ｉ Ｎ ＷＡ ３． ｍ×０５ ｍ ． ｍ×１ ｍ） ３ ． ； ０
分别精 密称取环 己烷 、 丙酮 、 甲醇 、 乙醇 、 三氯 甲烷各
环 维 黄杨 星 Ｄ 中有 机 溶 剂 残 留量 的测 定
伍 乃 英 ’ 郭青 ” 吴晓燕
（． １江苏省食品药品检验所 ， 江苏
南京 ， １０ ８ ２南京 中医 药 大 学 ， 苏 ００ ；． ２ 江
南京 ， １０ ９ ２０ ２ ）
【 摘要 】 建立测定环维黄杨星 Ｄ中有机溶剂残 留量的方法， 保证原料用药安全。
பைடு நூலகம்
胺溶液溶解并稀释制成表 １中各 系列浓度 的溶液， 精密量
取３ｌ ｍ 置顶 空 瓶 中 ， 封 ， 体 进 样 。测 定 峰 面积 ， 密 气 以浓 度
CN128中残留有机溶剂的顶空GC法测定
CN128中残留有机溶剂的顶空GC法测定马丽;余露山【摘要】目的建立CN128原料药中8种有机溶剂残留量的测定方法.方法采用顶空GC法,色谱柱为Agilent HP-5 (30 m×0.25 mm,0.25μm),柱温为程序升温:起始温度为35℃,保持6 min,以50℃/min升温至110℃,再以10℃/min升温至220℃,保持3 min;载气为氮气,柱流速1.0 mL/min;气化室温度200℃;FID检测器,检测室温度250℃.有机溶剂检测项目为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙腈、正己烷、正庚烷、环己烷和氯化苄.结果 8种溶剂的线性关系、精密度、准确度均达到了《中国药典》2015版中残留溶剂限量规定的测定要求.结论建立的方法能有效控制CN128原料药中乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙腈、正己烷、正庚烷、环己烷和氯化苄的残留量.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2018(045)004【总页数】4页(P536-539)【关键词】CN128;残留有机溶剂;顶空气相色谱法【作者】马丽;余露山【作者单位】浙江大学药学院药物分析教研室杭州 310058;浙江大学药学院药物分析教研室杭州 310058【正文语种】中文【中图分类】R917CN128是由浙江大学药学院药物研究所自主研发,于2017年经CFDA批准进入临床研究的一类新药。
CN128作为祛铁药物,适用于重型β型地中海贫血症患者因治疗过程中铁元素随输血进入体内产生的铁过载症,从而降低重型β型地中海贫血症患者因铁元素在心脏、肝、脾等脏器积累而造成的相应脏器损伤、衰竭,甚至死亡[1-3]。
根据中国药典2015年版第四部通则0861中的规定,应在CN128最终产物中检测药物生产过程中用到的所有有机溶剂的残留量[4]。
据此本研究建立了顶空GC法测定CN128中可能残留的7种有机溶剂(乙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、环己烷和正庚烷)以及起始物料(氯化苄),共计8种。
顶空气相色谱测定有机溶剂残留法_概述及解释说明
顶空气相色谱测定有机溶剂残留法概述及解释说明1. 引言1.1 概述顶空气相色谱测定有机溶剂残留法（简称顶空法）是一种常用的分析技术，广泛应用于工业生产和环境监测领域。
该方法通过将样品中的有机溶剂在升温下转化为气态，然后利用气相色谱技术进行定性和定量分析。
顶空法具有无需前处理、操作简便快捷、灵敏度高等优点，因此被广泛认可并得到了广泛的实际应用。
1.2 文章结构本文将首先对顶空法的原理进行介绍，包括有机溶剂从液态转化为气态的过程以及气相色谱技术的基本原理。
然后介绍了使用顶空法所需的设备和方法，并展示了其在不同领域的应用案例。
接着讨论了当前研究进展以及存在的局限性，并提出了改进方向。
最后对该方法进行优点与局限性对比分析，并探讨其可行性和未来发展前景，给出实际工作中的应用建议和注意事项。
1.3 目的本文旨在全面概述和解释顶空气相色谱测定有机溶剂残留法，向读者介绍该方法的原理、设备和方法、应用领域以及研究进展。
通过讨论与分析，希望能够准确评估顶空法的优点与局限性，并为实际工作提供可行性探讨和发展前景展望。
最终总结该方法的主要观点和结果，并指出其在未来研究中的意义和启示。
2. 顶空气相色谱测定有机溶剂残留法2.1 原理介绍顶空气相色谱（Headspace Gas Chromatography, HSGC）是一种用于分析液体或固体样品中挥发性成分的方法。
