红霉素衍生物的研究进展
红霉素衍生物的研究进展
红霉素衍生物的研究进展
张召真;冯润良;张国库
【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2005(024)007
【摘要】红霉素A是目前临床常用的大环内酯类抗生素,但由于抗菌谱窄、酸稳定性差,其应用受到限制.第二代大环内酯类抗生素具有良好的抗菌活性和酸稳定性, 但是目前耐药性问题成为当务之急.本文主要综述了目前红霉素结构改造的研究进展,为解决耐药性问题提供良好途径.
【总页数】3页(P419-421)
【作者】张召真;冯润良;张国库
【作者单位】曲阜市人民医院,曲阜,273100;济南大学化学化工学院,济南,250022;山西潞安矿业集团公司总医院,长治,046204
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1+5
【相关文献】
1.红霉素衍生物非抗菌活性化学修饰研究进展 [J], 修志远;毕小玲
2.新一代红霉素衍生物及其构效关系研究进展 [J], 李小辉;毕小玲
3.红霉素衍生物抗菌活性构效关系研究进展 [J], 尹戎;包凯;张为革;程卯生
4.红霉素衍生物的研究进展 [J], 赵继男;王新刚
5.浅谈SciFinder~在药物研发过程中的应用——以检索红霉素衍生物的研究进展为例 [J],
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红霉素基因工程研究进展
红霉素基因工程研究进展张部昌1,2 赵志虎1 马清钧1(1军事医学科学院生物工程研究所 北京 100850)(2安徽大学生命科学学院 合肥 230039)摘要 红霉素是一类广谱大环内酯类抗生素,在临床上具有广泛的应用。
近10年来用基因工程方法对红霉素结构改造已经取得了很大的进展。
通过基因工程不仅可以改造红霉素内酯环环的大小、环的骨架和环的侧链,而且可以对后修饰的羟基、糖基和甲基进行改造。
迄今用基因工程方法合成的新的大环内酯环结构已超过100种,所合成的各种红霉素类似物也有数十种,且经过基因改造的红霉素类似物都具有生物活性。
但基因工程产物产量都普遍降低,抑菌活性也不理想,因此未来红霉素基因工程研究的重点应加强产量和高活性结构筛选的研究。
关键词 糖多孢红霉菌 红霉素 基因工程 大环内酯类 红霉素(erythromycin,Er)是由糖多孢红霉菌(Saccharopolyspora erythraea)合成的次生代谢产物,为一类广谱大环内酯类抗生素。
自1952年发现以来红霉素及其衍生物在临床上得到了广泛的应用,但红霉素有两个致命的弱点:一是口服时易为胃酸降解;二是对其耐药性致病菌逐年增多,为此,人们不断地对其结构进行改造。
通过化学途径改造红霉素结构已经取得了可喜的成果:对红霉素大环C26位羟基进行甲基化、对大环结构进行肟化等形成了当前临床上广泛使用的第二代红霉素,如阿奇霉素、克拉霉素等。
第二代红霉素虽然能够克服胃酸对红霉素的降解,但仍不能解决细菌耐药性问题。
现在正在研制和推向市场的第三代红霉素2酮内酯类抗生素(ketolide),不仅可以增强红霉素的酸稳定性,而且对许多耐药性细菌也具有杀死或抑制作用[1]。
目前红霉素类抗生素年销售额超过35亿美元,位居抗生素销售额第三位,被认为是下一代治疗耐药性细菌的抗生素[2]。
在对红霉素结构进行化学改造的同时,也在积极探索通过基因工程途径对红霉素的结构进行改造,以期获得抗酸和对耐药性细菌具有活性的新的红霉素类抗生素药物。
红霉素类抗生素研究进展
红霉 素 是 ２ Ｏ世 纪 ５ ０年代 开 始生 产 的大 环 内酯 类 抗 生 素 ， 的抗 菌 团菌 活性 ， 具 有 一定 的免 疫 调 节作 用 和 良好 的药 代 动力 学 性 质 。 ］ 它 并 ｎ 组 谱 与 青霉 索 Ｇ 相 似 ，上市 以来 ， 直是 临床 上 治疗 革 兰 氏阳 性 菌感 染 的 织 浓 度 比同 期血 药 浓度 高 ２ —４ 一 ０ ０倍 ， 在体 内经 非 酶 水 解 ， 速 转 化成 具 迅 重要 药 物 。而第 二 代大 环 内酯 类 药 物 ， 阿 奇 霉 素 （ｚ ｈｏ ｃ ） 克 拉 有 同 样活 性 的红 霉 环胺 ， 产 生 无 活 性 代 谢 产 物 ，Ｏ 一 ８ 由粪 便 排 如 ａｉ ｒｍｙｉ 、 ｔ ｎ 不 ８％ ７ 霉 素 （ｌ ｉ ｒｍｙｉ） 罗红 霉 素 （ｏ ｉ ｒｍｙｉ） 地 红 霉 素 （ｉ ｔｒｍｙ 泄 ， ｃ ｒ ｈｏ ｃ 、 ａｔ ｎ ｒｘｔ ｏ ｃ 、 ｈ ｎ ｄｒｈｏ — ｉ 主要 用 于 治疗 呼 吸道 感染 和皮 肤 软组 织 感染 。 ｃ ） 氟 红霉 素 （ｌｒ ｈｏ ｃ ） ， ｉ 、 ｎ ｆ ｉ ｒｍｙｉ 等 由于具 有 较好 的 抗 菌活 性 ， ｕｔ ｎ 且毒 性 低 ， １ ２ ３ 阿 奇霉 素 。