环境毒理学期末复习

第一章绪论
第一节环境毒理学概述
一、毒理学(Toxicology)
毒理学：是研究物理、化学和生物因素，特别是化学因素对生物机体的损害作用及其机理的科学。

环境毒理学:研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。

二、毒理学发展简史
现代毒理学兴起的标志：
1、对组织和体液中的毒物进行化学分析与鉴别
2、试验动物的系统应用
三、毒理学的分类
按工作任务范围分：
工作毒理学；环境毒理学；生态毒理学；法医毒理学；临床毒理学。

按外源性化合物的类型分：
食品毒理学；金属毒理学；药物毒理学；放射毒理学。

按研究手段分：
分子毒理学；细胞毒理学；组织毒理学；遗传毒理学；免疫毒理学
现代毒理学分类
若以研究方向来区分，可分三大类：
叙述毒理学Descriptive Toxicology：测试毒物的毒性以了解其对生物的影响。

环境毒理学Environmental Toxicology：环境毒理学是研究环境污染物，特别是化学污染物对生物体、人体和人群健康的损害作用及其机制的科学。

毒理法规学Regulatory Toxicology：借助理论研究拟定和建立降低化学物质对人类或环境冲击的规范，包括法规、合理的毒害风险或暴露标准等制定。

化学污染物：指由于人类生产活动和生活活动人为地进入环境的化学物质，属外源化学物（Xenobiotics ）。

外源化学物：在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为"外源生物活性物质" 。

内源化学物：是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。

生态毒理学:是研究各种有毒有害因素，特别是环境污染物对人类之外其他生物种类包括动物、植物和微生物等的损害作用规律及防治措施的科学。

在生态毒理学领域，环境污染物最终导致效应的评估涉及四个方面:
1)环境污染物被释放到环境中；
2)进入生物体，包括有化学形态改变的和没有改变的；
3)一个或多个靶器官受暴露；
4)发生个体、种群、群落的反应；
生态毒理学目前的研究主要集中在两方面：
（1）污染物对非哺乳类动物种群的毒性作用；
（2）将污染物对某种生物的效应建成模式，以便推测另一种生物可能发生的改变。

环境生态毒理学：应用毒理学的观点和方法，研究环境污染物对非人类生物乃至生态系统及其组成种群影响规律的一门科学。

环境生态毒理学主要研究对象不仅包括生物个体的变化，而且包括生物群体的改变；不仅研究环境化学污染物（简称环境化学物）对某一种群的损害，而且研究环境化学物对生态系统的影响。

环境毒物的种类：
金属毒物：汞、镉、铅、砷
有毒气体、蒸汽和烟雾：一氧化碳、甲醛、苯、甲苯、二甲苯、香烟烟雾
持久性有机污染物：有机氯农药、二恶英
三致毒物和环境激素：多环芳烃、亚硝胺、黄曲霉素、邻苯二甲酸脂
放射性毒物：铀及其裂变产物、氡及其衰变产物
毒品：鸦片、吗啡、海洛因、大麻、可卡因、致幻药
细菌和病毒：大肠杆菌、蛋白病毒、艾滋病毒
物理性污染物：电磁幅射、噪声、放射性物质
当代环境污染物划分为：
1.工业污染物：如无机、有机化学品制造工业，电镀工业，塑料加工和制造工业，石油精练工业等排放的污染物。