它通过将样品封装在闭合容器中，利用温度升高和压力调节，使样品中的挥发性成分转移到顶空（即气相空间）中，并通过气相色谱技术进行分析和检测。
该方法适用于检测有机溶剂在样品中的残留量。
当使用有机溶剂在溶剂型反应、合成或处理过程中时，可能会残留在最终制得的产品或样品中。
由于有机溶剂可对人体造成潜在危害，因此需要准确可靠地确定其残留量。
2.2 设备和方法顶空气相色谱测定有机溶剂残留法主要包括以下步骤：首先，将待测试的样品置于密封的头空瓶内，并加入适量的内标物质。
然后将头空瓶安装到顶空进样系统中。
包装材料溶剂残留量测定法
书山有路勤为径；学海无涯苦作舟包装材料溶剂残留量测定法国家食品药品监督管理局国家药品包装容器(材料)方法标准(试行) YBB00312004 包装材料溶剂残留量测定法Baozhuangcailiao Rongji Canliuliang Cedingfa The test method for residue of solvent in Packaging Materials本法适用于药品包装材料中残留溶剂的测定。
本法以气一固平衡为基础，取一面积的试样置于密封容器内，在一定的湿度和时间条件下，试样中残留的有机溶剂受热挥发，达到平衡后，取定量顶空气气体注入色谱仪中分析，以保留时间定性，峰面积(或峰高)定量。
结果以mg/m2表示。
色谱条件与系统适用性试验色谱柱可选用能满足待测溶剂分离要求的填充色谱柱或毛细管色谱柱。
填充色谱柱：一般用聚乙二醇PEG-20M。
理论板数：不得低于1000。
毛细管色谱柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间要吧互代使用。
理论板数：不得低于5000。
1、非极性色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷。
2、极性色谱柱：聚乙二醇PEG-20M。
3、中极性色谱柱：6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷。
4、弱极性色谱柱：5%苯基-95%甲基聚硅氧烷。
一般选用：色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷0.53mm乘以1.2µm乘以30m检测器：氢火焰离子检测器测定条件(供参考)：柱温70℃，汽化温度180℃，检测温度190℃。
分流比：5：1 氮气5ml/min，氢气40 ml/min，空气450 ml/min 分离度：专注下一代成长，为了孩子。
泰妙菌素中溶剂残留量的测定
２ １ ，４ ９ ：１ ０ ２ ４ （ ） １ ２～１４ １
泰 妙 菌 素 中 溶剂 残 留量 的测 定
赵 一民 梅 ， 林 ， 文杰 刘 锋 封 ，
２０ ０ ； ５ １ １ （ ．山东 胜 利 股 份 有 限公 司 ， 东 济 南 １ 山
２ ．山东省农业科学 院科技信息工程技术研究 中心 ， 山东 济南
Ｚ Ｏ Ｙ — ｎ ，ＭＥ ｉ ， Ｅ Ｇ Ｗ ｅ ｊ ＬＵ Ｆ ｎ ＨＡ ｉ ｍｉ Ｉ ｎ Ｌ Ｆ Ｎ ｎ— ｉ ， Ｉ ｅ ｇ ｅ
（ ．ｈ ｎ ｏｇＶｃｍ ｏ ， ｔ． Ｊ ａ ５ １１ Ｃ ｉ ； ． ｃ —Ｔｃ ｆｒ ａｉ ｎｉｅｒ ｇＲ ｓ ｒｈＣ ｎ ｒ １Ｓ ａｄ ｎ ｉ ｅＣ ． Ｌｄ ， ｉ ｎ２０ ０ ， ｈｎ ２ Ｓｉ ｅｈＩ ｏｍ ｔ ｎＥ ｇｎｅｎ ｅ ａｃ ｅｔ ， ｏ ｎ ａ ｎ ｏ ｉ ｅ ｅ Ｓ ａ ｄｎ ｃｄｍ ｇｉ ｌ ｒｌ ｃ ｎｅ， ｉ ｎ２０ ０ ，Ｃ ｉ ） ｈ ｎｏｇＡ ａ ｅ ｙｏ Ａ ｒ ｕｔ ａ ｉ ｃｓ Ｊｎ ５ １０ ｈｎ ｆ ｃ ｕ Ｓｅ ａ ａ
关键词 ： 延胡索酸泰妙菌素 ； 溶剂残 留 ； 顶空气相色谱 法 ； 甲醇 ； 乙酸乙酯
中图分类号 ：６ ７ ７ ０ ５ ． １ 文献标识 号 ： Ａ 文章编号 ：０ １ ４ ４ （０ ２ ０ — ｌ２－ ３ １０ — ９ ２ ２ １ ） ９ ０ １ ０
Ｄｅ ｅ ｍ ｉ ｔｏ ｆ Ｓ ｌ ｅ ｔ ｓｄ ｎ Ｔｉ ｍ ｕ ｉ ｍ ａ ａ ｅ ｔ ｒ ｎａ ｉ ｎ ｏ ｏ ｖ ｎ ｓ Ｒｅ ｉ ｕｅ ｉ ａ ｌｎ Ｆｕ ｒ ｔ
是 由高等 真 菌 担 子 菌 侧 耳 属 Ｐｅｒ ｕ ｍｕｉｓ和 ｌ ｏ ｓ ｔｕ ｕ ｔ ｌ
有机溶剂残留量(上海)