Ｐｉｅ Ｐｉ ｒ 司实 验 室 曾将 红 霉 素 Ｃ ９位酮 基 ．． ｌ 和 ｆｅ 公 ｖ ｚ 一 变 态 反应 少 等 特点 ， 以不 仅 被 用 于 呼吸 道 感染 ， 肤 和软 组 织感 染 ， 所 皮 而 肟 化 后进 行 Ｂ ｃ ｍａ ｎ重排 和 Ｎ上 甲基 化 反 应 ， 具有 十 五 元 含 氮大 环 ｅｋ ｎ 得 且 还 被用 于分 枝 杆 菌 ， 门 螺 旋 杆 菌 ， 曲杆 菌 等 感 染 。但 随 着 其 临 床 内酯类 抗 生 素 阿奇 霉 素［ 。阿 奇 霉 素 对 酸 稳 定 ； 织 浓 度 大 于 血 药 浓 幽 弯 组 应 用增 多 ， 菌对 耐药 性 也 逐 渐 上 升 ， 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 应 用 受 到 度 ， 细 使 为血 药浓 度 的 １ ～５ ２ ０倍 ； 衰期 长 ， 半 是红 霉 素的 ３ ２倍 ｝ 抗菌 特点 是 其 限制 。近 年来 ， 红霉 素类 抗 生素 的 研究 主 要集 中 在 两 个 方 面 ： 是 寻 除 保 留 了革 兰 阳性 菌 的作 用 外 ， 需 氧 和厌 氧 革 兰 氏 阴性 菌及 细 胞 内病 对 一 对 找 抗耐 药 菌并 能 扩 大抗 菌谱 的 新化 合 物 ， 是关 于 大 环 内 酯类 抗 生 素 抗 原 菌 、 原体 和 衣 原 体 有 较 强 的 抗 菌 作 用 。具 有 较 好 的药 代 动 力 学 性 二 支 菌 以外 作 用 的研 究 。随 着研 究 所 的深 入 ， 些 长效 、 效 、 物 利 用 度 好 质 ， 一 高 生 可用 于多 种 病 原微 生 物所 致 的感 染 特 别 是 传 染 性 疾 病 ， 淋 球 蘸 等 如 且 各具 特 色 的第 三代 红 霉 素越 来越 受 到人 们 的重 视 。 １ 红 霉素 类抗 生素 的发展 史 的 感染 。不但 用 药剂 量 小且 给 药 次 数 少 ， 作 用 低 ， 青 霉 索 过 敏 的 病 副 对 人及 儿 童更 具 实 际意 义 。 １ １ 早 期 研 究 开 发 的 品种 。第 １代 产 品 —— 红 霉 素 （ ｒｔｒｍｙｉ， １ ２４ 克拉 霉 素 。１ ８ 年 日本 大正 制 药 公 司 从 红 霉 素 出 发 ， 发 出 了 ． Ｅ ｙｈｏ ｃ ．． ｎ ９１ 开
红霉素衍生物的合成探讨
红霉素衍生物的合成探讨摘要】在新药的研发领域，通过组合生物合成优化先导化合物的结构与随机合成化合物库筛选相比具有明显的优势，对红霉素进行组合生物合成理论上几乎可以产生无数种红霉素的结构类似物。
本文主要探讨红霉素衍生物的合成。
【关键词】红霉素衍生物合成【中图分类号】R914.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）05-0366-02在化学结构方面具有丰富多样性的天然产物，一直是人类治疗疾病的主要药物，寻找和开发新的天然产物药物，也是化学界与医药界关注的重点领域。
20世纪20年代末弗莱明偶然从青霉菌里发现青霉素，不仅标志着人类历史上第一个抗生素的诞生，同时也掀起了人们从微生物代谢产物中寻找药物的大潮。
在这期间，不仅成千上万的抗生素被发现，具有其它生物活性的微生物天然产物如抗真菌的两性霉素(Amphotericin B)、抗肿瘤的柔红霉素(Daunorubicin)及免疫抑制剂FK506等也被发展成为各式各样的药物[1]。
1 红霉素衍生物的类型红霉素是一类用于治疗革兰氏阳性细菌感染的广谱大环内酯类抗生素，最早于1952年从红色糖多孢菌(Saccharopolyspora erythraea，当时命名为红霉素链霉菌Streptomyces erythreus)的发酵产物里分离得到。
红霉素A (1)是发酵液的主要产物，结构上由一个十四元环内酯及在大环内酯上接合两个糖基组成。
目前以红霉素 A 为基础开发出来的第二代红霉素如阿齐霉素(2)、克拉霉素(3)、罗红霉素(4)以及第三代红霉素泰利霉素(5)等是临床上广泛使用的抗生素之一。
这些对红霉素进行结构修饰所产生的新一代药物不仅能提高它的临床疗效，甚至对原本红霉素的抗菌谱也有较大的扩展。
显然，通过组合生物合成对红霉素进行结构改造在新药开发上具有巨大的潜力。
目前关于红霉素的生物化学方面的研究有许多报道，包括生物合成途径的阐明、关键酶结构的鉴定和催化机制的推导，以及产生菌的全基因组测序等，这为红霉素的组合生物合成提供了丰富的理论基础。
药用天然产物的生物合成-红霉素的生物合成与衍生物的研究进展
红霉素的生物合成与衍生物的研究进展崔小清微生物与生化药学21140811040摘要红霉素及其衍生物属于大环内酯类抗生素，近年来作为抗菌药物被广泛使用在临床、养殖业和农业中。
