最新3章药物的杂质检查汇总
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几何异构体（顺式体，反式体） 维生素A全反式的生物活性最高
2020-08-11
15
无效、低效的异构体或晶型：
多晶型(晶型不同，理化常数，溶解度，稳定性，体内吸收和疗 效也不同）
无味氯霉素有多晶现象，B晶型易被酯酶水解而吸收， 为有效晶型，而A晶型则不易被酯酶水解，活性很低
控制药物中无效、低效及具有毒性的异构体或晶型，在药物纯度 研究中日益受到重视
2020-08-11
14
无效、低效的异构体或晶型：
光学异构体（左旋体，右旋体） Δ两种都有治疗作用，但大小不同： 肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体的12倍； 盐酸普萘洛尔左旋异构体的- 受体阻断作用比右旋体 大60倍 Δ一种有治疗作用，另一种主要产生副作用：氯胺酮，右旋 副作用(中枢兴奋)； Δ两种有不同的药理作用：右旋丙氧吩镇痛，左旋止咳； Δ两种都有治疗作用，主要副作用由其中一种产生：反应停， 左旋及其代谢物毒性；
H 2N
O C O C H 2C H 2N (C 2H 5)2.H C l
盐酸普鲁卡因注射液，高温灭菌
H 2 N
O C O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2
H 2 N
O C O H + H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2
对氨基苯甲酸
阿司匹林：水杨酸的检查 教材P39：肾上腺素注射液
2020-08-11
3
第一节 概 述
一、药物的纯度要求
药物的纯度——指药物的纯净程度 杂质检查——也称纯度检查
1. 药物纯度：是反映药品质量的一项重要指标。
杂质超标的后果： 外观性状 物理常数 药物的稳定性 活性降低，毒副作用增加
2020-08-11
4
如：ASA中除了SA外，还存在乙酰水杨酸酐、乙酰 水杨酰水杨酸等SA的衍生物，具有致敏作用。
OCOCH3
COOH
ASA 阿司匹林
OH COOH
SA
O
O
OCCH3 H3CCO
COC OO
O OC
OCOCH3
COOH
其它示例见教材P38
2020-08-11
5
2. 对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的， 随着分离检测技术的提高，能进一步发现药物中存在的 新杂质，从而加强对药品生产工艺过程的控制，不断提 高药物的纯度要求，使之不断改进，更加完善。
生产过程中难以除净；贮存过程中受光、热、湿等影响
2020-08-11
16
贮藏过程中：
保管不当、贮藏时间过长 在外界条件(如：湿度、温度、光、空气)影响或微生物 作用下，
发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、 潮解、发霉等变化，产生有关杂质。
①原料
中间产物
③试剂
溶剂 催化剂
产品
副产物
④异构体 多晶型
⑤金属容器、管道、装置
2020-08-11
12
合成过程中产生的杂质：
N
O
Cl
(CH3)2SO4 Cl
CH3C6H5
CH3 N+ CH3SO4-
O Fe, HCl Cl C2H5OH
NHCH3 O
C
3-苯-5-氯嗯呢
ClCH2COCl Cl C6H12
特殊杂质
工艺杂质，降解产物，反应物 及试 剂中混入的杂质等
依杂质毒性分类：信号杂质
毒性杂质
依杂质理化性质分类:有机杂质
无机杂质
2020-08-11
残留溶剂
11
原料、中间体、副产物、无效异构体或晶型、试剂、溶剂、 制剂中新产生的杂质等
②做制剂时用的辅料，新产生的杂质等
A + B→ C → D + E
CH3
CH3
N
N
O
O
Ⅰ
CH3 HCl
OCH3 HCl O
Ⅱ
ChP 2010：HPLC法检查有关物质。
C2H5 N
O O
Ⅲ
CH3 HCl
2020-08-11
7
3. 药物纯度的综合评价：
药物的纯度主要由药品质量标准中的“检查” 项下的杂质检查来控制，还可通过其性状、理化 常数、含量等反映，因此，对药物纯度的评价应 综合考虑药物的性状、理化常数、杂质检查、含 量测定等方面。
如：盐酸罂粟碱的特殊杂质检查 ChP 1985，目视比色法检查吗啡 ChP 1990，改为：薄层色谱法检查有关物质。 原因：薄层或红外发现，合成法生产的盐酸罂粟碱 中除了吗啡，还有一未知物质。 ChP 2010，又改为：HPLC法检查有关物质。
2020-08-11
6
再如：盐酸哌替啶，即度冷丁(Ⅰ) 1948年收入BP，1970年经GC分离鉴定出两种无效杂质 (Ⅱ)和(Ⅲ)，有时高达20%～30%。 产生原因：工艺条件控制不当
3章药物的杂质检查
杂质的存在导致的问题： ①影响药物的质量 ②反映出生产或贮藏过程中存在的问题。