2.农业污染物：化肥，农药（有机氯、有机磷、氨基甲酸酯、除草剂等），重金属（农药、化肥、塑料薄膜的使用，污水灌溉，污泥施肥等）。

3.食品污染物：
蔬菜污染：蔬菜中残留的农药、污水灌溉和城市垃圾的农用造成的蔬菜污染。

果品污染：荔枝用硫酸浸泡、葡萄干染色。

粮食污染：“毒大米”、面粉中使用增白剂、海产品为了保鲜防腐加入甲醛等等。

食用油污染：用盛有机锡的容器盛猪油
母乳污染：母乳对新生儿应该是增强免疫能力的最佳营养来源，同时母乳中含有脂肪，而脂肪可以进一步富集有毒的有机污染物。

4. 战争污染：
贫铀弹：“贫”是相对于原子弹而言的，它对于人类和环境也是不折不扣的核武器。

虽然它不象原子弹那样可以在数秒内将城市夷为平地，生物也不会在短期内
感受到它的放射性，但它的破坏性却不能低估。

5.自然污染物（地域微量元素过量或稀少）
钴：是维生素B12和一些酶的组成部分，缺乏会引起食欲不振、皮肤粗糙、贫血，过多则产生红细胞增多症。

锌：有18种酶含有锌，14种酶需要锌激活。

锌在组织呼吸、蛋白质合成、核酸代谢中起重要作用。

儿童长期缺锌可导致生长发育迟缓。

硒：是谷胱甘肽氧化酶的组成部分。

能预防多种癌症，但过多摄入会引发硒中毒。

镉：引起人体肾功能不健全，骨损害（骨痛病-日本富山县）。

汞：水银是常温下惟一呈液态的金属，含有它的用品一旦被打碎，水银就会蒸发（水俣病-日本九州熊本县水俣镇）。

氟：过量可损害牙釉质发生氟斑牙；损害骨骼引起氟骨病。

碘：地方性甲状腺肿大。

6.室内污染物：燃料的污染，烹调的油烟，吸烟的烟雾，建筑材料（氡、石棉），装饰材料（挥发性有机化合物及甲醛），噪声，电磁波，微波，宠物
7.生活习惯污染物：
化妆品与皮肤病
染发与癌症
食用油炸食品：营养遭到破坏；产生有毒物质：加热过程中产生大量的过氧化脂质，它是动脉硬化的主要元凶；不能长久储存：长久储存会逐渐氧化生成过氧化脂质；产生强致癌物：亚硝胺；蛋白质变性；
吸毒：罂粟-鸦片-吗啡-海洛因。

四、环境污染物
(一)环境污染物的种类
1．化学类（金属、非金属、有机等）：
环境类激素(内分泌干扰物)可分3类：外源性雌激素、外源性雄激素、拟甲状腺激素。

2．物理类：电离辐射x、υ射线，UV激光，CT、场；电磁辐射；噪声；光等。

3 生物类：细菌、病毒、自然疫源、生物毒素等。

(二)环境污染对机体作用的特点
1、接触剂量小
2、长时间内反复接触甚至终生接触
3、多种污染物同时作用于机体
4、接触人群的易感性差异较大
环境污染对人群健康作用的特点：
（1）污染物质种类繁多,影响范围大
（2）高危险人群,接触时间长
（3）污染物质浓度低,危害不易早期发现
（4）多种途径侵入,诸因素综合作用
（5）难治疗,预后差
第二节环境毒理学的研究对象、内容及意义
研究对象：对各种生物、特别是对人体产生危害的各种环境污染物，包括物理性、化学性及生物性污染物，其中以环境化学物为主要研究对象。

研究内容和任务：
①环境污染物及其转化产物对机体的损害及作用机理
②探索污染物对人体健康损害的早期观察指标
③定量评定有毒环境污染物对机体的影响
环境毒理学的作用和意义：
（1）环境有毒物的毒理学评价：毒性鉴定、危险度评估。

（2）在环境监测和人群健康影响研究中的应用
（3）在制定环境卫生基准中的应用
（4）污染物处理
（5）保护地球生物圈包括人类在内的各种生物的生存和持续发展
第三节环境毒理学的研究方法
试验材料：根据研究目的可选用植物、微生物、非哺乳类动物及哺乳类动物。

研究方法
1.整体试验：在整体动物中进行的体内实验；
2.体外试验：在植物、微生物、动物（非哺乳动物和哺乳动物）进行器官、组织、细胞、亚细胞、分子水平的试验。

3.调查研究：以已有试验结果、已有知识为基础，采用医学流行病学的调查方法
典型细胞株
HeLa细胞:子宫颈癌细胞，用作癌症研究，不限次分裂，用来研究细胞信号转导，由正常子宫颈细胞被一种人类乳突状瘤病毒转型成癌细胞；
CHO细胞:中国仓鼠卵巢细胞，生物工程广泛使用的细胞，用于疾病治疗预防；
V79:中国仓鼠肺细胞;
体内实验法多在整体动物进行，也称整体动物实验。