作为抗生素类生物合成的一种模式化合物，本文对红霉素的生物合成机制和红霉素衍生物的研究进展进行了概述，并对其前景作了展望。
Biosynthesis of Erythromycin and Research progress of itsDerivativesAbstract Erythromycin and its Derivatives are belong to macrolide antibiot ics, recently, they,as Antimicrobial agents, are Widely used in clinical, aquaculture and agriculture. Being a model compound of antibiotic biosynthesis, research progress on erythromycin biosynthesis mechanism and erythromycin derivatives were reviewed, and the prospects were studied.红霉素( erythromycin) 作为人类发现的第一个大环内酯类抗菌药物，它的临床应用可追溯到20世纪50 年代，红霉素等大环内酯类抗生素主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的多种感染，不良反应为对消化道的刺激作用[1]，在临床和畜用上都具有良好的治疗效果，属人畜共用药物，由于红霉素在动物体内代谢时间较长，因此不可避免地在动物体内产生残留，其毒、副作用给人蓄带来危害[2]。
对红霉素类抗生素的分析一直是药物分析中令人注目的研究课题，因此，自红霉素问世以来，红霉素衍生物的研究一直是抗菌药物研究的重要领域之一。
红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究共3篇
红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究共3篇红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究1红霉素类抗生素是一种重要的临床药物，对多种细菌感染具有广谱的杀菌作用。
随着人们对细菌感染的研究不断深入，红霉素类抗生素还在不断发展和改进中。
制备红霉素类抗生素相关物和研究有关反应方法学已成为当前研究热点之一。
首先，制备红霉素类抗生素相关物主要包括三个方面：结构修饰、全合成及半合成。
结构修饰主要是在分子结构上进行修饰，包括氧化、还原、脱氧、环化等。
例如，将环呋喃酮或苄基化合物引入5号位可得到5-苯甲氧基红霉素；将3号羟基脱除得到3-去羟红霉素；将6-酮基还原得到6-脱氢红霉素等。
全合成是从简单的原料开始，通过一系列复杂的反应逐步合成目标化合物。
半合成则是在天然产物的基础上，通过微生物发酵或化学合成获得半合成衍生物，如红霉素A衍生物。
其次，有关反应方法学的研究主要包括两个方面：反应机理及反应条件的优化。
红霉素类抗生素分子骨架的复杂性和活性位点的特殊性使得反应机理研究显得尤为重要。
例如，在环丙醛-吲哚-两性离子三组分反应中，环丙醛会在弱碱催化条件下先与质子转移碱TBD来发生亲核加成，然后与吲哚缩合，接着由质子转移反应来生成中间产物，最终与两性离子反应得到目标化合物。
反应条件的优化主要涉及催化剂、溶剂、温度、气氛等因素的控制。
例如，在催化剂选择上，常用的包括金属催化剂如Pd，Cu等，以及有机催化剂如过渡金属复合物或有机催化剂等。
此外，溶剂的选择、温度的控制、反应时间的选择等也能对反应效率、产率和纯度等方面产生重要影响。
总的来看，红霉素类抗生素相关物制备及有关反应方法学的研究对于研发新型抗菌药物，提高红霉素药物的抗菌效果、克服抗药性等方面有着重要的意义。
值得指出的是，尽管目前已经有大量研究成果，但仍面临着许多挑战和机遇。
未来的研究方向可能包括基于计算机大数据的定量结构-活性关系预测、新型催化剂的筛选、绿色合成方法的开发等，以求取得更好的研究效果综上所述，红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究对于开发新型抗菌药物、提高红霉素药物的抗菌效果及克服抗药性等方面具有重要的意义。
红霉素发酵工艺研究及进展
09食安4班小组成员：徐萌0938421 陆吉林0938423仇沙磊0938420 周炳楠0938422红霉素发酵工艺研究及进展一、红霉素简介与发酵发展现状红霉素属大环内酯类抗生素，其水溶液呈强碱性,0 .0 66%的红霉素溶液pH为8.0～10 .5 ,8.5 %浓度的乳糖酸盐pH亦达6.0～7.5。
具有广谱抗菌作用，其抗菌谱与青霉素类似，对革兰氏阳性菌尤其敏感，对葡萄球菌，化脓性链球菌，绿色链球菌，肺炎链球菌，白喉杆菌等都有较强的抑制作用。