药品残留溶剂试验的要求及常见问题分析周立春2012.4主要内容1.前言2.2010版药典中残留溶剂的相关内容3.残留溶剂的方法学研究4.残留溶剂测定的常见问题前言1)残留溶剂定义2)残留溶剂的分类3)药物中残留溶剂的特点残留溶剂定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药物中有机溶剂的来源：原料药与辅料中有机溶剂主要来源于合成过程中的引入，包括：作为合成原料或反应溶剂引入作为反应副产物由其他合成原料或其他溶剂带入药物中有机溶剂的来源：制剂中有机溶剂主要来源于:原料药或辅料的带入制剂制备过程中的引入薄膜衣片、透皮贴剂剂、胶囊剂、微囊剂残留溶剂的分类：类别毒性PED(mg/天）常见残留溶剂第一类为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物小于0.1（1，1，1－三氯乙烷除外）苯四氯化碳第二类有非遗传致癌毒性、或其他不可逆毒性、或其他严重的可逆毒性0.5-50乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、甲苯、正己烷第三类对人体有低毒50乙醇、丙酮、醋酸乙酯第四类没有足够毒性资料的溶剂三氟乙酸石油醚药物残留溶剂研究对象的确定原则：第一类溶剂考虑到其毒性，建议做相应的替代研究，尽量避免使用。
如不得不使用，建议严格控制残留量，且无论在任何步骤使用，均需进行检测。
药物残留溶剂研究对象的确定原则：第二类溶剂应限制使用，无论在任何步骤使用，均需进行检测。
药物残留溶剂研究对象的确定原则：第三类溶剂建议在合成过程的最后三步使用，特别是在产品精制过程中使用时，进行残留量的测定。
药物残留溶剂研究对象的确定原则：第四类溶剂因无足够毒性资料，不能评估其使用的安全性，建议尽量不使用。
如必须使用，建议注意中间体的处理，尽量除尽；并依据结构和理化性质，参考其他有机溶剂测定方法进行检测和控制。
药物中残留溶剂的特点种类相对固定，中国药典规定了69种，与ICH的要求相同；在样品中具有不确定性；残留量相对较低，一般在痕量或微量范围；同一样品中不同溶剂的残留量相差较大总的原则：ICH 制定的“Q3C 杂质：残留溶剂的指导原则”欧洲药典：第三版的补充本（1999年）开始规定，残留溶剂的种类和限度都与ICH的规定一致。
溶剂残留量的检测方法
溶剂残留量的检测方法溶剂残留物是指在某种材料或产品中残留的有机溶剂。
这些有机溶剂通常在生产或制造过程中用于溶解、稀释或提取物质，然后被移除。
然而，有时残留的有机溶剂可能会对人体健康产生潜在的危害，因此需要对其进行检测。
溶剂残留量的检测方法主要包括以下几个方面：1. 热蒸发法：这是一种简单直接的方法，通过加热样品，将溶剂蒸发并收集，然后使用合适的检测仪器如气相色谱仪进行定性和定量分析。
这种方法适用于易挥发的溶剂。
2. 气相色谱法（GC法）：这是一种常用的方法，以色谱柱中的固定相为介质，通过样品的分离和检测用于溶剂残留浓度的分析。
GC法具有快速、高效、灵敏度高等特点，对于研究和精确测定溶剂残留物非常有用。
3. 显微镜检查法：这是一种直观的方法，通过显微镜观察样品表面或截面上残留物的形态和分布情况，鉴别出溶剂残留物的存在与否。
这种方法对于颜色较深或有微小颗粒的溶剂残留物尤为适用。
4. 红外光谱法（IR法）：基于溶剂残留物的红外吸收谱图进行定性和定量分析。
通过红外光谱仪测量样品对不同波长的红外辐射的吸收程度，确定溶剂残留物的种类和浓度。
5. 液相色谱法（LC法）：与GC法类似，液相色谱法使用液体固定相进行溶剂残留物的分离和检测。
这种方法适用于高沸点、热稳定性差的溶剂。
6. 超声波法：通过超声波萃取技术，利用超声波的机械能产生的液体内部微囊爆破效应，使被测样品溶解、混合和等化反应更完全。
然后，通过合适的检测仪器对溶液中的残留物进行检测和分析。
7. 氧化还原电位法：利用电化学方法，通过测量溶剂残留物在某种电极上的氧化还原电位差，进行溶剂残留物的定性和定量分析。
综上所述，针对溶剂残留量的检测，可以选择相应的检测方法和仪器进行分析。
这些方法的选用应根据样品的性质、待测的溶剂以及检测目的来确定。
同时要确保检测方法的准确性和可靠性，以保证产品的质量和安全性。
有机溶剂残留量的检测研究
０ 引 言 随 着科 学 技 术 的 发 展 ， 工 产 品 已 广 泛 应 用 化
对 照 品溶 液 。 称 取 样 品 适 量 ， ＥＭＦ溶 解 并 稀 用 ） 释 制 成 １０ ／ ０ ｍｇ ｍＬ的 溶 液 ， 得 供 试 品溶 液 。测 即 定时分别量取对 照 品溶 液 和样 品溶 液 各 １ Ｌ， 按 照 气 相 色谱 测 定 法 ， 对 偏 差 不 得 超 过 １ ％ 。 含 相 ０