实验动物（laboratory animal）：指经人工培育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确，来源清楚，可用于科学研究的动物。

实验动物毒理学实验外推到人群接触安全性时存在的不确定性：
1、实验动物和人对外源化学物的反应敏感
性不同，有时甚至存在着质的差别
2、高剂量向低剂量外推的不确定性
3、小数量实验动物到大量人群外推的不确定性
4、成年健康动物向年老体弱及患病个体外推的不确定性
环境毒理学试验基本原则：
1、化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。

基本假设①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的生物学过程与体重(或体表面积)相关。

2、实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。

3、成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物和人可能的暴露途径基本一致。

按照染毒时间的长短：
急性毒性试验(acute toxicity)，一次或24小时；
亚急性毒性试验(sub-acute toxicity)，15-30天；
亚慢性毒性试验(sub-chronic toxicity)，1-3个月；
慢性毒性试验(chronic toxicity)，6个月-2年，低剂量反复染毒
按照实验目的的不同：
繁殖实验、蓄积实验、代谢实验及“三致实验”
第四节环境毒理学发展与应用
一、环境毒理学发展
从高度综合到高度分化
▪靶器官毒理学已成为毒理学的主要组成部分，如肺毒理学、血液毒理学、免疫系统毒理学等
▪以机制研究为基础的毒理学已形成许多重要的交叉学科，如分子毒理学、细胞毒理学、遗传毒理学等
▪根据研究对象和学科领域的不同，毒理学又进一步分化为：药物毒理学、食品毒理学、临床毒理学等
▪按照毒理学的不同性质，毒理学的分支学科主要划分为：农药毒理学、金属毒理学、有机溶剂毒理学等
▪从整体动物试验到替代试验
替代法（alternatives）又称“3R”法，即
优化（refinement）试验方法和技术
减少（reduction）受试动物的数量和痛苦
取代（replacement）整体动物试验的方法
从阈剂量到基准剂量
▪不可能获得准确的阈剂量和最大无作用剂量，但可以获得“观察到损害作用的最低剂量（LOAEL）”和“未观察到损害作用的剂量（NOAEL）”
▪LOAEL和NOAEL是计算参考剂量（RfD）和确定SF时的关键参数。

因其常受试验组数、每组样本量大小和剂量组距宽窄等因素的影响，故有一定的局限性。

▪由Grump（1984）提出并由Kimmel和Gaylor（1988）进一步发展的基准剂量法（BMD），被推荐用来替代NOAEL或LOAEL。

BMD是指ED1、ED5或ED10的95％可信区间。

从结构-活性关系到定量结构-活性关系
▪根据化学物的结构、理化特性和某些生物学活性，即SARs，可初步预测其潜在危害性或致癌性
▪SARs 法不能超越化学物的种类，尤其是避开多个毒性终点，而仅以一种生物学反应来预测化学物的毒性
▪QSARs研究，尤其是包括多个毒性终点以及致突变、致畸和致癌的QSARs 研究，为开展环境中大量存在的混合化合物的危险度评价创造了良好的条件。

▪QSARs（定量构效关系）作为一种重要的数据获取手段，由于其成本低，周期短，不需要复杂的实验设备，无环境污染等因素，越来越受到西方发达国家的重视。

但QSARs方法并不是万能的，每个模型都有其适用性，需要和实验测试数据不断交互验证，才得以发展。

从危险度评价到危险度管理
▪危险度评价程序
✓危害性认定，即通过SARs或QSARs分析、体内和体外试验以及人群流行病学调查，评价特定化学物产生损害作用的可能性；
✓剂量－反应关系评价，即通过分析接触一定剂量或浓度的化学物与人群中产生有害效应之间的关系，确定危险度的基准值；
✓接触评定，即要明确人群接触特定化学物的总量，并阐明接触特征，例如接触类型、水平和持续时间等；
✓危险度特征分析，即通过综合分析前三个时段提供的信息，阐明接触人群中产生损害作用的性质，并预测该损害作用在接触人群中的发生率。