临床主要用于扁桃体炎，猩红热，白喉，淋病，皮肤组织感染等，对于军团肺炎和支原体肺炎可以作为首选药物。
也可用于上下呼吸道感染。
特别对于不耐青霉素的人也适用。
红霉素被收入中国药典外，还被收入美国，日本，等药典。
近年来，在竞争激烈的抗生素市场上，红霉素及其衍生物产量还在不断增长，销售节节上升，后市拓展仍有广阔空间。
红霉素最早于1952年的J.M.Mcguire等人在菲律宾群岛土样中分离到的红霉素经发酵制得，美国礼莱公司和Abbott公司最先生产并将产品推向市场多年来红霉素生产稳定增长，20世纪80年代全世界产量已达到800吨，占全球抗生素产量的3.2%20世纪90年代以来，国际市场上红霉素畅销，促进了生产，产量有了较大副增长。
1995年产量达到1500吨，1996年达到3200吨，目前为6000吨左右，成为世界抗生素市场上除头孢类和青霉素类以外的第三大抗生素药物。
我国红霉素发酵水平属低水平重复操作，与发达国家相比差距较大。
目前国外发酵单位已达8 000～12 000 g／ml，而国内大多企业红霉素发酵水平却一直在4 000～5 000g／ml 。
由于国外企业的技术封锁，国内红霉素生产的发酵水平一直比较落后。
红霉素发酵水平主要受工作菌种、培养基组成、发酵条件控制以及后期的分离提纯条件等多方面因素的影响，国内很多科技工作者从红霉素发酵相关参数和调控人手，希望提高红霉素发酵水平。
新一代红霉素衍生物及其构效关系研究进展
药学进展
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ，１００１—５０９４．２００９，１ １．００２
·综述与专论 ２００９年第３３卷第１１期
新一代红霉素衍生物及其构效关系研究进展
李小辉， 毕小玲‘
Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ Ｎｅｗ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ—ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ
ＬＩ Ｘｉａｏ—ｈｕｉ， ＢＩ Ｘｉａｏ—ｌｉｎｇ
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００９，Ｃｈｉｎａ）
（中国药科大学药物化学教研室，江苏南京２１０００９）
【摘要］综述国内外关于十四元大环内酯类抗童素红霉素的结构修饰和所得衍生物抗菌活性的研究近况，介绍了 若干个有较好抗菌活性的先导化合物。大环内酯类抗生素广泛应用于临床的同时，细菌对其产生耐药性的问题也 愈发突出。以酮内酯为代表的新一代大环内酯类红霉素衍生物具有良好的药动学性质，且对耐药菌有很好的活 性，成为近年来大环内酯类抗生素研发的重点。 【关键词】 红霉素；酮内酯；非酮内酯；构效关系 ［中图分类号】Ｒ９１４．２ ［文献标识码】Ａ ［文章编号】１００１—５０９４（２００９）１ｌ一０４９１—０７
１酮内酯类红霉素衍生物
酮内酯类红霉素衍生物是近年来世界先进国家 竟相研发的新热点。许多大型医药企业，如雅培、辉 瑞、施贵宝及大正制药等，均投入巨资对该类化合物 进行了广泛系统的研究，合成了大量结构新颖的酮 内酯类红霉素衍生物。 １．１ １１，１２－３，－内酯酮内酯类化合物
红霉素衍生物抗菌活性构效关系研究进展
收稿日期:2007-11-05基金项目:沈阳市科学技术计划项目(106322323200)作者简介:尹戎(1966-),男(汉族),辽宁海城人,助理研究员,硕士研究生,E 2mail :yinrong66@ ;程卯生(1964-),男(汉族),内蒙古包头人,教授,博士生导师,主要从事药物设计、合成与生物活性研究,Tel :(024)23986413,E 2mail :maoshengcheng @ 。
文章编号:1005-0108(2008)03-0222-06红霉素衍生物抗菌活性构效关系研究进展尹戎,包凯,张为革,程卯生(沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016)摘 要:为解决抗生素的耐药性问题,近年来在红霉素化学结构修饰方面开展了大量的研究,并发现了诸如酮内酯、酰内酯、双环内酯等多种具有良好抗耐药菌活性的新型大环内酯类化合物。
该文对红霉素衍生物抗菌活性研究成果做一概括,并对构效关系研究的某些重要结论加以探讨。