取 对 照 品 溶 液 连 续 进 样 ５次 。 每 次 １ Ｌ， 所 得 峰 面 积 见表 ２ ’ 。
表 ２ 精 密 度 试 验
取 二 氯 甲烷 储 备 液 适 量 分 别 加 ＤＭＦ 稀 释 成
４． × １ － ０ ０ ４％ 、１
．
出线 性 范 围 的 最 高 质 量 浓 度 ， 明 样 品 中 有 机 溶 表
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技术经验 ・
文 章 编 号 ：０ ８—７ ２ （ ０ ２ ０ １０ ５ ４ ２ ０ ） ９—０ ２ 一Ｏ ０１ ２
Ｉ ＆Ｐ 化 Ｉ矿 物 与 加 Ｉ Ｍ
２０ ０ ２年 第 ９期
有 机 溶 剂 残 留 量 的 检 测 研 究
王 海 芳 ， 海 燕 李
色 谱 柱 ： Ｐ３ Ｓ Ｉ —５ 毛 细 管 柱 （ ０ ×０． ２ ｍ × ３ｍ ３ｃ
１ ｍ ） ｃ ：
表 １ 二 氯 甲 烷 、 啶 线 性 关 系考 察 结 果 吡
二 氯甲烷 吡 啶
进 样 口 温 度 ： ０＂ ２ ０Ｃ，检 测 器 （ Ｉ） Ｆ Ｅ ）温 度
２６ ０℃ ：
最／检预 限。 Ｊ 、 ４
笔 者 在 实 际 工 作 中 对 二 氯 甲烷 、 啶 这 两 种 吡 国家 限 制 使 用 的 有 机 溶 剂 残 留量 的 测 定 进 行 了 一
残留溶剂测定法检验标准操作规程
1.目的: 建立残留溶剂测定法(二部)检查标准操作规程, 并按规程进行检查, 保证检查操作规范化。
2.依据.2.1.《中华人民共和国药典》2023年版二部。
3.范围：合用于所有用残留溶剂测定法(二部)测定的供试品。
4.责任: 检查员、质量控制科主任、质量管理部经理对本规程负责。
5.正文:5.1.药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量规定。
5.2.本法照气相色谱法（附录.Ｅ）测定。
5.3.色谱柱5.3.1.毛细管柱: 除另有规定外, 极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。
5.3.1.1.非极性色谱柱：固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
5.3.1.2.极性色谱柱: 固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。
5.3.1.3.中性色谱柱：固定液为（35%）二苯基-.65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-.65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。
5.3.1.4.弱极性色谱: 柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷的毛细管柱等。
5.3.2.填充柱: 以直径为0.18～0.25m.的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。
5.4.系统合用性实验。
5.4.1. 用待测物的色谱峰计算, 毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。
5.4.2. 色谱图中, 待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。
有机溶剂残留量的测定
Chlorobenzene 360
▪ 氯仿
Chloroform 60
▪ 环己烷 Cyclohexane 3880
▪ 1,2－二氯乙烯 1,2-Dichloroethene
1870
▪ 二氯甲烷 Dichloromethane 600
▪ 1,2－二甲氧基乙烷 1,2-Dimethoxyethane 100
第二类溶剂应该限制使用
▪ N,N-二甲氧基乙酰胺N,N-Dimethylacetamide 1090
▪ N,N-二甲氧基甲酰胺N,N-Dimethylformamide 880
▪ 1,4－二氧六环 1,4-Dioxane 380
▪ 2－乙氧基乙醇 2-Ethoxyethanol 160
▪ 乙二醇 Ethyleneglycol 62
顶空进样法的原理
▪ 顶空分析是通过样品基质上方的气体成 分来测定这些组分在原样品中的含量.这是一 种间接的分析方法,其基本理论是在一定条件 下气相和凝聚相液相或固相之间存在着分配 平衡.所以气相的组成能反映凝聚相的组成.