对药物所含杂质进行检查既可保证药品质量和用 药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质 量保证和企业管理的考核提供依据。
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2
概述
药物的纯度要求 杂质的来源和种类 杂质的限量检查
一般杂质检查 特殊杂质检查
2020-08-11
10
二、杂质的来源与种类
对于规定中的各种杂质检查项目，系指该药品在既定工艺进行生产和正
常贮藏过程中可能含有或产生并控制的杂质(如残留溶剂、有关物质等)；
改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。
——药典凡例第17条
1．杂质的来源：生产过程中引入
贮藏过程中产生
2． 依杂质来源分类：一般杂质
CH3 N COCH2Cl
O C
(CH2)6N4 HCl Cl CH3OH
CH3 NO
N
地西泮 （安定）
检查：乙醇溶液的澄清度和颜色；氯化物；有关物质等
教材P39：碳酸酐酶抑制药双氯非那胺 检查：碱性溶液的澄清度；氯化物；有关物质等
天然产物提取：
2020-08-11
结构相似、性质相近
13
做制剂时用的辅料，新产生的杂质等：
2020-08-11
8
质量标准中药物的检查项下包括：
a 杂质检查 b 有效性—指与药物疗效有关的一些指标。如： 氢氧化铝的制酸力，药用碳的吸着力等 c 安全性—异常毒性，热原，降压物质，无菌试 验等 d 药物制剂要求—重量差异，ຫໍສະໝຸດ Baidu解时限，含量均 匀度等
2020-08-11
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4. 与试剂的纯度不同，不能用化学试剂的规格代替药
品标准，更不能将化学试剂当作药品直接用于临床
如：试剂规格的BaSO4,允许存在可溶性钡盐
药品中不允许：可导致医疗事故
原因：杂质的定义不同。 试剂规格：能够引起对化学使用范围和目的有影响的 物质。不考虑杂质的生理作用； 药用规格：可能对生物体引起生理和毒副作用的物质。 从用药的安全、有效和对药物稳定性的影响来考虑。
2020-08-11
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无效、低效的异构体或晶型：
多晶型(晶型不同，理化常数，溶解度，稳定性，体内吸收和疗 效也不同）
无味氯霉素有多晶现象，B晶型易被酯酶水解而吸收， 为有效晶型，而A晶型则不易被酯酶水解，活性很低
控制药物中无效、低效及具有毒性的异构体或晶型，在药物纯度 研究中日益受到重视
2020-08-11
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无效、低效的异构体或晶型：
光学异构体（左旋体，右旋体） Δ两种都有治疗作用，但大小不同： 肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体的12倍； 盐酸普萘洛尔左旋异构体的- 受体阻断作用比右旋体 大60倍 Δ一种有治疗作用，另一种主要产生副作用：氯胺酮，右旋 副作用(中枢兴奋)； Δ两种有不同的药理作用：右旋丙氧吩镇痛，左旋止咳； Δ两种都有治疗作用，主要副作用由其中一种产生：反应停， 左旋及其代谢物毒性；
H 2N
O C O C H 2C H 2N (C 2H 5)2.H C l
盐酸普鲁卡因注射液，高温灭菌
H 2 N
O C O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2
H 2 N
O C O H + H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2
对氨基苯甲酸
阿司匹林：水杨酸的检查 教材P39：肾上腺素注射液
2020-08-11
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第一节 概 述
一、药物的纯度要求
药物的纯度——指药物的纯净程度 杂质检查——也称纯度检查
1. 药物纯度：是反映药品质量的一项重要指标。
杂质超标的后果： 外观性状 物理常数 药物的稳定性 活性降低，毒副作用增加
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4
如：ASA中除了SA外，还存在乙酰水杨酸酐、乙酰 水杨酰水杨酸等SA的衍生物，具有致敏作用。
OCOCH3
COOH
ASA 阿司匹林
OH COOH
SA
O
O
OCCH3 H3CCO
COC OO
O OC
OCOCH3
COOH
其它示例见教材P38
2020-08-11
