乳腺癌内分泌耐药
乳腺癌内分泌治疗的新理念
乳腺癌内分泌治疗的新理念乳腺癌是一种常见的女性恶性肿瘤，在治疗中，内分泌治疗已成为一个重要的治疗方法，其中包括雌激素受体抑制剂和雌激素调节剂，这两种治疗方法已经被广泛用于乳腺癌患者。
雌激素受体抑制剂绝大多数乳腺癌患者的肿瘤细胞都存在雌激素受体，这意味着雌激素可以刺激肿瘤细胞生长，导致癌症进展。
雌激素受体抑制剂可以抑制雌激素对肿瘤细胞的作用，从而减缓肿瘤的生长速度，乃至停止或逆转癌症进程。
例如，贝伐珠单抗是一种针对雌激素受体阳性的乳腺癌的治疗药物，它可以结合到受体上，阻止雌激素刺激受体引起的癌细胞生长，减缓癌症的进展速度，延长生存时间。
雌激素调节剂雌激素调节剂也是一种常见的内分泌治疗方法，它可以通过调节雌激素的分泌和代谢来减缓肿瘤的生长速度，乃至停止或逆转癌症进程。
例如，它可以通过改变内环境中雌激素和前列腺素的浓度，抑制肿瘤细胞的增殖，进而减缓癌症的进展速度。
内分泌治疗的优势内分泌治疗具有很多优势，一方面它不像其他疗法，如放疗和化疗，会对患者的器官造成损伤，另一方面，它可以长期作用于肿瘤细胞，确保乳腺癌长期处于稳定状态。
此外，对于雌激素受体阳性的乳腺癌患者，内分泌治疗效果显著，尤其是在早期诊断和治疗时，其效果优于其他治疗方法。
新理念然而，目前的内分泌治疗仍然存在一些局限性，例如，长期的使用可能会导致不良反应，乃至耐药性的产生。
因此，要进一步提高内分泌治疗的疗效和质量，需要不断地改进和深入研究。
未来的研究重点包括增加治疗药物的种类和复合疗法的应用。
在这方面，分子靶向治疗和免疫治疗已成为了一个热门的研究领域，如针对HER2表达的靶向治疗和通过免疫检查点抑制检查点控制的肿瘤免疫治疗等。
内分泌治疗已成为乳腺癌治疗的一个重要方向，其治疗效果和优势已经得到了广泛的认可，我们需要在不断研究和改进中，提高其疗效和质量，为更多的患者带来希望和救赎。
乳腺癌内分泌治疗原则
另外，还需要注意： 1、正在接受LH-RH（促黄体生成素释放激素）激动剂或拮抗剂治疗的妇女无法判断是否绝经。 2、 辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判断绝经的依据，因为患者在化疗后虽然会停止排卵或无月经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。
3、因子宫疾病切除了子宫的患者，虽无月经表现，但卵巢功能可以是正常的，是否真正绝经务必进行卵巢功能检测后才能判断。 4、对于化疗引起停经的妇女，如果考虑采用芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要考虑有效地卵巢抑制（双侧卵巢完整切除或药物抑制），或者连续多次监测 FSH/或雌二醇水平已确认患者处于绝经后状态。
适应症：可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。使用方法：推荐剂量为每月给药一次，一次250毫克，臀部缓慢肌注。
六、孕激素类 孕激素类主要拮抗雌激素对乳腺的作用，抑制垂体前叶分泌泌乳素，阻止ER在细胞核内积蓄，从而发挥抗乳腺癌作用。其作用虽与是否绝经及激素受体有关，但明显比其他内分泌药物所受影响小。
七、芳香化酶抑制剂 （1）作用机理：绝经前的雌激素主要来自卵巢，绝经后卵巢产生的雌激素逐渐减少进而停止，由肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏、乳腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激素芳香化而产生雌激素。
芳香化酶抑制剂分为三代：第一代 氨鲁米特（AG）第二代 法曲唑（非甾体类） 福美坦（甾体类） 又名兰他隆，已不用第三代 来曲唑Letrozole（非甾体类）弗隆 芙瑞 阿那曲唑Anostraxole（非甾体类） 瑞宁德 瑞婷 依西美坦Exemestane（甾体类） 尤尼坦 可怡
乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考与讨论
药物调整
治疗过程中，应根据患者的疗效和副作用情况，适时调整 药物剂量或更换其他药物。
乳腺癌内分泌治疗的副作用及处理
副作用类型
乳腺癌内分泌治疗可能导致潮热、阴道干燥、关节疼痛、骨质疏松等副作用，同时还可能影响患者的血脂、血糖 等指标。
副作用预防与处理
针对不同类型的副作用，可以采用相应的药物治疗、生活方式调整等措施，预防和处理乳腺癌内分泌治疗的副作 用，提高患者的生活质量和治疗依从性。
02
乳腺癌内分泌治疗十个热点问题
乳腺癌内分泌治疗的药物选择
药物种类
乳腺癌内分泌治疗的药物包括抗雌激素药物、芳香化酶抑制剂 、孕激素类药物等，每种药物的作用机制和适用人群不同，应
根据患者的具体情况进行选择。
药物选择依据
选择乳腺癌内分泌治疗药物时，需考虑患者的激素受体状态、 年龄、月经状态、病情分期等因素，以及患者的个人意愿和副
成本效益影响因素
影响乳腺癌内分泌治疗成本效益的因素包括治疗方案 的选择、患者个体差异、医疗资源利用情况等。
乳腺癌内分泌治疗的遗传学基础
遗传因素与乳腺癌发病关 系
遗传因素在乳腺癌的发病中起着重要作用， 多个基因的遗传变异与乳腺癌的发病风险相 关。
遗传学研究进展
随着基因组学和遗传学研究的深入，越来越多的乳 腺癌易感基因被发现和鉴定。
重要性
内分泌治疗对于激素受体阳性的乳腺癌患者是一种重要的治疗手 段，能够显著降低复发风险和提高生存率。
历史与发展
历史
乳腺癌内分泌治疗的历史可以追溯到 20世纪40年代，当时人们发现切除卵 巢可以延长患者的生存期。
发展
随着对激素受体和激素代谢机制的深 入了解，内分泌治疗药物不断涌现， 如抗雌激素药物、芳香化酶抑制剂和 促黄体激素释放激素类似物等。
晚期乳腺癌内分泌药物耐药后应对策略
OS** HR = 0.89 (95% CI, 0.73-1.10) 对数秩检验 P = .14 Kaplan-Meier 中位数 EVE+EXE: 30.98 月 PBO+EXE: 26.55 月
删失时间
风险患者的数量