▪ 当样品的蒸气压相当低时,色谱峰面积Ai与挥 发性组分i的蒸气压Pi成正比 Ai=CiPi Ci与物质种类及检测器有关的特定常数.
▪
▪ 1,1－二乙氧基丙烷 1,1－Diethoxypropane
▪ 1,1－二甲氧基甲烷 1,1-Dimethoxymethane
▪ 2,2－二甲氧基丙烷 2,2-Dimethoxypropane
▪ 异辛烷
Isooctane
▪ 异丙醚
Isopropyl ether
▪ 甲基异丙基酮
Methylisopropyl ketone
天给药量计算,给出了一个比较大的安全系数. ▪ 目前情况下,采用浓度限度比较简便,而且只要
药物合成过程中有机溶剂残留量的检测
表 ４ ３批 样 品 有 机 溶 剂 残 留 量 测 定 的 峰 面 积
分 别 取 上 述 溶 液 １ Ｉ 样 ， 定 其 峰 高 。 以 信 进 测
噪 比 ３：１ 算 各有 机 溶 剂 的 最小 检 测 限 。 计
计 算 公 式 为 ： Ｉ＝３ × ／ ＤＦ Ｄ Ｎ
式中， Ｄ—— 检 测 量 ； Ⅳ—— 基 线 噪 音 ； —— 有 机
１ 成 都科 技大 学 分析 化学 教 研室 编． 析化 学 手册 ． ４分 分 第
２ 周海 钧 主译． 品注 册 的 国际技术 要求 ． 量 部 分． 京 ： 药 质 北
人 民 卫 生 出版 社 ，０ ０ ８ ￣ ９ ． ２ ０ ． ７ ０
Ｐｒ ｃ ｉ ｅ ｏｆ Ｃｈｅ ｋｉ ｅ ｈｏ ｏｆ Ｓ ｅ ｍ ａ ｎｄ ｒ ｉ ｈｅ ａ ｔｃ ｃ ｎｇ Ｍ ｔ ｄ ｏｌ ｎｔ Ｒｅ ｖ ｉ ｅ ｎ ｔ Ｐｒ ｅ ｓ ｏ ｒ ｎｉ ｙ ｈｅ ｉ ｏｃ ｓ ｆ Ｏ ｇａ ｃ Ｓ ｎｔ ｓ ｓ
５ ２ ． ０ｍＬ， 别 加 二 甲基 亚 砜 溶 剂 稀 释 至 １ ０ｍＬ。 分 ０
表 １ 乙醇 、 乙蘑 、 氯 甲 烷 线 性 关 系 考 察 结 果 二
乙醇
１ ４ ３ ５ ８ ６ １ ５ ４ １ ８ ０ １５ ９ ８ ２ １ １５ ｌ８ ４ ２ １ ５ ６ ４ ７ ８ ６ ２ ． ４， １ ５ ． ６， ４ ３ ． ７， Ｏ ８ ． ４， ３ ６ ． ６
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第 ２ 卷第 ４ ２ 期
许 同桃 ， 物合 成过 程 中有机 溶 剂残 留量 的检 测 药
册 ． 京 ： 学 工 业 出版 社 ，９ １ ６ １ ． 北 化 １８．～ ９
气相色谱法测定药物中有机溶剂残留量R6
实验二气相色谱法测定药物中的有机溶剂残留量一实验要求1、掌握内标法、外标法计算杂质含量。
2、熟悉气相色谱-氢火焰离子化检测器法（GC-FID）测定原料药中残留有机溶剂的方法。
3、熟悉气相色谱仪的工作原理和操作方法。
二实验指导要点:1. 气相色谱仪的工作原理，填充柱、毛细管柱的性能（固定相极性，最高使用温度，色谱柱长、内径大小，固定液涂渍百分含量等）介绍。
2. 通气、开、关机顺序，气路密封性检查（开机加热前用洗洁精水稀释液或中性肥皂水检漏。
必要时进行此项检查。
），升温预热仪器。
3. 气化室、柱温、检测室温度设定和载气、氢气、空气流速控制的一般要求。
4. 色谱软件使用介绍。
5. 待基线稳定，进样分析。
进针和拔针速度要求快而果断，并留针一定时间，每次进、拔针速度、留针时间应保持一致（示范）。
6. 记录样品名，色谱图文件号，保留时间，峰面积（或峰高）。
7. 按要求计算柱效、分离度、拖尾因子和重复性。
8. 校正因子计算，内标法、外标法计算杂质含量。
9. 药品或其制剂在该色谱条件下不出峰，若样品无法获得，可准备一个含一定量（根据限量要求）丙酮的水溶液作为样品液，供学生实验用。
三主要仪器与药品气相色谱仪，弱极性或中等极性气相色谱柱，1～5mL微量注射器；无水乙醇、乙酸乙酯和乙酸丁酯（均为分析纯）。
四实验流程和步骤（含操作要点）1、色谱条件色谱柱：TM-plot Q毛细管柱，柱长15 m，内径0.53 mm。
检测器：FID。
柱温：140℃，气化室温度：200℃，检测器温度：250℃，载气：氮气，空气：0.15 MPa，H2:0.1MPa，进样：0.2 μL。
2、溶液制备与测定精密量取乙酸丁酯适量，置10mL量瓶中，精密加乙酸乙酯（内标物质）溶液5 mL，加乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取量取乙酸丁酯适量，置10mL量瓶中，精密加入上述内标溶液5 mL，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取上述溶液，按照气相色谱法，按乙酸丁酯计算的理论板数应大于700。
残留溶剂的测定方法
• 考察指标：分离度（≥1.5）、理论塔板数（≥5000）、 和拖尾因子（≤2.0）
• 4.系统适应性
• 每次分析前应进行系统适应性的考察
• 考察方式：混合对照品溶液连续进样5~6针 （顶空进样法和直接进样法的不同）。
