真实世界中疗效比较研究的方案设计概论

第一章概论

第一节随机对照试验（RCT）及局限性

随机对照试验（RCT），即将研究对象按随机化的方法分为试验组与对照组，然后，试验组给予治疗措施，对照组不给予欲评价的措施，即给予标准疗法、安慰剂或者空白对照，前瞻性观察两组转归结局的差别。RCT的设计严格遵循三个基本原则，即随机、对照和重复原则；设置对照组，研究对象的随机化分组和研究结果可重复。RCT常用到盲法试验，主要包括单盲试验、双盲试验等，单盲试验是仅研究者知道每个病人用药的具体内容，而病人不知道，单盲试验虽可以避免来自病人主观因素的偏倚，但仍未能防止来自研究者方面的影响。双盲试验是研究者和病人都不知道每个病人分在哪一组，也不知道何组接受了试验治疗，此法的优点是可以避免来自受试者与研究者的偏倚。

RCT 通常被认为是用于新药上市前确定疗效(在理想条件下医疗干预措施实现改善健康的程度)的研究金标准，属于效力研究的范畴。

RCT是在受到严格控制的理想医疗条件下开展的，如严格遵循随机、对照和重复原则，严格的研究对象纳入排除标准，干预措施的严格定义和实施等，这能有效控制临床试验中的偏移，减少非干预措施的其他因素的混杂影响，其研究结果的内部真实性较高，且能获得药物效力的有力证据及其安全性有限证据。但RCT执行严格，样本量相对较小，研究对象的选择范围相对局限，干预措施定义严格等，这种理想的临床试验条件与现实医疗环境相去甚远，如病人常合并适应症以外的其他疾病，临床常常合并用药，病人年龄范围广，用药较单一，用药时间较短等，故所获得的信息不利于客观、全面、真实地评价药物的安全性和有效性，往往也不足以反映在现实医疗环境下相关医药产品有效性、安全性特征，不足以回答医患双方在现实医疗条件下所面临的各类复杂问题，亦不能为政府医疗决策提供有力且全面的证据支持；且RCT执行相对困难，研究周期短，研究费用昂贵，因此并不是药物上市后疗效及安全性再评价首选。

第二节观察性疗效比较研究（CER）

一、观察性疗效比较研究定义药品上市后在广大人群中应用的有效率、长期效应、剂量和疗程、新的适应证以及影响药品疗效的因素(治疗方案、患者年龄、生理状况、合并用药等)都是上市前RCT研究所未能解决。这也是药品上市后在理想试验条件下方能执行的RCT很难解决的问题。

观察性疗效比较研究（CER），是在真实临床情况下，对不同干预措施和干预策略（包括药物、手术或其他诊疗方法）在预防、诊断、治疗和疾病监控方面的利弊进行比较，对实效资料进行系统评价和整合，总结证据以供使用。

二、CER实施环境（RWS）与其特征CER 是在随机对照试验结论的基础上进行的更为深入的真实世界的临床研究（RWS），研究强调在现实医疗条件下，在不增加受试因素外的其它干预因素的条件下，观察和分析药品临床实效。由此获得的结论，因更符合现实医疗条件的需求，应当成为医药工作者、医药管理者、医疗保险机构及患者作出医疗决策的基础。真实世界研究强调采用流行病学理论和方法，进行临床观察性研究、横断面研究或队列研究等。其中属观察性研究的注册登记研究（registry study）在临床实践中运用尤为广泛。RWS特征：○1研究对象和样本量，需要较大的样本量，并覆盖较全面的用药人群，研究环境应反映提供给广泛人群的基本医疗设施，使用宽泛的纳入标准和较少的排除标准，来获得一组无选择偏倚或较少选择偏倚的受试者，使所研究人群与试验结果的外推人群保持均一性。在罕见但重要的结局(如死亡或住院)是主要研究指标的情况下，样本量必须扩大且要基于充足的检验效能计算，提高研究结果的普遍性(外部有效性)。○2随机和对照，在RWS中，研究人员通常是根据患者的实际病情和意愿选用药物或其他治疗措施，而不是采用随机分配的方法，这是