EVE+EXE 48547144842941439937334733031129227926624823221619615411891 58 39 23 11 1 0 PBO+EXE23923222021120119418217016215314513012011310910298 77 56 41 28 18 8 5 1 0
• 跨膜酪氨酸激酶受体通路
- 表皮生长因子受体 (EGFR) - 胰岛素样生长因子受体 (IGFR) - 成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)
• 细胞内第二信使通路
- PI3K/AKT/mTOR信号通路
• 细胞周期蛋白激酶通路
- cyclinD1-CDK4/6信号通路
Musgrove EA,et al. Nat Rev Cancer. 2009 Sep;9(9):631-43
1:1
来曲唑 2.5 mg QD
N=99
aSchedule 3/1
浙江省肿瘤医院
PALOMA-1: 无进展生存(ITT人群): 队列1和队列2
无进展生存期概率 (%) 无进展生存期概率(%)
队列 1 事件数量 (%) PFS中位数, 月 (95% CI) 风险比 (95% CI) P值
100
PAL + LET (N=34)
浙江省肿瘤医院
ESR1突变主要与早期AI的治疗相关
原发乳腺癌标 本几乎没有 ESR1突变
mTOR抑制剂在乳腺癌内分泌治疗耐药中的研究进展
４１ １
ｍ Ｔ Ｏ Ｒ ｇ Ｐ Ｓ Ｕ Ｎ 在乳腺 癌 内分泌治疗耐药 中的研 究进展术 －
刘
摘要
艳
综述
张
瑾
审校
Ｐ Ｉ ３ Ａ ｋ ｔ ， ｍ Ｔ ０ Ｒ信 号转 导通路 可抑制肿瘤 细胞 凋亡、 促进 细胞 生存 、 调 节细胞周期 ， 促进肿瘤新 生血管的形成 以及侵
袭与转移 ， 在肿瘤的发 生、 发展 、 治疗及转 归中发挥 着重要 作用。该信 号通路与乳腺癌 关 系非常 密切 ， 是乳腺癌新 的治疗靶 点及
ａ ｎ ｄ Ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ， Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｍｉ ｎ ｉ ｓ ｔ ｒ ｙ ｏ ｆ Ｅ ｄ ｕ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ ３ ０ ０ ０ ６ ０ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ Ｔ ｈ ｉ ｓ ｗ ｏ ｒ ｋ ｗ ａ ｓ ｓ ｕ ｐ ｐ ｏ ｓ ｅ ｄ ｂ ｙ ｔ ｈ ｅ Ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ａ ｌ Ｆ ｕ ｎ ｄ ｏ ｆ ｍａ ｊ ｏ ｒ ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｔ ｉ ｉ ｆ ｃ ｐ ｒ ｏ ｊ ｅ ｃ ｔ ｓ ｆ ｏ ｒ Ａｎ ｔ ｉ — ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ （ Ｎ ｏ ． １ ２ Ｚ Ｃ Ｄ Ｚ Ｓ Ｙ １ ５ ４ ０ ０ ）
ｂｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｎｃ ｅ ｒ
Ｙ ａ ｎＬＩ Ｕ． Ｊ ｉ ｎＺＨＡＮＧ
Ｃ ｏ ｒ ｒ ｅ ｓ ｐ ０ ｎ ｄ ｅ ｎ ｃ ｅ ｔ ｏ ： Ｚ ｈ ａ ｎ ｇ Ｊ Ｉ Ｎ； Ｅ — ｍａ ｉ ｌ ： ｚ ｈ ａ ｎ ｇ ｊ ｉ ｎ ＠Ｏ ｍｕ ｃ ｈ ． ｃ ｏ ｍ Ｔ ｈ ｅ ３ ｒ ｄ Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ Ｃ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｆ ｏ ｒ Ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｐ ｒ ｅ ｖ ｅ ｎ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｎ ｄ Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ， Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕｎ ｉ －
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
一、背景介绍
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率在世界上也是不断上升的。
内分泌治疗是乳腺癌治疗的最常用方法之一，它抑制肿瘤增生，降低肿瘤的恶变潜力，减少病人的痛苦，改善病人的生活质量。
然而，在治疗过程中可能出现耐药现象，因此，研究乳腺癌内分泌耐药机制，有助于改善乳腺癌内分泌治疗的有效性。
1.受体结构和功能异常
乳腺癌细胞表面有一种名为雌激素受体（ER）的蛋白，它可以识别雌激素，并且可以与它发生反应从而调节细胞的生长和凋亡。
ER的结构和功能异常会导致对内分泌治疗的耐药。
2.转录调节因子
乳腺癌细胞中还存在一些其他的受体，如抗原受体，皮质醇受体，这些受体可以通过调节基因转录来调节细胞生长。
如果这些转录因子失去了对内分泌药物的敏感性，也会导致对内分泌治疗的耐药。
3.外源性因子
乳腺癌细胞中还存在一些外源性因子，包括抗生素，炎症及其它免疫细胞，它们可以与内分泌治疗药物发生反应干扰治疗效果，从而导致内分泌治疗的耐药。
4.细胞代谢异常
乳腺癌细胞中的细胞代谢异常也会导致对内分泌治疗的耐药。
乳腺癌术后辅助内分泌药物治疗
乳腺癌术后辅助内分泌治疗进展内分泌治疗有其毒副反应较小，且能长期应用的优点，主要适用于雌或/和孕激素受体阳性的乳腺癌患者。
内分泌治疗中最常用的药物是三苯氧胺（TAM），是非甾体类的雌激素受体拮抗药物。
1986年通过美国FDA论证成为激素受体阳性、淋巴结阴性、不论绝经状态的乳腺癌患者均可用作术后辅助治疗。