• 定义:药物中的残留溶剂（ Residual Solvent ）系指 在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使 用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
• 研究的性质：杂质研究的范畴 • 研究的目的:控制药物质量，保障病人用药安全。 • 在原料药合成中，溶剂的选择是合成中非常关键的因
素,选择适当的溶剂可提高得率或决定药物的性质，如 晶型、纯度和溶解度，从而影响疗效。同时，在某些 特定的制剂生产中，其工艺也要求使用特定的溶剂。 • 但由于溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能除 去，以使产品符合其规范、GMP或其他基本的质量要 求。
▪ 优点：简便、无需专用设备，绝对进样量大
▪ 缺点：污染进样口及柱子，溶剂峰响应大，样品分解 产物或溶剂杂质峰可能影响测定，对溶剂的纯度要求 高
• 3.检测器
在药物溶剂残留检查中，一般选用氢焰离子化检 测器（Hydrogen Flame Ionization Detector，FID），该 检测器对烃类、芳烃类化合物有普遍响应，适合于分 析多种溶剂残留，灵敏度高，是最常用的气相检测器 之一。但该检测器对卤代烃类溶剂响应较差，检测灵 敏度不高，在检测四氯化碳、二氯乙烷、氯仿等浓度 限量较低的溶剂时可能会达不到仪器的检测器，因而 在这些溶剂的检测时一般不建议使用该检测器。 电 子捕获检测器（Electron Capture Detector， ECD） 是 电负性有机化合物的专属检测器，对含X、S、O、 NO2、CN等溶剂有较高的检测灵敏度，微量ECD检测 器的检出水平可达fg级，较适合分析卤代烃等溶剂。 多数情况下建议采用该检测器检测四氯化碳、二氯乙 烷、氯仿等溶剂。
顶空气相色谱法测定盐酸法舒地尔中有机溶剂残留量
性范围内具有 良好的线性关 系 ， 相关系数盼 别 为甲醇０９ ９ ， ． ３ 乙醚为０９９ ， ９ ．９ ７ 二氯 甲烷为０９ ６ 。平均回收率 分别为 ： ． ３ ９ 甲醇为９ ．ｌ 乙醚９ ．１ 二氯 甲烷 为９ ．５ 重现性分别为 １ ％，．％，．％， ５８ ％， ３１％， ２ ％， ８ ． ３ ８ ４ ５ ４ 检测 限分别 为 甲醇００ ｇ Ｌ 乙 ． ８ ／ ， ｍ
Ｄｅ ｅ ｍ ｉ ａ ｉ ｎ ｆ Ｒｅ ｉ ａ ｏ ｖ ｎｔ ｎ Ｆａ ｕｄ ｌＨｙ ｒ ｃ ｌ ｒｄｅ ｂ ａ ｓ ａ ｅ Ｇａ ｔ ｒ ｎ ｔｏ ｏ ｓｄｕ ｌＳ ｌ ｅ ｓｉ ｓ ｉ ｄ ｏ ｈ ｏ ｉ ｙ Ｈｅ ｄ ｐ ｃ ｓ Ｃｈｒ ｍ ａ ｏ ｒ ｐｈ ｏ ｔｇ ａ ｙ
Ｄｎ ａ ｉ ｇＱｕ ｎ （ｉｌ ｇ ｈ ｒ ｃ ｕ ｃ ｌ ａ ｔ ｙ Ｎ ｎｉ ，ｉ ｇｕ ０ ８Ｃ ｉ ） Ｊ ｉ ａ ｎ ｎ Ｐ ｍａ ｅ ｔ ａ Ｆ ｃ ｒ， ａ ｊ ｇ Ｊ ｎ ｓ ２ ０ ３ ，ｈｎ ｉ ｏ ｎ ａ １ ａ
Ａｂ ｔ ａ ｔ Ａ ｍｅ ｏ ｒ ｅｅ ｍｉ ａｉ ｎｏ ｔ ａ ｏ， ｔｙ ｃ ｔｔ ａ ｕ ｉ Ｈｙ ｒｃ ｌｒ ｅｂ ｅ ｄ ｐ ｃ ａ ｈ ｏ ｔｇ ａ ｈ ｎ ｓ ｒ ｃ ： ｔ ｄ ｆ ｔｒ ｎ ｔ ｆ ｈ ｎ ｌ ｅｈ ｌ ｅａｅ ｉ Ｆ ｓ ｄｌ ｄ ｏ ｈ ｏｉ ｙ ｈ ａ ｓ ａ ｅｇ ｓｃ ｒ ｍａｏ ｒ ｐ ｙｏ ｈ ｏｄ ｏ ｅ ａ ｎ ｄ
药物分析专论有机溶剂残留量分析PPT课件
生产工艺参数
如温度、压力、时间等工艺参 数，以及设备性能，都会影响 有机溶剂的去除效果。
原辅料和包装材料
如果使用了含有有机溶剂的辅 料或容器，可能会导致药物中 有机溶剂残留。
环境因素
如温度、湿度等环境因素也可 能影响有机溶剂的残留。
有机溶剂残留的预防和控制
优化生产工艺
通过改进合成路线、优化共沸精制工艺参 数、加强生产过程中的控制等手段，降低 有机溶剂残留。
结果报告
根据实验结果编写报告， 包括实验目的、实验方 法、实验结果和结论等
部分。
05
有机溶剂残留量分析的应 用实例
实例一：中药注射剂中有机溶剂残留量分析
总结词
严格控制中药注射剂中有机溶剂残留量对于保障用药安全具有重要意义。
详细描述
中药注射剂在制备过程中常常使用到一些有机溶剂，如甲醇、乙醇等，这些溶剂 若未完全去除，将会对人体造成严重危害。因此，对中药注射剂中的有机溶剂残 留量进行严格的分析和控制，是保证药品安全性和有效性的重要手段。
在某些药物的生产过程中，需要通过共沸精制来去除杂质。 然而，在这个过程中，一些有机溶剂可能会作为伴随产物 残留在药物中。
包装和储存过程中的污染
在药物包装和储存过程中，如果使用了含有有机溶剂的辅 料或容器，也可能导致药物中有机溶剂残留。
有机溶剂残留的影响因素
有机溶剂的性质
不同有机溶剂的沸点、溶解度 等性质不同，决定了它们在生
加强原辅料和包装材料的质量控 制