关键词:红霉素衍生物;抗菌活性;构效关系中图分类号:R914 文献标志码:AR ecent development in the structure 2activity relationships for the antimicrobial activity of erythromycin derivativesYIN Rong ,BAO Kai ,ZHAN G Wei 2ge ,CHEN G Mao 2sheng(School of Pharm aceutical Engi neeri ng ,S henyang Pharm aceutical U niversity ,S henyang 110016,Chi na )Abstract :To address the problem of antibiotic resistance ,tremendous efforts had been devoted to the chemical modification of erythromycin during the past several years.As a consequence ,several novel series of macrolides ,such as ketolide ,acylide ,bicyclolide ,etc .,had been recognized to be highly effective against macrolide 2resistant pathogens.In this review ,the recent progress on the antimicrobial research area of ery 2thromycin derivatives were summarized and some important conclusions regarding structure 2activity rela 2tionships were also discussed.K ey w ords :erythromycin derivatives ;antimicrobial activity ;structure 2activity relationship 红霉素(erythromycin )是人类发现的第一个具有临床实用价值的大环内酯类抗生素,主要用于治疗由革兰阳性菌引起的多种感染[1]。
红霉素衍生物11
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
检索过程 一 图书 1，超星电子
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二 期刊论文
• 1，维普数据
2 万方数据
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• • • • • • • • • • 【题 名】红霉素衍生物抗菌活性构效关系研究进展 【作 者】尹戎 包凯 张为革 程卯生 【机 构】沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016 【刊 名】中国药物化学杂志.2008,18(3).-222-227 【ISSN号】1005-0108 【C N 号】21-1313/R 【馆藏号】98025X 【关键词】红霉素衍生物 抗菌活性 构效关系 【分类号】R914 【文 摘】为解决抗生素的耐药性问题，近年来在红霉素化学结构修 饰方面开展了大量的研究，并发现了诸如酮内酯、酰内酯、双环内酯 等多种具有良好抗耐药菌活性的新型大环内酯类化合物。该文对红霉 素衍生物抗菌活性研究成果做一概括，并对构效关系研究的某些重要 结论加以探讨。
3 CNKI
4 Web of science Ebsco
三 专利信息
1 万方
部分原文
四 学位论文
1 CNKI分析关键词饼状图
综合分析
• 本课题涉及的范围较广，生物和化学的领 域，红霉素衍生物设计，合成与抗菌活性， 主要针对红霉素衍生物的合成，以及它在 体内，体外的抗菌活性。运用先进的高科 技技术设计并合成红霉素衍生物，再通过 生物实验来检测它的活性。
红霉素衍生物的设计、合 成与抗菌活性研究
文献检索
药学院2011级3班 蒋琦（222011329210025） 指导老师：陈蔚杰老师
课题分析
红霉素衍生物的设计、合成与抗菌 活性研究 该课题主要针对红霉素的性质进行 分析，它属于医药类当中药物分析 的范畴。
新型红霉素类大环内酯衍生物的合成及抗菌活性研究
新型红霉素类大环内酯衍生物的合成及抗菌活性研究Li Li-jing;Gao Lei;Sun Jing;Li Jing;Chen Hua;Zhang Lei【摘要】目的对大环内酯类抗生素进行结构改造,拟筛选获得抗菌活性更高的候选药物;方法分别对氟红霉素和克拉霉素的C-3及C-11,C-12进行结构修饰,设计合成了17个大环内酯类衍生物,采用微量稀释法测定了衍生物的最低抑菌浓度(MIC).结果 12d、12e和12fB.subtilis 168和S.aureus USA 300表现出了较好的抗菌活性;结论通过结构改造获得了抗菌活性增强的大环内酯类衍生物,进一步探讨了大环内酯类抗生素的构效关系,为后续研究提供了参考.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2019(044)006【总页数】10页(P687-696)【关键词】抗生素;大环内酯;氟红霉素;克拉霉素;合成【作者】Li Li-jing;Gao Lei;Sun Jing;Li Jing;Chen Hua;Zhang Lei【作者单位】;;;;;【正文语种】中文【中图分类】R978.1大环内酯类抗生素是一类分子中含有14～16元大环内酯结构的抗生素，因其抗菌谱广、组织分布广泛、副作用较少且价格低廉，在医药领域和农药领域都有着广泛的应用[1-3]。