亦可用于淋巴结阳性患者在化疗结束后的内分泌治疗。
长期以来TAM已作为激素受体阳性病例内分泌治疗的金标准。
1998年EBCTCG总结临床研究的结果，雌激素受体阳性乳腺癌患者术后口服TAM5年可使5年复发率和死亡率分别降低47%和26%，在辅助化疗结束后再用TAM 可进一步降低死亡率。
其中50岁以下组序贯应用化疗及TAM较单用化疗组的复发或死亡危险分别下降40%和39%，与单用TAM相比分别下降25%和21%。
50岁以上组则分别下降54%和49%，及19%和11%。
对淋巴结阴性的乳腺癌应用TAM五年的辅助治疗可使10年绝对生存率提高5.6%，局部复发率降低14.9%，对淋巴结阳性病例分别为10.9%及15.2%。
对TAM应用的时间EBCTCG的临床研究的结果是术后应用二年或一年可使肿瘤危险性下降28%或21%。
如果应用5年的辅助治疗可降低50%的复发危险性，超过5年以上未能证实其能进一步提高疗效。
NSABP B-14的研究证实TAM用药超过5年反而降低无病生存率及总生存率，可能是由于TAM长期应用所获得的耐药性所致。
TAM的常见副反应有潮红（39.7%）、肌肉、关节酸痛（21.3%）、乏力（15%）。
此外可增加血栓性疾病、子宫内膜增厚，及子宫内膜癌等危险。
但发生率均低于2%-3%。
其他的雌激素受体竞争抑制剂有托瑞米芬（Toremifene法乐通）和雷洛昔芬（Raloxifene）等。
这些药物疗效与TAM相似。
但其副反应略低。
近年来第三代芳香化酶抑制剂的发现是乳腺癌内分泌治疗上又一重大的进展。
芳香化酶抑制剂的作用不同于TAM，而是抑制外周组织及肿瘤细胞中的雄激素转化成雌激素时所需的芳香化酶。
乳腺癌患者的内分泌治疗与预后
乳腺癌患者的内分泌治疗与预后乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤之一，也会在男性身上发生。
内分泌治疗是乳腺癌治疗中的重要手段之一，并且在一些病例中，内分泌治疗也可以用于预防癌症复发。
本文将探讨乳腺癌患者的内分泌治疗以及它在患者预后中的作用。
一、内分泌治疗的原理乳腺癌患者内分泌治疗主要通过抑制或阻断雌激素的作用，从而抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
乳腺癌绝大部分是雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阳性的，此类癌症对激素高度依赖，通过阻断雌激素与乳腺癌细胞结合，能够有效地控制癌症的发展。
二、内分泌治疗的药物目前常用于乳腺癌内分泌治疗的药物主要有抗雌激素药物和雌激素受体调节剂两类。
抗雌激素药物主要包括阿曲库铵、托马司琼、依西美坦等，这些药物能够直接作用于雌激素受体，从而阻止雌激素的结合。
雌激素受体调节剂主要是柔顺通、舒健宁等，通过影响雌激素受体的表达和分布来达到抑制乳腺癌细胞生长的效果。
三、内分泌治疗的适应症内分泌治疗适用于ER或PR阳性的乳腺癌患者。
根据乳腺癌的分子亚型，患者可分为Luminal A型、Luminal B型和Luminal B/HER2型三种。
Luminal A型乳腺癌对内分泌治疗反应最好，该亚型患者的预后通常较好。
Luminal B型和Luminal B/HER2型乳腺癌对内分泌治疗的敏感性较Luminal A型差，通常需要联合其他治疗手段。
四、内分泌治疗的效果评估监测乳腺癌患者内分泌治疗的效果通常通过临床症状、肿瘤大小、辅助检查以及术后复发等指标进行评估。
有效的内分泌治疗可以使肿瘤缩小或停止生长，同时患者的症状也会得到明显的缓解。
术后复发的情况也是评估内分泌治疗效果的重要指标之一。
五、内分泌治疗的不良反应内分泌治疗在乳腺癌患者中通常具有较好的耐受性，不良反应相对较少。
但仍然可能出现疲劳、关节痛、骨质疏松、潮热、阴道干燥等症状。
这些不良反应在多数患者中通常是暂时性的，但部分患者可能需要在治疗过程中进行对症处理。
乳腺癌的内分泌治疗进展
乳腺癌的内分泌治疗进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的生命健康。
随着医学研究的不断深入，乳腺癌的治疗方法也在不断发展和完善。
其中，内分泌治疗作为一种重要的治疗手段，已经在乳腺癌治疗中取得了显著的成果。
本文将对乳腺癌的内分泌治疗进展进行综述。
一、内分泌治疗的原理乳腺癌的发生和发展与雌激素密切相关。
雌激素通过与乳腺细胞表面的雌激素受体（ER）结合，促进乳腺细胞的增殖和分化。
因此，内分泌治疗的主要目标是抑制雌激素的合成或阻断雌激素与ER 的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
二、内分泌治疗药物目前，临床上常用的内分泌治疗药物主要包括选择性雌激素受体调节剂（SERM）、选择性雌激素受体下调剂（SERD）和芳香化酶抑制剂（）。
1.选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬（Tamoxifen）是最早使用的SERM类药物，也是目前应用最广泛的内分泌治疗药物。
他莫昔芬通过与ER竞争性结合，阻断雌激素对乳腺细胞的促进作用。
他莫昔芬还能抑制肿瘤血管和促进肿瘤细胞凋亡。
他莫昔芬主要用于治疗ER阳性的乳腺癌患者，可显著降低乳腺癌的复发率和死亡率。
2.选择性雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群（Fulvestrant）是一种新型的SERD类药物，通过阻断ER并诱导其降解，从而抑制雌激素对乳腺细胞的促进作用。
氟维司群主要用于治疗晚期乳腺癌患者，尤其是对他莫昔芬耐药的患者。
3.芳香化酶抑制剂（）芳香化酶是合成雌激素的关键酶，芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性，降低体内雌激素水平。
常用的芳香化酶抑制剂包括来曲唑（Letrozole）、阿那曲唑（Anastrozole）和依西美坦（Exemestane）。