确保不使用含有有机溶剂的辅料和容器， 从源头上预防有机溶剂残留。
建立严格的质量控制体系
培训和意识提升
通过制定合理的质量标准、加强检验检测 等手段，确保药物中有机溶剂残留量符合 规定要求。
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确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ EMEA
第二类溶剂：可直接对终产品进行控制，可对中 间体进行控制，结果需符合ICH相关规定
当6批试生产规模或者3批生产规模的中间体检测 结果显示残留量低于ICH规定限度的十分之一时 ，可不对终产品进行控制。
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确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ 研究原则：
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药物中有机溶剂的引入
▪ 研究集中在：原料药的第一种情况 ▪ 影响因素：
有机溶剂在合成过程中使用的步骤 后续溶剂的影响 中间体的影响 其他（如副反应等） 有机溶剂的使用和残留与合成工艺密不可分，是评
价合成工艺优劣，筛选、确定合成工艺的重要因 素之一。
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药物中有机溶剂的引入
▪ 第一类溶剂 原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用。
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药物中有机溶剂的引入
▪ 研究对象：原料药/辅料、制剂 ▪ 原料药/辅料：合成过程中引入 ▪ 包括：
作为合成原料或反应溶剂引入 作为反应副产物引入 由其他合成原料或其他溶剂带入
▪ 制剂
各种成份（原料药、辅料）带入 制剂制备过程中引入 制剂制备过程中引入（缓、控释微丸包衣过程使用 有机溶剂；难溶性药物固体分散 ）他克莫司溶于无水乙醇和 二氯甲烷中分散。
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▪ 国内研究现状：越来越重视，但仍存在很多 不规范之处
▪ 原因 ：时间短、经验少、对本质认识不够， 对国际新研究结果跟踪不及时，对已有指导 原则内涵领会不深刻
▪ 本讲目标：通过分析和总结，明确一些问题 ，使研究更科学、更规范。
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各国药典中残留溶剂测定收载情况
▪ USP35版—— Chemical Tests / <467>
有非遗传致癌毒性或其 他不可逆毒性、或其他
严重的可逆毒性
对人体低毒
没有足够毒性资料
0.1以下(1,1,1) 三氯乙烷除外
0.5-50
>50
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限度的制定
▪ 残留量表示方法：浓度限度 ▪ 计算公式： ▪ 浓度限度（%）＝PDE/(1000×剂量) ×100%
其中：PDE：mg/天 剂量：一般为10g/天
▪ 第3 类溶剂:指对人体低毒的溶剂。在无需论 证的情况下, 残留溶剂的量不高于0.5% 是可 接受的, 但高于此值则须证明其合理性;
▪ 第4 类:尚无足够毒理学资料的溶剂。
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有机溶剂的分类
类别
毒性
PDE（mg/天）
第一类溶剂
第二类溶剂 第三类溶剂 第四类溶剂
人体致癌物、疑为人体 致癌物或环境危害物
当合成路线涉 及此类溶剂时
合成化学发展水平
判断使用 是否合理
合理 不合理
严格控制残留量 替代研究
临床研究前 临床研究期间
产品上市后
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确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ 意义和目的
保障临床用药安全，控制产品质量
▪ 与其他方面研究工作密不可分
进一步验证工艺控制的合理性 为确定合理可行的质量标准提供数据支持
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若国家标准中未控制残留溶剂，建议根据起始原料 的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品 中进行控制。 如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为 起始原料，建议根据起始原料的制备工艺，对可 能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。