✓危险度评价的根本目的是危险度管理。

✓从危险度评价到危险度管理，反应了从描述毒理学、机制毒理学到管理毒理学研究的全过程。

✓我国政府陆续颁布了许多法规条例、毒理学评价程序或试验方法。

例如，
✓1983年试行、1994年批准的《食品安全性毒理学评价程序》，
✓1987年颁布的《化妆品安全性评价程序和方法》，
✓1991年颁布的《农药安全性毒理学评价程序》
✓1995年颁布的《农药登记毒理学试验方法》，
✓1999年试行的《药品非临床研究质量管理规范》
✓2000年颁布的《化学品毒性鉴定管理规范》等。

二、环境毒理学应用
●鉴定新旧化学物的毒理以及对环境生态的影响
●工业和民用设施的施工和排放许可
●在新产品开发中的应用
第五节环境毒理学展望
一、基因水平上的研究
1、识别易感基因
环境应答(易感)基因：对环境因子具有特定的反应，影响人体对有害环境因子（特别是环境化学物）易感性的基因。

人类对环境因素易感的相关基因，总称为环境基因组。

易受环境有害因素影响的人群，称为敏感人群（susceptive group）。

机体对环境有害因素的反应，与人的健康状况、生理机能状态、遗传因素（易感基因）等有关。

易感性形成的原因：
①代谢酶的遗传多态性；
②修复能力的差异；
③受体因素；
④宿主因素等多方面。

2、以癌前病变为主，寻找相关的标志物，为癌的早期诊断、早期预测、早期治疗提供依据。

二、环境基因组计划(EGP)
两个主要目标：
①促进识别环境暴露后决定疾病危险差异的环境反应基因结构与功能上的多态性。

②促进疾病病因学中基因环境交互作用的流行病学研究。

最终目标：绘制所有环境反应基因中易感基因的多态性结构变异谱并阐明各自的功能，为疾病危险度的评价、病因学研究及疾病防治提供理论依据。

A 环境基因组学的研究
利用高效测序技术，对选择的靶基因在不同人群中进行再测序，了解该基因的多态性及其频率，
分析该基因多态性的形成与环境因素的关系，
研究基因多态性与功能的关系，
调查和研究基因多态性与人群疾病之间的关系，
定量建立环境－基因－疾病之间的关系网络，达到预防控制公害病或环境病、更好地保护易感人群的目的。

B 环境基因组计划
1997年10月，美国国立环境卫生科学研究所（NIEHS）提出环境基因组计划（Envionment Genome Project, EGP ）,并已于1998年4月4日正式启动。

拟在美国人口中研究环境相关疾病的遗传基因序列的多样性，探索基因－环境相互作用与发病的关系。

该项计划研究的疾病有癌症、呼吸系统疾病、神经退行性疾病、发育障碍、先天缺陷、生殖障碍和自身免疫性疾病7大类。

该项计划还确定了10类候选基因，包括DNA修复、毒物代谢酶、激素代谢酶、受体、细胞周期、信号转导、介导免疫和感染反应、介导营养因素、细胞内氧化还原反应及药物敏感等基因，进行多态性研究。

实验环境基因组学：利用在美国佐治亚州Sapelo岛附近收集到的海水，构成的微型生态环境，该体系的操纵表明，沿海微生物群落被能利用多种有机化合物的代谢性泛食微生物所支配，而不是被专门代谢溶解的有机碳中某一特定成分的细菌菌种所支配。

三、环境毒理学展望
1、多种环境污染物对机体的联合作用
2、环境污染物在环境中的降解和转化产物及其引起的生物学变化
3、进一步研究致畸作用的机理
4、早期观察的敏感指标：环境污染物对动物神经功能、行为表现、免疫机能的影响
5、环境污染物化学结构与毒性作用的关系
6、由细胞水平研究提高到分子水平
第二讲环境污染物的生物转运和生物转化
化学物的吸收、分布和排泄具有类似的机理，都是反复通过生物膜的过程，统称为生物转运（Biotransport）。

化学物质在组织细胞中发生的结构和性质的变化过程，称为生物转化（Biotransformation）。

第一节生物转运
一、生物膜的结构和功能
生物膜的结构：液态镶嵌模型
二、生物转运的主要方式
（一）被动转运
1、简单扩散simple diffusion：生物膜两侧的化学物分子顺浓度梯度扩散，称为简单扩散。