不同于RCTs试验设计最大区别之处。例如：在GRACE研究中，由医生决定对受试者采取何种治疗方式，并在真实临床实践的患者管理过程中收集数据。在没有对照组的RWS研究中，研究者通常选用公认有效的药物或干预作为对照组患者的治疗措施。○3评价时间点和指标，在RWS中，研究人员倾向于开展长期评价，结局测量主要针对有广泛临床意义的指标，包

括诸如伤残程度或生活质量的变化，而不是以一个特定症状或特征为评价目标。在适当时点进行不良事件的客观评估，对于评价任何治疗的风险与受益平衡是至关重要的。RWS倾向

于注重与临床实际密切相关结局的测量和评价，这也是RWS实用性的主要体现之一。○4数

据采集和质量控制，在RWS中，研究者往往需要收集更多、更全面的信息。在GRACE研究中，与人口统计学特征、患病史、发病时间、临床表现、治疗以及院内结局相关的信息，由经过培训的研究协调人员收集，在数据采集、管理和分析上采取严格的控制措施。以上保证了CER研究结果较好的外部安全性和有效性，且能较好的平衡研究结果的内部和外部真实性。

三、CER评价的主要内容CER强调的是在真实临床情况下，即在药物上市后在真实世界积极开展药物疗效评价，主要包括安全性再评价和疗效性再评价，属于效果研究范畴。安全性再评价是药品上市后临床再评价的首要研究内容。药品上市前研究很难观察到偶发或罕见的、迟发的、过量用药、长期用药、合并用药等情况下发牛的ADRs及其影响因素(机体、药品、给药方法、药物相互作用等)，尤其对特殊人群(妊娠期、哺乳期、婴幼儿和儿童、老年人、肝肾疾病患者等)应用所发生不良反应／事件的监测信息基本缺如，不能对药品的安全性进

行全面的评估。监测药品上市后新的或严重的不良反应，以及对上述不良反应事件相关信息的收集、分析和处理，是药品上市后安全性再评价研究需要解决的霞要难题。而在药品不良反应事件的因果关系分析中，应充分考虑以下情况：①患者的年龄、体质和生理病理状况；

②医生用药时是否正确识别适应症；③是否存在药品合并使用(包括药品合并使用、药品与

某些食物、化妆品合并应用等)的情况；④药品的使用方法(给药途径、剂量、疗程等)是否符合药品说明书的要求。上市前开展的RCTs往往不能提供阐明这些问题相关的数据和结论，

我们只能通过开展上市后再评价研究来解决。

有效性再评价仍然是药品上市后临床再评价的重要内容之一，主要包括：①进一步评价药品原有的适应证；②在应用中发现药物新的适应病证，淘汰不再适应的病证；③进一步明确并优化药物的临床用药剂量和疗程；④研究药物之间的相互作用，包括相互配伍、合并用药等。○5由于妊娠或哺乳期妇女、婴幼儿和儿童、老年人及有肝肾疾病患者等用药群体的特殊性，多数药物上市前的RCT将其作为排除病例，使得药品在特殊人群中应用的有效性信息严重缺失，临床用药往往根据医生的经验来决定剂量和疗程，带有很大的不确定性，无法获得可靠疗效的同时也增大了患者用药的风险。因此，药物上市后在特殊用药群体开展有效性再评价也是非常重要的。

四、CER研究的重要工具

（一）病例注册登记（1）

病例注册登记指的是“一个有组织的系统，使用观察性研究方法收集统一的数据，评估根据特定疾病、病症或者暴露定义的人群特定结果”。注册登记满足一个或者多个预先确定的科学、临床或政策目的，并且进行有效的调整以适合上述问题的广度。事实上，通过注册登记创立的研究可用于回答一个以上的研究问题，并且可以满足其他目的——例如，通过采用当前证据准则证明患者接受治疗的合理性来说明开处方的合理性。通过收集被诊断出患有某种疾病或者在特定环境中接受某种药品治疗的患者的相关详细信息，建立的注册登记提供对包括效果在内的患者结果进行评估的机会。病例注册登记最有助于：在真实世界临床实践中监测产品的安全性和危害；评估真实世界效果和相对效果；研究治疗效果的长期耐久性和或长期结果；满足监管机构提出的药品上市后要求；观察疾病的自然史；了解真实世界治疗