芳香化酶抑制剂主要用于治疗绝经后ER阳性的乳腺癌患者，与他莫昔芬相比，具有更高的疗效和更好的耐受性。
三、内分泌治疗的临床应用1.早期乳腺癌的内分泌治疗对于早期乳腺癌患者，内分泌治疗通常作为辅助治疗使用。
根据患者的年龄、绝经状态、ER和孕激素受体（PR）的表达情况，选择合适的内分泌治疗药物。
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
01
目前基于mTOR抑制剂临床试验的的分子标志物研究已取得部分结果，提示PAM通路中的上下游重要分子的突变或表达改变（联合指标或单个指标）可能预判mTOR抑制剂的疗效，但是尚需要大样本前瞻性队列研究来验证结果。
02
II
PI3K inhibitor
BKM120
Novartis
BC III
PI3K inhibitor
RG7321/GDC0941
Roche
BC I
PI3K inhibitor
BAY806946
Bayer Schering Pharma
I
PI3K inhibitor
GSK2126458
GlaxoSmithkline
9.10%
内分泌治疗后十年
538
35.70%
30.90%
华西医院 1989-今 早期乳腺癌 接受内分泌治疗共4676例，其中
随访年限
随访满足随访年限的患者总例数
疾病进展率
死亡率
内分泌治疗后三年
35
31.40%
20.00%
内分泌治疗后五年
23
65.20%
39.10%
内分泌治疗后十年
15
80.00%
73.30%
01
通路靶向治疗
02
CDKs
逃避生长抑制
CDK抑制剂
PD 0332991 Phase II CDK4/6
Dinaciclib Phase I CDK1/2/5/9
Seliciclib Phase I CDK2/7/9
a
PAL + LET(n=84)
乳腺癌内分泌耐药
建立个体化治疗数据库，为临床医生 和科研人员提供数据支持和实践经验 总结。
针对不同耐药机制的患者，采用不同 的药物治疗方案，以提高治疗效果和 患者的生存率。
THANK YOU
肿瘤细胞中某些信号转导通路异常激 活，干扰激素治疗的正常信号传递。
细胞凋亡调节异常
肿瘤细胞凋亡调节机制的异常，导致 细胞对激素治疗的死亡诱导信号不敏 感。
肿瘤微环境影响
肿瘤微环境中存在的炎症、免疫等因 素，也可能影响激素治疗的疗效。
临床特点
治疗无效
乳腺癌内分泌耐药时，激素治 疗无法有效控制肿瘤的生长和
控制体重
肥胖会增加乳腺癌风险， 保持健康体重有助于降低 乳腺癌发生风险。
05
研究展望
新药研发
针对乳腺癌内分泌耐药机制， 研发新型靶向药物，以克服耐 药性问题。
探索新型内分泌药物作用机制 ，提高药物疗效和降低副作用 。
开发新型内分泌药物剂型，如 口服制剂、长效制剂等，提高 患者用药便利性和依从性。
肿瘤微环境
肿瘤微环境是影响乳腺癌内分泌耐药性的另一个重要因素。肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的组织环境 和细胞成分，包括基质细胞、血管、免疫细胞等。
肿瘤微环境的异常可以导致乳腺癌细胞对内分泌治疗的敏感性降低。例如，肿瘤微环境中的某些细胞 成分可以分泌生长因子、炎症因子等，从而促进肿瘤细胞的生长和增殖，降低内分泌治疗的效果。
通过高能射线对肿瘤进行照射，破坏 肿瘤细胞DNA，导致肿瘤细胞死亡。 放疗常用于局部控制肿瘤生长，减轻 症状。
04
乳腺癌内分泌耐药的 预防与监测
定期筛查与诊断
01
02
03
定期乳腺X线检查
对于高危人群，建议每年 进行一次乳腺X线检查， 以便早期发现乳腺癌。
乳腺癌的内分泌治疗与副作用
乳腺癌的内分泌治疗与副作用乳腺癌是一种常见的女性恶性肿瘤，内分泌治疗作为其重要的治疗手段之一，广泛应用于乳腺癌的综合治疗中。
本文将探讨乳腺癌内分泌治疗的原理、常用药物及其副作用。
一、内分泌治疗的原理内分泌治疗是通过影响雌激素的合成、释放或作用，抑制乳腺癌细胞的生长和增殖，从而达到治疗乳腺癌的目的。
乳腺癌细胞中广泛表达雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR），这使得内分泌治疗成为可能。
内分泌治疗主要通过以下两种方式实现对乳腺癌细胞的作用：1. 雌激素拮抗剂：如乳腺癌患者是雌激素受体阳性的，可采用抑制雌激素合成或拮抗雌激素作用的药物治疗。
目前临床上最常用的药物是选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和芳香化酶抑制剂（AI）。
2. 孕激素拮抗剂：乳腺癌细胞中也广泛表达孕激素受体，因此对于孕激素受体阳性乳腺癌患者，可采用孕激素受体拮抗剂治疗。
孕激素拮抗剂主要有孕激素拮抗剂和雌激素受体拮抗剂。
二、常用药物及副作用1. 选择性雌激素受体调节剂（SERMs）SERMs是广泛应用于内分泌治疗中的一类药物，可作用于雌激素受体，同时在乳腺组织内具有雌激素拮抗的作用。
常见的SERMs药物包括：（1）tamoxifen（他莫昔芬）：是最常用的SERMs药物，在乳腺癌内分泌治疗中起到重要的作用。
但他莫昔芬可导致子宫内膜癌、血栓栓塞等副作用。
（2）raloxifene（拉莫昔芬）：主要应用于更年期后妇女的骨质疏松和乳腺癌预防。
副作用包括热潮红、肌痛等。
2. 芳香化酶抑制剂（AI）芳香化酶抑制剂是另一类常用于内分泌治疗中的药物，其作用机制是抑制体内的雌激素合成，进而抑制乳腺癌细胞的生长。
常用的AI药物包括：（1）anastrozole（阿那曲唑）：临床应用广泛，具有较好的耐受性。
而其副作用主要表现为骨质疏松和关节痛。
（2）letrozole（来曲唑）：作为一线内分泌治疗药物，常用于更年期后妇女。
其主要副作用包括关节痛和乏力。
雌激素受体阳性乳腺癌患者内分泌耐药机制的研究进展