大多数环境化学物可以此方式通过生物膜。

影响因素有：
（1）膜两侧化学物的浓度差
（2）脂/水分配系数：物质在脂质中的溶解度与其在水中的溶解度之比。

脂/水分配系数越大越易透过生物膜。

但过大也不易透过。

只有脂溶性和水溶性均高的物质容易经过简单扩散的方式进入生物膜。

（3）化学物质的解离度和体液的pH：解离度越大越难以简单扩散的方式透过生物膜。

体液的pH可以影响弱酸、弱碱的解离度。

2、滤过：是化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。

孔道由嵌入脂质双分子层的蛋白质中的亲水性氨基酸组成，凡直径小于膜孔的化学物质都可随水流透过。

（二）特殊转运
1、主动转运active transport：化学物伴随能量的消耗由低浓度向高浓度转运透过生物膜的过程。

主要特点：需有载体；消耗能量；载体具有选择性；载体有一定容量；共用一个载体的化学物之间可发生竞争性抑制。

2、易化扩散facilitated diffusion：不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度向低浓度移动的过程。

特点：有载体参加；不消耗能量。

3、吞噬和胞饮——膜动转运cytosis
吞噬作用phagocytosis：一些固态颗粒物与细胞膜上的某种蛋白质发生作用，引起膜的外包或内凹，将异物包围进入细胞。

吞入物通常是较大的颗粒。

吞噬作用只限于几种特殊的细胞类型，如巨噬细胞和中性粒细胞。

胞饮作用（pinocytosis）是一种非选择性的连续摄取细胞外基质中液滴的内吞过程。

吞入的物质通常是液体或溶解物。

三、吸收
环境化学物经各种途径透过机体的生物膜而进入血液的过程称为吸收。

主要通过消化道、呼吸道和皮肤吸收
1、消化道吸收
是吸收环境化学物的主要途径。

消化道的任何部位均有吸收作用，主要在小肠。

经胃肠道吸收的外源化合物主要通过下列转运方式：
（1）简单扩散：是外源化学物在胃肠道吸收的主要方式。

（2）滤过：小肠粘膜细胞膜上有直径0.4nm左右的亲水性孔道，分子量100左右，直径小于亲水性孔道的小分子，可随同水分子一起滤过而被吸收。

（3）主动转运：机体需要的某些营养物质如糖类、氨基酸、核酸、无机盐可由肠道通过主动转运逆浓度梯度被吸收，少数外源化学物，由于其化学结构或性质与体内所需的营养物质非常相似，也能通过主动转运进入机体。

（4）胞吞作用：偶氮色素及某些微生物毒素可通过胞吞作用进入肠粘膜上皮细胞。

影响吸收的因素：
（1）消化道中的酶类和菌丛，可改变某些化学物毒性
（2）胃肠道内容物的种类和数量、排空时间、蠕动状态。

（3）环境化学物的溶解度和分散度。

分散度大，易于吸收。

2、呼吸道吸收：主要在肺。

吸收最快的是气体、小颗粒气溶胶和脂/水分配系数高的物质。

吸收特点：吸收的外来化合物直接进入血液循环而分布全身，与胃肠道吸收不同。

主要方式：简单扩散
气态物质吸收的影响因素：
（1）分压差和血/气分配系数——主要决定因素
当分压差达到平衡时，血液中的浓度(mg/L)与肺泡中的浓度之比为血/气分配系数。

（2）分子量和溶解度：水溶性物质分子量越大的化学物吸收的越慢。

脂溶性物质吸收速度与分子量大小关系不大，取决于脂/水分配系数。

（3）肺通气量和血流量
颗粒物的吸收主要取决于大小：
>10μm，沉积在上呼吸道→痰
5~10μm，沉积在气管和支气管
1~5μm，可到达呼吸道深处，部分到达肺泡
<1μm，在肺泡内扩散而沉积
3、皮肤吸收
皮肤对化学物的通透性较弱，存在脂质屏障。

