合理应用糖皮质激素(完整版)

合理应用糖皮质激素（完整版）

作者：宋红梅

选自：中华儿科杂志, 2018,56(3)

糖皮质激素(glucocorticoids, GC)自20世纪40年代应用于临床以来经历了70余年的检验，除了作为替代治疗用于肾上腺功能异常等内分泌疾病外，其强大的抗炎、抗过敏以及免疫调节等药理作用使其在炎症性、过敏性、免疫性以及肿瘤性疾病等方面得以广泛应用。

然而，GC的双刃剑之虑也是众所周知的。也正是由于GC作用的广泛，特别是长期大剂量应用时，GC可同时引起多个器官和系统的不良反应，包括感染、类库欣综合征表现、高血压、高血脂、高血糖、消化性溃疡、青光眼、白内障、骨质疏松以及神经精神症状等；而且临床应用的GC品种多样，其生物效价、药物代谢动力学、所需剂量、给药时机及途径也存在个体差异。如何正确选择GC的不同种类、剂型和给药途径以及掌握好治疗剂量和用药疗程，在发挥其药理作用的同时将不良反应降到最低，是对临床医生的考验。最大的治疗效果，最小的不良反应，这如同对精湛艺术品的追求，考验的是临床医生实践的功底。

首先，要根据不同的临床适应证选择不同的GC进行治疗，紧急情况例如脓毒症、严重哮喘发作、严重药疹、急进型肾炎以及部分危重症风湿性疾病等需要给予大剂量静脉冲击，冲击剂量一般为甲泼尼龙15~30 mg/(kg·d)，静脉滴注，连用3 d为一个疗程(应<5 d)，可根据病情重复2~3个疗程；但是反对在感染性疾病中以单纯退热和止痛为目的使用GC。同时，要了解不同种类GC的代谢和作用特点，针对不同需求来选择应用。例如可的松和氢化可的松是最符合生理状态的GC，适用于肾上腺皮质功能不全等内分泌疾病的替代治疗；泼尼松(龙)或者甲泼尼龙抗炎作用强、作用时间长，多用于风湿免疫性疾病的治疗；泼尼松必须在肝脏转化成泼尼松龙才能发挥作用，所以肝功能异常时应该选用泼尼松龙或者甲泼尼龙以免影响疗效。

要根据不同的疾病选择不同的治疗剂量以及给药途径，需长期用药时应尽可能应用小剂量维持，通常为7.5~15.0 mg/d [1]；一些轻度关节炎可能给予相当于或甚至低于生理分泌量的剂量就能达到长期控制[2]。局部炎症为主要表现者尽可能采用非全身GC治疗，以力图达到局部更高的浓度同时减少全身暴露，例如关节内注射治疗关节炎症、吸入给药治疗哮喘以及局部涂敷治疗皮肤炎性疾病等。

其次，GC的不良反应主要因大剂量或长期应用所致。一般情况下大剂量持续数日内(冲击剂量应<5 d)应该是安全的，但有资料显示，3年内至少接受过1次短疗程(<30 d)门诊GC治疗的成人患者，脓毒症、静脉血栓和骨折的发生率均有增加[3]。大剂量特别是冲击治疗

前应充分除外各种感染，特别是结核、真菌等，近来的研究表明，感染已经成为风湿性疾病死亡的主要原因[4]。应用冲击剂量GC时应密切观察生命体征，防止高血压、应激性胃溃疡出血、眼压升高以及出现可复性后部脑病等并发症。

长期应用GC的不良反应通常与GC的平均剂量和累积使用时间相关。有研究表明泼尼松> 5 mg/d即可出现体重增加、鼻出血和白内障，>7.5 mg/d则青光眼、抑郁症和高血压的发生率明显增加。长期应用GC的患者30%~50%会发生骨质疏松，而且在用药第1年骨密度降低达6%~12%，低至5 mg/d的泼尼松仍可以导致骨量的丢失[5]；连续使用3个月10 mg/d的泼尼松，髋关节骨折的风险增加7倍，椎体骨折的风险增加17倍[6]；所以长期应用GC (无论应用的GC剂量如何)均应在正常饮食摄入之外每日补充600~800 U的维生素D和1 000~1 200 mg的元素钙，同时6个月监测一次骨密度，有严重骨质疏松或脆性骨折史者应给予双磷酸盐的治疗[7]。

再者，临床医生也要熟悉肾上腺皮质正常的分泌特点。正常情况下，成人每天可分泌10~20 mg可的松(也就是生理分泌量，相当于2~4 mg泼尼松)，而且其分泌有昼夜节律，每日清晨6：00至8：00为其分泌高峰。长期超生理剂量(即药理剂量)应用应尽量顺从皮质醇分泌的昼夜节律，有研究表明清晨给予单剂量泼尼松不会抑制次日清晨皮质醇分泌的昼夜节律峰值，因此隔日给药发生库欣综合征或下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)

抑制的机会就会减少(但是也要根据病情需要)。特别是对于儿童患者，更应该选择对HPA抑制作用最小的用药方案，避免其对生长发育产生影响。应注意局部用药或吸入给药也能出现部分全身吸收而造成HPA抑制。

另外，在精准医疗和个体化医疗时代，要注意GC受体基因多态性可能提高或降低对GC的敏感性[8,9]；当然要注意到药物间的相互作用，某些药物例如苯巴比妥、利福平等可以加快GC的代谢。

最后，应该特别重视应用GC治疗的效果评价，不能用患儿主观感觉而应该用客观标准来评价，例如哮喘患儿的峰流速仪检测、自身免疫性肝炎患儿的血清转氨酶水平等。同时应该重视疾病的综合治疗，GC一定不能替代或延误更有针对性的治疗，例如脓毒症性休克使用抗生素、严重速发型过敏反应时使用肾上腺素和抗组胺药、严重的风湿免疫性疾病应用免疫抑制剂以及肿瘤性疾病的抗肿瘤治疗。

鉴于GC药物的复杂性和不良反应的严重性，我国对规范化使用GC 也非常重视，2011年原国家卫生部发布了"糖皮质激素临床应用指导原则"，分别对GC临床应用的基本原则、临床应用管理、适用范围和用药注意事项，以及在不同疾病包括内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、风湿免疫性疾病等中的治疗原则做了详细叙述，旨在规范GC的临床应用，避免或减少不良反应，保障患者的用药安全。新成立的中华医学会儿科学分会儿童用药委员会，也将GC的规范化合理应用作

为首要的工作之一，联合《中华儿科杂志》编辑委员会和其他专业学组，启动了制定GC规范化用药专家共识的工作[10]。

GC的临床应用始于类风湿关节炎，其作为基础治疗在风湿病的治疗中起着非常重要的作用，而且风湿病患儿GC的应用多为长期维持治疗，规范化应用就显得尤为重要，所以GC规范化应用的专家共识从儿童风湿病开始[10]，希望能为儿童风湿病医生提供一个可参考的治疗方案，在尽可能避免和减少不良反应的同时，最大程度地发挥GC 的抗炎及免疫调节作用，更好地改善风湿病患儿的生活质量。