雌激素受体阳性乳腺癌患者内分泌耐药机制的研究进展何悦铭;康丽花;王倩;王迦南;宋艳秋【摘要】内分泌治疗在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌治疗中占有重要地位.随着内分泌治疗的发展,内分泌治疗耐药(原发性耐药和继发性耐药)成为亟待解决的问题.国内外均对乳腺癌内分泌耐药进行了大量的基础研究和临床实验,亦有较多综述报道,但均纵向介绍某一种耐药机制或某一类药物的耐药机制.本文对ER+乳腺癌内分泌耐药机制的研究现状进行全面综述,探讨ER+乳腺癌内分泌耐药治疗的最新进展.【期刊名称】《吉林大学学报（医学版）》【年(卷),期】2017(043)002【总页数】5页(P454-458)【关键词】乳腺肿瘤;内分泌耐药;临床试验;雌激素受体【作者】何悦铭;康丽花;王倩;王迦南;宋艳秋【作者单位】吉林大学第一医院肿瘤中心,吉林长春130021;吉林大学第一医院肿瘤中心,吉林长春130021;吉林大学第一医院肿瘤中心,吉林长春130021;吉林大学第一医院肿瘤中心,吉林长春130021;吉林大学第一医院肿瘤中心,吉林长春130021【正文语种】中文【中图分类】R730.5乳腺癌是性激素受体依赖的肿瘤之一，约有70%的乳腺癌患者为雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。
在这部分乳腺癌患者的治疗中，内分泌治疗占有重要地位[1-2]。
内分泌治疗在ER+乳腺癌患者治疗中不可或缺，但是经过内分泌治疗失败的患者，其后续内分泌治疗的反应率无明显提高，并且随着时间的推移，即使初始内分泌治疗有效的患者，最终也会出现耐药[3]。
内分泌耐药分为原发性耐药和继发性耐药。
一些基础研究[4-7]表明：内分泌原发性耐药可能与ER表观沉默、ER基因突变以及ER基因多态性有关；继发性耐药的主要机制与相关信号通路的异常激活有关。
这些异常的信号转导通路包括生长因子受体信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路(PI3K-AKT-mTOR)、有丝分裂原活化蛋白激酶通路(Ras-Raf-MEK-MAPK)[6]和细胞周期调控通路(cyclinD1-CDK4/6)等。
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
三、细胞周期正调控分子活化或上调（cyclin D1, cyclin E, Myc） 细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）
四、抗凋亡因子活化或上调（BCL-XL） 促凋亡因子失活或下调（BCL2-interacting killer，caspase 9）
PK
mT
OR
Protein sythesis
Proliferation
Survival
E
ER target gene transcription Invasion
ERRE
9
三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策
10
1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路 Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pat Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年进 展率超过三分之一
华西医院 1989-今 早期乳腺癌 接受内分泌治疗共4676例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
2510 1536
538
BC II AKT inhibitors
I
AKT inhibitor
II
AKT Ant i sense
ATP-competitive AKT inhibitors
Triciribine phosphate
VioQuest Pharmaceuticals / BC II AKT inhibitor
ESR1基因改变在乳腺癌内分泌治疗耐药中的研究进展
床 治疗的难题 。Ｅ Ｒ是 由 Ｅ Ｓ Ｒ １基 因编 码的一种 核蛋 白， Ｅ Ｓ Ｒ １ 基 因突 变在 Ｅ Ｒ阳性 乳腺癌 内分泌治疗 耐药 中具有 重要作用 ， Ｅ Ｓ Ｒ１ 基因异常改变包括基 因数量 、 基 因重排 以及错 义点 突变 。Ｅ Ｒ配 体结合 域 （ Ｌ Ｂ Ｄ） 突变 的发 现进一步加 深 了对 内分 泌耐
ｑ ｕ ｉ ｒ ｅ ｄ — ｅ ｎ ｄ ｏ ｃ ｒ ｉ ｎ ｅ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ｈ ａ ｓ ａ ｌ ｗａ ｙ ｓ ｂ ｅ ｅ ｎ ｔ ｈ ｅ ｐ ｕ ｚ ｚ ｌ ｅ ． ＥＲ ｉ ｓ ａ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ，ｅ ｎ ｃ ｏ ｄ ｅ ｄ ｂ ｙ ｔ ｈ ｅ ＥＳ Ｒ１ ｇ ｅ ｎ ｅ ． ＥＳ Ｒ１ ｍｕ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｐ ｌ ａ ｙ ｓ ａ ｎ ｉ ｍｐ ｏ ｒ ｔ ａ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｅ ｉ ｎ ｅ ｎ ｄ ｏ ｃ ｒ ｉ ｎ ｅ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ｉ ｎ ＥＲ ｐ ｏ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｅ ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ． ＥＳ Ｒ１ 一 ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｇ ｅ ｎ ｏ ｍｉ ｃ ａ ｂ ｎ ｏ ｒ ｍａ ｌ ｉ ｔ ｉ ｅ ｓ ｉ ｎ ｃ ｌ ｕ ｄ ｅ ｃ ｏ ｐ ｙ — ｎ ｕ ｍｂ ｅ ｒ ｃ ｈ ａ ｎ ｇ ｅ ｓ ，