四氯化碳、有机磷农药等可经皮肤吸收
皮肤吸收的两条途径：
（1）表皮
（2）毛囊、汗腺、皮脂腺
影响因素：
（1）分子量大小、脂/水分配系数及角质层厚度
（2）种属不同：可能与角质层厚度不同有关。

（3）高温：易于吸收
（4）角质层损失因子：角质层被损坏，可使环境化学物通透性增加。

四、分布与贮存
（一）分布（distribution）
环境化学物被吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴的流动分散到全身各组织的过程称为分布。

同种化学物在体内不同器官分布不同，不同化学物分布也不同，这与组织的血流量、亲和力及其他因素有关。

在分布的开始阶段，血液供应丰富的器官化学物浓度最高，随时间延长，分布取决于化学物与组织器官的亲和力。

影响分布的另一主要因素是体内屏障
1、血脑屏障（blood－brain barrier，BBB）
原因：脑部的毛细血管壁与一般的不同
①管壁由紧密联合在一起的扁平内皮细胞构成，中间不留小孔，近似于生物膜
②管壁外侧被星状胶质细胞紧密包围，亲脂性物质易于通过
③间液中蛋白质浓度很低
2、胎盘屏障
胎盘是由母体血液循环和胚胎胎盘之间的几层细胞构成。

大部分外来化合物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎。

（二）化学物的贮存
进入血液的环境化学物大部分积聚在特定部位。

有的化学物对其积聚部位发生毒性作用——靶部位、靶器官；
有的化学物对其积聚部位不发生毒性作用——贮存库（storage depot）。

主要有几种：
1、血浆蛋白
外来化合物进入血液之后往往与血浆蛋白，尤其是血浆白蛋白结合，使之不易透过膜进入靶器官，也影响化学物的排泄、转化及再分布。

这种结合大多为可逆的非共价结合。

2、肝和肾
含有特殊结合蛋白，如金属硫蛋白（metallothiontin，MT），可与Zn、Cd、Hg、Pb结合。

3、脂肪
脂溶性外来化合物如有机氯农药、有机汞农药、PCB等易于贮存于脂肪组织中，并不呈现生物学活性。

只有在脂肪被动用、外来化合物重新成为游离状态时，才出现生物学作用。

4、骨骼
Pb、Si、Ba可取代骨质中的Ca而蓄积在骨质中。

有毒物质在体内贮存的生理意义：
1、保护作用；
2、可能成为慢性中毒的来源。

五、化学物的排泄
排泄是外来化合物及其代谢产物向机体外转运的过程。

主要途径：肾——尿液；肝——胆汁；
其他：汗液、乳汁、唾液、泪液及胃肠道分泌物、呼吸道。

肾脏是主要的排泄器官。

（一）经肾随尿排出
1、肾小球被动滤过：大部分外来化合物或其代谢产物均可通过肾小球滤过进入肾小管
2、肾小管重吸收
3、肾小管排泄：即为肾小管主动分泌，此种主动转运可分为两种系统，一为供有机阴离子化学物质（有机酸）转运；一为供有机阳离子化学物质（有机碱）转运。

（二）经肝随胆汁排泄
外来化合物随同胆汁进入小肠后，可能有二种去路：①随粪便排出；②进行肠肝循环。

再有一部分外来化合物在生物转化过程中形成结合物，出现在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将一部分结合物水解，则外来化合物可重新被吸收并进入肠肝循环。

（三）其他排泄途径
1、肺：许多气态外来化合物可经呼吸道排出体外。

其经肺排泄的主要机理是简单扩散，排泄的速度主要决定于气体在血液中的溶解度、呼吸速度和流经肺部的血液速度。

2、乳汁：许多外来化合物可通过简单扩散进入乳汁。

有机氯杀虫剂、乙醚、多卤联苯类、咖啡碱和某些金属都可随同乳汁排出。

3、头发、指甲：可富集汞、铜、砷等毒物
4、未被吸收的化学物经粪便排出
第三节生物转化
外来化合物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程称为生物转化，或称为代谢转化。

所形成的衍生物即代谢物。

生物转化具有两面性
生物转化主要发生在肝脏，其次是肾、肺，胃肠道、血液、皮肤也有弱的代谢过程。