第一代大环内酯类抗生素以红霉素为代表(图1)，主要包括红霉素及其衍生物，如琥乙红霉素、硬脂酸红霉素等。
该代抗生素抗菌谱广、组织分布广泛、药动学性质良好，但在胃酸等酸性条件下不稳定，易降解失活，并导致胃肠道不良反应[4]。
第二代大环内酯类抗生素包括克拉霉素、氟红霉素、阿奇霉素等(图1)。
分别针对红霉素的C-6、C-8和C-9等不同位点进行结构改造，极大地增强了酸稳定性、延长了半衰期、减缓了胃肠道不良反应[5]。
然而，随着耐药菌的不断出现，对新型抗生素的需求更加迫切。
1977年，Allen等[6]发现，C-3上的克拉定糖并非大环内酯类抗生素发挥抗菌活性的必需基团，相反的，它还与诱导细菌产生耐药性相关，因此围绕C-3脱克拉定糖后进行结构修饰的第三代大环内酯类抗生素(主要包括酰内酯与酮内酯)应运而生。
红霉素衍生物非抗菌活性化学修饰研究进展
研究 表明， 大环内酯类抗生素抗炎活性独立于抗菌 活性 ， 虽 １ 促 胃肠 动 力作 用 红霉素衍生物分子糖苷链 匕 的二甲胺基团和 １ ４ 元内酯环上中 具体机制还未完全确立 ， 但 已证实多种分子水平 、 细胞水平及细 性糖分子电荷分布与 胃动素相似 ， 因而有 胃动素受体激动剂效用。 菌机制 ， 如干扰呼吸道中性粒细胞和 巨噬细胞 ， 诱导淋 巴细胞和 然而 ， 红霉素作为促 胃动力剂 ， 抗菌活 ｆ 生反是缺陷 。因此 ， 促 中性粒细胞 凋亡 ， 减少促炎 细胞 因子 白介素 （ Ｉ Ｌ 一 １ ， Ｉ Ｌ 一 ６ ， Ｉ Ｌ 一 ８ ） 进 了非抗生素红霉素衍生物 胃动素受体激动剂（ 称为“ ｍ ｏ ｔ ｉ ｌ ｉ ｄ ｅ ｓ ” ） 产生， 以及抑制急性炎症介质 Ｔ Ｎ Ｆ 一 ０ 【 和Ｉ Ｆ Ｎ 一 表达嘲 。 长远看来 ，通过化学修饰得 到只有抗炎作用而无抗 菌活性 研究 ， 如４ ”， ｌ ２ 一 双去氧一 ６ ， ９ 一 半缩酮红霉素衍生物 Ａ Ｂ Ｔ 一 ２ ２ ９ １ ￣ Ｊ 。 Ａ Ｂ Ｔ － ２ ２ ９ 抗菌活性微弱 ， 但其体外促 胃动力作用为红霉素 ３ ０ 万 的抗炎大环 内酯类 ，是对慢性呼吸道炎症最理想疗 法。一些研 倍 。ｓ ｉ ｍｏ ｎ ｐ 等 人观察到（ ９ Ｓ ） 一 ９ － 羟基一 Ｎ 一 脱 甲基一 Ｎ 一 异丙基红霉 究专 注于非抗生素大环 内酯类结构修饰 。 泼尼松 的联合 治疗 ，结果发现 ５ ２例 出现 Ｉ Ｉ Ｉ 级 以上 的药物不 良 腺癌 细胞 药物敏感性［ Ｊ ］ 冲 国比较 医学杂志 ， ２ ０ １ ６ ， ２ ６ （ ４ ） ： ４ ６ — ５ ２ ． 反应 ，出现严重 贫血 的占 ４ ． ５ ％，出现 中性粒 细胞 减少症 的 占 ｆ ８ ］ Ｄ ｅ Ｂ ｏ ｎ ｏ Ｊ Ｓ ，Ｏ ｕ ｄ ａ ｒ ｄ Ｓ ，Ｏ ｚ ｇ ｕ ｒ ｏ ｇ ｌ ｕ Ｍ． ｅ ｔ ａ １ ． Ｐ ｒ ｅ ｄ ｎ ｉ ｓ ｏ ｎ ｅ ｐ ｌ ｌ ｌ Ｓ ａ ｂ ａ ｚ ｉ ｔ ａ ｘ ｅ ｌ ｏ ｒ ｍｉ ｔ ｏ ｘ ａ ｎ ｔ ｒ ｏ ｎ ｅ ｆ ｏ ｒ ｍｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｃ ｃ ａ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ－ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｔ ７ ． ２ ％， 出现血小 板减少症 的 占 ０ ． ９ ％， 出现 胃肠道 毒副反应 的 占 ｃ ４ ． ５ ％。Ｗｉ ｓ ｓ ｉ ｎ ｇ ＭＤ等 在荷兰进行 了卡 巴他赛治疗去势抵 抗性 ｐ ｒ ｏ ｓ ｔ ａ ｔ ｅ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｎ ｇ ｆｔ ａ ｅ ｒ ｄ ｏ ｃ ｅ ｔ ａ ｘ ｅ ｌ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ： ａ ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍｉ ｓ ｅ ｄ 前列腺癌 的安全性评价研究 ， 结果 发现有 ５ ０ ％的患者 出现 了较 ｏ ｐ ｅ ｎ — ｌ ａ ｂ ｅ ｌ ｔ ｒ ｉ ａ ｌ ［ Ｊ ］ ． Ｌ ａ ｎ ｃ ｅ ｔ ， ２ ０ １ ０ ， ３ ７ ６ （ ９ ７ ４ ７ ） ： １ １ ４ ７ — １ １ ５ ４ 为严重的不 良反应 。 【 ９ ］ Ｐ ｏ ｕ ｅ ｓ ｓ ｅ ｌ Ｄ， Ｏ ｕ ｄ ａ ｒ ｄ Ｓ ，Ｇ ｒ ａ ｖ ｉ ｓ Ｇ，ｅ ｔ ａ １ ．Ｃ ａ ｂ ａ ｚ ｉ ｔ ａ ｘ ｅ ｌ ｆ ｏ ｒ