ｇ ｅ ｎ ｏ ｍ ｉ ｃ ｒ ｅ ａ ｒ ｒ ａ ｎ ｇ ｅ ｍｅ ｎ ｔ ｓ ａ ｎ ｄ ｍ ｉ ｓ ｓ ｅ ｎ ｓ ｅ ｐ ｏ ｉ ｎ ｔ ｍ ｕ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ． Ｔ ｈ ｅ ｆ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ｏ ｆ Ｅ Ｒ ｌ ｉ ｇ ａ ｎ ｄ ｂ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ｄ ｏ ｍａ ｉ ｎ（ Ｌ Ｂ Ｄ）ｍｕ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｃ ａ ｎ ｄ ｅ ｅ ｐ ｅ ｎ ｔ ｈ ｅ ｕ ｎ —
乳腺癌晚期耐药治疗方案
摘要：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，晚期乳腺癌治疗难度较大，耐药性是治疗失败的主要原因之一。
本文旨在探讨乳腺癌晚期耐药治疗方案，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗、综合治疗等，以期为临床治疗提供参考。
一、引言乳腺癌晚期患者由于肿瘤细胞耐药性、治疗时间过长等因素，导致治疗效果不佳。
耐药性是乳腺癌治疗失败的主要原因之一，严重影响患者的生存质量和预后。
因此，针对乳腺癌晚期耐药治疗方案的研究具有重要意义。
二、乳腺癌晚期耐药治疗方案1. 化疗化疗是乳腺癌晚期治疗的主要手段之一，但耐药性问题是治疗失败的主要原因。
以下是一些针对乳腺癌晚期耐药的化疗方案：（1）多药联合化疗：根据患者的具体情况，联合使用多种化疗药物，如蒽环类药物、紫杉类药物、卡培他滨等。
（2）新型化疗药物：针对乳腺癌晚期耐药患者，可考虑使用新型化疗药物，如厄洛替尼、阿帕替尼等。
（3）化疗药物剂量调整：针对耐药患者，可适当调整化疗药物剂量，以提高疗效。
2. 靶向治疗靶向治疗是针对乳腺癌晚期耐药患者的重要治疗手段，以下是一些常见的靶向治疗方案：（1）HER2阳性乳腺癌：使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等靶向药物。
（2）三阴性乳腺癌：使用CDK4/6抑制剂、PI3K/AKT抑制剂等靶向药物。
（3）BRCA突变乳腺癌：使用PARP抑制剂等靶向药物。
3. 免疫治疗免疫治疗是近年来乳腺癌治疗领域的新突破，以下是一些免疫治疗方案：（1）PD-1/PD-L1抑制剂：如纳武单抗、派姆单抗等。
（2）CTLA-4抑制剂：如伊匹单抗等。
4. 内分泌治疗内分泌治疗是乳腺癌晚期治疗的重要手段，以下是一些内分泌治疗方案：（1）芳香化酶抑制剂：如阿那曲唑、来曲唑等。
（2）雌激素受体拮抗剂：如氟维司群、托瑞米芬等。
5. 综合治疗乳腺癌晚期耐药患者可采用综合治疗方案，包括以下几种：（1）化疗+靶向治疗：针对耐药患者，联合使用化疗和靶向药物，以提高疗效。
（2）化疗+免疫治疗：针对耐药患者，联合使用化疗和免疫治疗，以克服耐药性。
乳腺癌ER相关内分泌耐药机制的研究进展
乳腺癌ER相关内分泌耐药机制的研究进展逄晓玲;王一丁;朱杰;汪茜【期刊名称】《转化医学电子杂志》【年(卷),期】2017(4)9【摘要】内分泌治疗是目前术后乳腺癌及晚期转移性乳腺癌的重要治疗手段.然而雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者一旦发生内分泌耐药,其生存期明显缩短.影响内分泌耐药的机制复杂,一些ER通路中某种成分的失调、生长因子信号通路相关分子的信号传导及ER转录因子的共调节剂、乳腺癌肿瘤微环境、上皮间质转化(EMT)及相关microRNAs(miRNA)等都是导致乳腺癌内分泌耐药的重要因素.在这些影响因素中,生长因子通路表达的增加,特别是EGFR/HER2通路与内分泌治疗耐药的关系是近来研究的热点.阻断ER及生长因子受体信号通路间串话,减少逃离通路的新治疗手段被证实在临床前模型中有较高的有效性.【总页数】5页(P62-65,69)【作者】逄晓玲;王一丁;朱杰;汪茜【作者单位】中国医科大学附属第四医院急诊内科,辽宁沈阳 110032;辽宁省肿瘤医院中国医科大学肿瘤医院泌尿外科,辽宁沈阳110042;中国医科大学附属第四医院急诊内科,辽宁沈阳 110032;辽宁省肿瘤医院中国医科大学肿瘤医院内科,辽宁沈阳110042【正文语种】中文【中图分类】R737.9【相关文献】1.乳腺癌内分泌治疗耐药机制的研究进展 [J], 尹碧蓉2.乳腺癌内分泌治疗耐药机制的研究进展 [J], 刘程;刘伟光;陈波3.雌激素受体阳性乳腺癌患者内分泌耐药机制的研究进展 [J], 何悦铭;康丽花;王倩;王迦南;宋艳秋4.乳腺癌内分泌治疗耐药机制的研究进展 [J], Yan Jia;Zhongsheng Tong5.乳腺癌内分泌治疗耐药机制的研究进展 [J], 阿迪莱·艾萨;赵菁;袁瑛因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
乳腺癌内分泌治疗方案
乳腺癌内分泌治疗方案乳腺癌内分泌治疗方案引言乳腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，对女性的健康和生命造成了巨大的威胁。
目前，乳腺癌的治疗方法非常多样化，其中内分泌治疗是一种常见且有效的治疗方式。
本文将介绍乳腺癌内分泌治疗的基本原理、适应症、具体药物以及注意事项。
乳腺癌内分泌治疗的原理乳腺癌内分泌治疗的基本原理是通过调节体内雌激素水平来抑制乳腺癌细胞的生长。
大部分乳腺癌细胞都表达雌激素受体（ER），通过结合到这些受体上，雌激素可以促进肿瘤细胞的增生。
因此，抑制或阻断雌激素对乳腺癌细胞的刺激，可以有效抑制肿瘤的生长。
适应症乳腺癌内分泌治疗可以应用于ER阳性（乳腺癌细胞表达雌激素受体）的乳腺癌患者。
根据乳腺癌的分期、年龄、患者的健康状况和个体化的治疗需求，内分泌治疗可以作为早期乳腺癌的辅助治疗、局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗，或作为手术后的辅助治疗。
常用的内分泌治疗药物1. 药物A药物A是一种选择性雌激素受体调节剂（SERMs），常用于乳腺癌内分泌治疗。
它与雌激素受体结合，具有雌激素受体拮抗的作用，抑制乳腺癌细胞的生长。