Harmonizition ICH ) ▪ ICH 将药品生产及纯化过程中常用的69 种有 机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为4 类
。
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残留溶剂分类
▪ 第1 类溶剂:指已知可以致癌并被强烈怀疑对 人和环境有害的溶剂, 其残留量必须控制在 规定的范围内;
▪ 第2 类溶剂:指无基因毒性但有动物致癌性的 溶剂;
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质量标准的制订和修订
▪ PDE、浓度限度的比较 ▪ PDE值：绝对值，控制精确，但可能忽略多种
溶剂的综合影响。 ▪ 浓度限度：以PDE为基础，并采用比较大的每
天给药量计算，给出了一个比较大的安全系 数。 ▪ 目前情况下，采用浓度限度比较简便，而且 只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计 算。
▪ 思考的出发点
有机溶剂的毒性 产品的合成工艺
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确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ EMEA
第一类溶剂：不宜使用。一旦作为起始原料、溶 剂，或者反应副产物，或者由其他溶剂带入时， 残留量需符合ICH相关规定。
残留量控制方法：随引入情况不同而不同
▪ 直接控制终端产品 ▪ 控制中间体 ▪ 控制引入第一类溶剂的物质
考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留的 可能性，建议：
▪ 第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 ▪ 第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 ▪ 第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂
进行研究。
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确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ 研究原则：
第四类溶剂 ▪ 若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不 使用 ▪ 注意中间体的处理，尽量除尽 ▪ 根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的 检测方法进行检测和控制 ▪ 注意检测图谱中未知峰的情况，尽量进行归属 ，若无法归属，可以控制挥发性杂质总量。
Residual Solvents 185 ▪ EP7.0版—— 2.4.24. Identification and
control of residual solvents ▪ ChP2010年版——附录Ⅷ P 残留溶剂测定法
以上药典方法是残留溶剂研究的重要参考依据
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ICH 指导原则
▪ 人用药品注册技术要求国际协调会议 ( International Conference of
药物中有机溶剂残留量Solvent）
▪ 定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅
料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使 用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除
的有机溶剂。（Organic Volatile Impurities）
▪ 研究的性质：杂质研究的范畴
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▪ 国内外主要相关指导原则和文件
ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 FDA：Guidence for Industry:Q3c
Impurities:Residual Solvents EMEA:Position Paper on Specification fro
Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则