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・综 述・红霉素衍生物的研究进展张召真,冯润良1,张国库2(曲阜市人民医院 曲阜 273100;11济南大学化学化工学院 济南 250022;21山西潞安矿业集团公司总医院 长治 046204)摘要:红霉素A是目前临床常用的大环内酯类抗生素,但由于抗菌谱窄、酸稳定性差,其应用受到限制。
第二代大环内酯类抗生素具有良好的抗菌活性和酸稳定性,但是目前耐药性问题成为当务之急。
本文主要综述了目前红霉素结构改造的研究进展,为解决耐药性问题提供良好途径。
关键词:红霉素衍生物 研究 进展中图分类号:R97811+5 文献标识码:A 文章编号:1672-7738(2005)06-0419-03R ecent advances in E rythromycin derivativesZhang Zhao2zhen,Feng Run2liang1,Zhang Guo2ku2(Qufu People’s Hospital,Qufu,273100;11Chemical Engineering and Technology of Ji’nan University,Ji’nan,250022;21G eneral Hospital of Shanxi Lu’an Mine Group,Changzhi,046204)Abstract:Erythromycin A has been routinely used in clinical treatment1However,Erythromycin is hindered by its narrow antimi2 crobial spectrum and poor stability in acid solution1The second generation macrolide antibiotics has the satisfactory antibacterial activi2 ty and the stability in acid1But the tolerance has been the urgent problem1This article summarized the structure reform of Ery2 thromycin to offer the pretty pathway to solve the tolerance1K ey w ords:Erythromycin derivatives;research;development 红霉素A是目前临床常用的大环内酯类抗生素,主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的呼吸道感染、性病、皮肤以及软组织感染等疾病。
但抗菌谱窄、酸稳定性差和交叉耐药等缺点,致使其应用受到一定程度的限制。
二十世纪八十年代诞生的第二代大环内酯半合成抗生素,如克拉霉素、阿齐霉素等,克服了红霉素A酸不稳定性的缺点,使抗菌活性得到提高,药代动力学特性也得以改善。
但是,在过去的二十多年里,大环内酯类抗生素与其他抗生素一样面临着越来越严重的耐药性问题。
近年来,在对红霉素衍生物进行化学结构修饰以寻找对耐药菌有效的新大环内酯类活性化合物研究方面,取得了重大进展,形成了酮内酯(K etolides)、酰内酯(Acylides)、氨基甲酸酯等大环内酯类衍生物。
1 酮内酯111泰利霉素 法国Roussel-Uclaf公司先后报道了具有临床意义的化合物HMR-3004(RU-004,1)和泰利霉素(Telithromycin,2),二者抗革兰阳性菌的活性优于红霉素A、第二代大环内酯类抗生素等,对部分革兰阴性菌也有抑制作用,尤其是对诱导型耐药金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和固有型耐药肺炎链球菌以及流感嗜血菌显示良好抗菌活性,体内活性也高于红霉素A等,对酸稳定性好[1]。
泰利霉素于2001年上市,它具有良好的药代动力学特性,对2485例肺炎链球菌(包括大环内酯和青霉素耐药菌)社区呼吸器官感染的有效率为8714%,主要用于治疗社区获得性肺炎链球菌感染等疾病,而HMR -3004仍在研究中[1]。