药物A还可减少乳腺癌的复发和早期乳腺癌转为晚期乳腺癌的风险。
2. 药物B药物B是一种雌激素合成酶抑制剂（AI），常用于绝经后的乳腺癌患者。
它可以有效地降低体内雌激素的水平，从而抑制乳腺癌细胞的生长。
与药物A相比，药物B在绝经后的乳腺癌患者中具有更好的疗效。
3. 药物C药物C是一种选择性雌激素受体降解剂（SERDs），它可以结合到雌激素受体上并使其降解，从而阻断雌激素信号传导。
药物C常用于晚期或转移性乳腺癌的治疗，尤其是对那些对其他内分泌治疗药物耐药的患者。
注意事项在使用乳腺癌内分泌治疗药物时，有几个注意事项需要考虑：1. 与医生充分沟通：在开始内分泌治疗之前，应与医生充分沟通，了解治疗的详细内容、可能的副作用和疗效预期。
2. 定期随访：内分泌治疗期间，患者应定期进行随访和检测，以监测治疗的疗效和副作用。
雄激素受体与Luminal型乳腺癌内分泌耐药的研究进展
素受体与 Luminal 型乳腺癌的关系被越来越多的临床和基础研究所证实。本文就雄激素受体与 Luminal 型乳腺
癌发生发展及耐药性的关系，以及将雄激素受体作为 Luminal 型乳腺癌全新治疗靶点的研究现状作一综述。
关键词：雄激素受体；Luminal 型乳腺癌；内分泌治疗；耐药；治疗靶点
中图分类号：R737.9
文献标志码：A
doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2018.16.12.03
乳腺癌是女性最常见的肿瘤，也是诱发癌性病 死 率 最 高 的 肿 瘤 ，占 全 部 女 性 新 发 恶 性 肿 瘤 的 15%。在亚太地区的女性中，乳腺癌发生的年增长 率为 1.7%，远高于其他地区 。 [1-2] 随着治疗理念的 更 新 ，乳 腺 癌 的 治 疗 目 前 已 进 入 规 范 化 综 合 治 疗 的 新 时 代 。 根 据 乳 腺 癌 患 者 病 理 分 子 分 型 、组 织 学分级、淋巴结转移、TNM 分期等的不同，可针对 性 的 选 择 手 术 、放 疗 、化 疗 、内 分 泌 治 疗 和 靶 向 治 疗 等 多 种 治 疗 手 段 ，以 提 高 乳 腺 癌 患 者 的 治 愈 率。据统计，从 1989 年至 2015 年，乳腺癌病死率已 下降 39%[1]。
耐 药 难 题 的 出 现 ，亟 待 发 现 全 新 的 治 疗 靶 点 来 控 制 Luminal 型乳腺癌的进展。
随 着 研 究 的 不 断 深 入 ，雄 激 素 受 体（androgen receptor，AR）与 Luminal 型乳腺癌的关系被越来越 多的临床研究和基础研究所证实。Vera-Badillo 等[5] 通过对 7693 例乳腺癌患者进行系统性综述发现， AR 在乳腺癌组织中的表达率高达 60.5%，与 ER 在 乳腺癌组织中的表达率相当，甚至更高；而 Luminal 型乳腺癌患者的 AR 阳性率明显高于非 Luminal 型 乳 腺 癌 患 者（74.8% vs 31.8% ，P﹤0.01）。 对 于 Luminal 型乳腺癌患者，一方面，AR 阳性往往与肿 瘤 直 径 小 、组 织 学 分 级 低 、细 胞 增 殖 活 性 差 、淋 巴 结受累数目少有关，提示通过 AR 途径可以抑制部 分 乳 腺 癌 细 胞 的 生 长 ，在 肿 瘤 的 发 生 发 展 过 程 中
乳腺癌的内分泌治疗及药物选择
乳腺癌的内分泌治疗及药物选择乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤之一，而内分泌疗法是乳腺癌治疗的重要手段之一。
本文将探讨乳腺癌内分泌治疗的基本原理和药物选择。
一、乳腺癌的内分泌治疗原理乳腺癌中约70%的患者存在雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）阳性的情况，这意味着肿瘤细胞对雌激素的依赖性较高。
因此，通过干扰雌激素对癌细胞的作用，可以有效地控制癌细胞的生长和扩散。
内分泌治疗主要利用药物的抗雌激素效应来达到抑制乳腺癌生长的目的。
药物可以通过以下几种途径来实现这一效应：1. 雌激素受体拮抗剂：此类药物可以直接或间接地影响雌激素受体，从而抑制雌激素的作用。
例如，土司腺癌抑素（tamoxifen）是目前临床应用最广泛的雌激素受体拮抗剂，通过与雌激素受体结合，阻止雌激素进入细胞核，从而抑制乳腺癌细胞的生长。
2. 雌激素合成酶抑制剂：这类药物可以抑制体内雌激素的合成，从而减少对肿瘤细胞的刺激。
当肿瘤依赖于合成雌激素时，此类药物的应用可以达到抑制乳腺癌生长的效果。
例如，阿那曲唑（anastrozole）是一种选择性的非甾体类雌激素合成酶抑制剂，可抑制体内雌激素的合成，从而逐渐降低血液中的雌激素水平。
3. 雌激素受体降解剂：这类药物可以加速雌激素受体的降解，减少其在肿瘤细胞中的表达，从而减少雌激素对肿瘤生长的刺激作用。
例如，依罗丹（fulvestrant）是一款选择性的雌激素受体降解剂，可结合并降解肿瘤细胞中的雌激素受体。
二、乳腺癌内分泌治疗的药物选择1. 雌激素受体拮抗剂：- 土司腺癌抑素（tamoxifen）：适用于雌激素受体阳性的乳腺癌患者，尤其是化疗后和绝经后的患者。
常规剂量为每天20毫克，口服给药。
2. 雌激素合成酶抑制剂：- 阿那曲唑（anastrozole）：适用于绝经后的雌激素受体阳性乳腺癌患者。
常规剂量为每天1毫克，口服给药。
- 莱特罗唑（letrozole）：适用于绝经后的雌激素受体阳性乳腺癌患者。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
时间 (周)
Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012
BOLERO-2：联合组不良事件发生率高
依维莫司+依西美坦 (n=482) 安慰剂+依西美坦 (n=238) 所有级别 11 6 26 16 10 27 2 3级 1 0 1 1 0 1 <1 4级 0 0 0 0 0 0 0
Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535.