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2. 对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的， 随着分离检测技术的提高，能进一步发现药物中存在的 新杂质，从而加强对药品生产工艺过程的控制，不断提 高药物的纯度要求，使之不断改进，更加完善。
生产过程中难以除净；贮存过程中受光、热、湿等影响
2020-08-11
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贮藏过程中：
保管不当、贮藏时间过长 在外界条件(如：湿度、温度、光、空气)影响或微生物 作用下，
发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、 潮解、发霉等变化，产生有关杂质。
①原料
中间产物
③试剂
溶剂 催化剂
产品
副产物
④异构体 多晶型
⑤金属容器、管道、装置
2020-08-11
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合成过程中产生的杂质：
N
O
Cl
(CH3)2SO4 Cl
CH3C6H5
CH3 N+ CH3SO4-
O Fe, HCl Cl C2H5OH
NHCH3 O
C
3-苯-5-氯嗯呢
ClCH2COCl Cl C6H12
特殊杂质
工艺杂质，降解产物，反应物 及试 剂中混入的杂质等
依杂质毒性分类：信号杂质
毒性杂质
依杂质理化性质分类:有机杂质
无机杂质
2020-08-11
残留溶剂
11
原料、中间体、副产物、无效异构体或晶型、试剂、溶剂、 制剂中新产生的杂质等
②做制剂时用的辅料，新产生的杂质等
A + B→ C → D + E
CH3
CH3
N
N
O
O
Ⅰ
CH3 HCl
OCH3 HCl O
Ⅱ
ChP 2010：HPLC法检查有关物质。
C2H5 N
O O
Ⅲ
CH3 HCl
2020-08-11
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3. 药物纯度的综合评价：
药物的纯度主要由药品质量标准中的“检查” 项下的杂质检查来控制，还可通过其性状、理化 常数、含量等反映，因此，对药物纯度的评价应 综合考虑药物的性状、理化常数、杂质检查、含 量测定等方面。
如：盐酸罂粟碱的特殊杂质检查 ChP 1985，目视比色法检查吗啡 ChP 1990，改为：薄层色谱法检查有关物质。 原因：薄层或红外发现，合成法生产的盐酸罂粟碱 中除了吗啡，还有一未知物质。 ChP 2010，又改为：HPLC法检查有关物质。
2020-08-11
6
再如：盐酸哌替啶，即度冷丁(Ⅰ) 1948年收入BP，1970年经GC分离鉴定出两种无效杂质 (Ⅱ)和(Ⅲ)，有时高达20%～30%。 产生原因：工艺条件控制不当
3章药物的杂质检查
杂质的存在导致的问题： ①影响药物的质量 ②反映出生产或贮藏过程中存在的问题。
对药物所含杂质进行检查既可保证药品质量和用 药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质 量保证和企业管理的考核提供依据。
2020-08-11
2
概述
药物的纯度要求 杂质的来源和种类 杂质的限量检查
一般杂质检查 特殊杂质检查
2020-08-11
10
二、杂质的来源与种类
对于规定中的各种杂质检查项目，系指该药品在既定工艺进行生产和正
常贮藏过程中可能含有或产生并控制的杂质(如残留溶剂、有关物质等)；
改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。
——药典凡例第17条
1．杂质的来源：生产过程中引入
贮藏过程中产生
2． 依杂质来源分类：一般杂质
CH3 N COCH2Cl
O C
(CH2)6N4 HCl Cl CH3OH
CH3 NO
N
地西泮 （安定）
检查：乙醇溶液的澄清度和颜色；氯化物；有关物质等
教材P39：碳酸酐酶抑制药双氯非那胺 检查：碱性溶液的澄清度；氯化物；有关物质等
天然产物提取：
2020-08-11
结构相似、性质相近
13
做制剂时用的辅料，新产生的杂质等：
2020-08-11
8
质量标准中药物的检查项下包括：
a 杂质检查 b 有效性—指与药物疗效有关的一些指标。如： 氢氧化铝的制酸力，药用碳的吸着力等 c 安全性—异常毒性，热原，降压物质，无菌试 验等 d 药物制剂要求—重量差异，ຫໍສະໝຸດ Baidu解时限，含量均 匀度等
2020-08-11
9
4. 与试剂的纯度不同，不能用化学试剂的规格代替药
品标准，更不能将化学试剂当作药品直接用于临床
如：试剂规格的BaSO4,允许存在可溶性钡盐
药品中不允许：可导致医疗事故
原因：杂质的定义不同。 试剂规格：能够引起对化学使用范围和目的有影响的 物质。不考虑杂质的生理作用； 药用规格：可能对生物体引起生理和毒副作用的物质。 从用药的安全、有效和对药物稳定性的影响来考虑。