1126-O -取代大环内酯酮 Or 1Y 1S 报道的6-O -芳丙烯基取代内酯酮化合物Cethromycin (AB T -773,3)对所有重要呼吸道致病菌(包括大环内酯及其他抗生素耐药菌)均显示良好抗菌活性,Cethromycin 正处于Ⅲ期临床实验中,即将上市,主要用于呼吸道感染的治疗[2～5]。
2003年Robert F 1K eyes [6]等报道合成了一系列Cethromycin 的6-O -取代芳丙炔基大环酮内酯类似物。
化合物(4)是该系列化合物中的代表,它对Mef 耐药酿脓链球菌和Mef 耐药肺炎链球菌的抗菌活性优于泰利霉素,其中对Mef 耐药肺炎链球菌的活性为泰利霉素的15倍,对Erm 耐药肺炎链球菌的活性是泰利霉素的100倍,抗菌活性高可能与该类化合物和细菌核糖体有额外的相互作用有关。
113氟酮内酯 Dennis [7]等1999年报道了三个2-氟代酮内酯HMR -3562(5)、HMR -3787(6)和A -20316(7)的合成和抗菌活性数据。
HMR -3562和HMR -3787对红霉素敏感菌显示了极好的抗菌活性,对诱导型红霉素耐药金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌以及固有型红霉素耐药肺炎链球菌具有优良的体外抗菌活性,对流感嗜血菌的抗菌活性与阿奇霉素、泰利霉素相当或略高,对支原体、衣原体和分支杆菌的抗菌活性与克拉霉素相近或略高。
A -20316(7)是Cethromycin 的2-氟代衍生物[10],其抗大环内酯耐药肺炎链球菌和酿脓链球菌活性分别是Cethromycin 的4倍和16倍,抗大环内酯敏感菌活性是Cethromycin 的5倍。
K aneko 等报道了一系列9-肟-2取代的酮内酯类衍生物,CP -654743(8)是其代表化合物。
该化合物对关键的呼吸道致病菌的抗菌活性,比无氟取代的类似物CP -605006(9)和泰利霉素略好。
对肺炎链球菌感染引起的腹膜炎、肺炎的鼠模型研究显示:CP -654743的疗效与泰利霉素相当,但好于CP -605006。
对感染中耳炎小鼠模型研究显示:CP -654743的疗效同CP -605006和泰利霉素一样。
CP -654743的动物模型药代动力学研究显示:CP -654743与CP -605006和泰利霉素具有相似的药代动力学特性。
因此,CP -654743有望成为临床用药[8]。
1146,11-O -桥酮红霉素衍生物 2003年美国Enanta 公司报道的6,11-O -桥酮内酯类衍生物,属于第二代酮内酯类化合物。
与泰利霉素现比,其具有抗菌谱更广、用药次数更少,剂量更小的特点。
EP -13159(10)和EP -13420(11)是两个典型代表,EP -13159在体内外对革兰氏阳性呼吸道致病菌(特别是耐药的肺炎链球菌、酿脓链球菌和金黄葡萄球菌)的抗菌活性优于克拉霉素、阿奇霉素和泰利霉素,而且对MRSA 和VRE 具有良好的抗菌活性[9]。
2 酰内酯酰内酯是3-位脱去克拉定糖基后,羟基被酰化所得到的红霉素衍生物,是1997年由Asaka 等首次报道。
其中TEA -0777(12)对红霉素敏感革兰阳性菌、红霉素诱导型ML SB 耐药金黄色葡萄球菌和Mef 耐药肺炎链球菌均显示出良好抗菌活性。
鼠保护体内试验中,TEA -0777的活性优于红霉素A ,并与克拉霉素相当[10]。
3 氨基甲酸酯类化合物氨基甲酸酯类化合物是1998年报道的又一类新型大环内酯衍生物,该类化合物是在大环内酯克拉定糖基4位连以芳香基取代氨基甲酸酯侧链而形成的,抗菌活性与酮内酯和酰内酯相似,而且不受耐药菌携带的基因种类的影响。
其代表化合物CP-544372(13)的体外抗菌活性(包括抗革兰氏阳性耐药菌的活性)与泰利霉素相当,动物实验优于后者,CP-544372在肺中的最大药物浓度高于血清中的最大药物浓度,而且半衰期较长。
在小鼠口服给药116～100mg・kg-1后,血清中最大浓度为0101～0166μg・ml-1, AUC为0113～515h・μg・ml-1,平均半衰期615h,CP-544372在耐药肺炎链球菌和流感嗜血菌引起的小鼠肺炎模型中口服有效。
因此,CP-544372比泰利霉素更具有临床应用价值[10,11]。
4 小结红霉素衍生物研究的发展历程,大致经历了三个阶段:五、六十年代简单的结构改造阶段;七十年代初以提高红霉素A的酸稳定性进而改善其药代动力学性质为主要目标的阶段;始于二十世纪九十年代初以开发对耐药菌有效的新型抗菌药物为主要目的的阶段。
酮内酯的出现,使人们相信,通过红霉素A的化学修饰寻找对大环内酯耐药菌有效的红霉素衍生物是一条可行的途径,创制对耐药菌有效的新一代抗生素仍将是红霉素A化学修饰研究的主攻方向。
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