BOLERO-2：研究设计
N=724
• 绝经后 ER+ HER2• 不可切除LA/MBC • 既往来曲唑或阿那曲唑治疗后复发
R 2:1
依维莫司10 mg/d + 依西美坦 25 mg/d (n=485) 安慰剂 + 依西美坦 25 mg/d (n=239)
Time To Progression Probability
1.0 0.9
1.0
0.9
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
HR = 0.46 (0.26 – 0.83) p = 0.0087
0.8
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
截止2011/2
所有级别 粘膜炎 (%) 皮疹 (%) 乏力 (%) 腹泻 (%) 食欲减退 (%) 恶心 (%) 高血糖 (%) 56 36 33 30 29 27 13 3级 8 1 3 2 1 <1 4 4级 0 0 <1 <1 0 <1 <1
体重下降(%)
肺炎(%)
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.
Ejlertsen B, et al. 2013 ASCO Abstract TPS660.
TAMRAD 研究：三苯氧胺依维莫司
随机II期设计* 激素受体阳性 HER-2阴性 转移性乳腺癌 既往AI治疗后进展
三苯氧胺20mg/d （N=57） 治疗直至 疾病进展 或出现不可 耐受的毒性
R
三苯氧胺20mg/d+依维莫司10mg/d （N=54） • 主要终点：CBR(42%vs 61%)
19
12
1
3
0
0
5
0
0
0
0
0
BOLERO-2的分层分析
亚组
既往治疗次数 1 2 3 最近的治疗 AI 抗雌激素 其他 最近治疗的目的 晚期或转移性疾病的姑息性治疗 辅助治疗 既往氟维司群治疗 是 否 既往化疗 是 仅新辅助或辅助治疗 转移性疾病的治疗* 否 孕激素受体阳性 是 否
No.
HR (95% CI)
local评估 100 80 事件发生率(%) 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 依维莫司+依西美坦 (中位PFS 6.9个月) HR 0.43(95%CI 0.35-0.54) Log rank 检验P<0.001
安慰剂+依西美坦 (中位 PFS 2.8个月)
内分泌治疗耐药后的新选择 — 2013 SABCS新进 展解读
mTOR抑制剂与内分泌药物的联合 CDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合 PARP抑制剂的临床研究进展 FGFR抑制剂与内分泌药物的联合
内分泌耐药乳腺癌 信号转导通路与ER信号传导的交叉对话
雌激素 生长因子
ER
生长因子受体 血浆细胞膜
(N=111)
*Simon two-stage minimax design
Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.
TAMRAD 研究探索性分析：TTP
原发耐药
Time To Progression Probability
继发耐药
HR = 0.70 (0.40 – 1.21) p = NS
*基于RECIST 1.1
R
EVE
PD
卡培他滨
关键的次要终点：PFS (EVE+EXE vs. 卡培他滨) 其他次要终点： • OS • ORR • 临床获益率 • 安全性 • 生活质量 • 患者对治疗的满意度
• 募集工作起始：2013年第一季度 • 预期研究完成时间：2015年第一季度
EVE：依维莫司 10mg/d；EXE：依西美坦 25 mg/d；卡培他滨：1,250 mg/m2, bid×14d, q3w
BOLERO-6 :依维莫司+依西美坦 vs. 依维莫司或卡培他 滨单药治疗HR+/HER2-ABC的II期研究
研究设计：多中心、开放性、随机、3组、II期研究 EVE+EXE •HR+/HER2•绝经后ABC •ECOG PS ≤2 •阿那曲唑或来曲唑进展 •N=300
分层因素：存在内脏；疾病
主要终点：PFS* (EVE+EXE vs. EVE)
IRS1/2 Pi3K AkT mTOR1 S6K1 4E-BP1
Eif4E-F-G
P
细胞浆
PTEN
Ras ER Raf Mek
mTOR2
Erk
P
ER
P
ER
P
P
ER靶向基因转录
核
乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 Pi3k- Akt – mTOR是其中的一条重要通路
• • • • •
分层因素：既往内分泌治疗敏感型；内脏疾病 主要终点：PFS (当地评估) 次要终点：OS、ORR、CBR、QOL、安全性、骨标志物、PK 不允许交叉入组 *每组均有>50%的患者接受≥3次治疗
Campone M, et al. 2013 ASCO Abstract 557.
BOLERO-2: 联合组显著延长PFS
118 217 389
532 122 70
586 138 119 605 306 186 232 523 184
0.1
0.3
0.5
1.0
PLB+EXE更好
Байду номын сангаас
10.0
EVE+EXE更好
分层结果提示 ：1. 既往接受过治疗的次数越多，相对获益越大；2. 既往接受氟维司 群治疗与否并不影响后续治疗获益。
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.