肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对(完整版)

肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对（完整版）

恶性肿瘤是威胁人类生命及健康的主要难题之一。既往针对肿瘤的治疗多集中在肿瘤细胞本身，近年兴起的免疫治疗则主要通过调节人体自身的免疫系统来完成抗肿瘤作用，为恶性肿瘤的治疗带来了革命性的进展。根据不同的作用机制将肿瘤免疫治疗分为六类，包括针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)等的免疫检查点抑制剂治疗；嵌合抗原受体T细胞免疫疗法；肿瘤疫苗；溶瘤病毒；靶向CD3的双特异性抗体blinatummoab；免疫激动剂等。但是，目前在临床实践中，免疫治疗仅能给20%～30%的患者带来持久的生存获益，大部分患者会面临免疫治疗耐药的问题。因此，免疫治疗目前面临的最大瓶颈是缺乏对优势人群的精准预测和原、继发耐药机制的系统研究与应对，导致免疫治疗的过度或不足。新近对于肿瘤及肿瘤微环境(TME)之间相互作用的深入认识，赋予了免疫治疗新的契机。研究认为免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞和TME中免疫调节剂之间的动态相互作用。越来越多研究显示TME的抑制性变化及异质性特点对肿瘤的发生发展、疗效差别及耐药性有巨大影响。

TME是一个复杂的生态系统，由各种类型的细胞及它们的分泌产物(如细胞因子、趋化因子)和细胞外基质的其他非细胞成分组成，具有明显的异质性、动态性和复杂的细胞间关联。效应性免疫细胞、抑制性免

疫细胞、间质成分等均在不同环节与肿瘤细胞增殖和侵袭增加、耐药性增加和抗肿瘤免疫力降低有关，所以阐明TME网络中各方面协调或抑制免疫反应的机制对逆转免疫耐药十分重要。本文通过总结TME 的起源、动态性抑制性变化、异质性特点及其对免疫应答影响的研究，从TME角度寻求优化免疫治疗疗效的应对策略。

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肿瘤微环境的形成与发展

人体正常组织周围的微环境本是机体防御肿瘤的重要屏障，能有效抑制肿瘤生长。而定植于正常组织的肿瘤细胞，可通过募集肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、调控免疫细胞及其分泌因子、血管内皮细胞形成新生血管等方式，改变肿瘤细胞周围的微环境，形成TME。TME一般由基质成分、细胞成分和可溶性因子三部分构成。在肿瘤生长的早期，由肿瘤细胞募集和激活的免疫细胞及相关基质成分可形成抑瘤的炎性微环境，阻碍肿瘤的发展。但是随着肿瘤细胞的不断增殖和持续免疫激活反应，TME发生动态变化：免疫效应细胞出现耗竭或重塑从而无法发挥正常功能；肿瘤细胞利用免疫系统的负性调控机制形成免疫抑制状态；再加上肿瘤相关成纤维细胞的活化、免疫细胞迁移、抑制性细胞因子释放、肿瘤脉管形成等多方面因素，形成了全方位的免疫抑制性TME，可以在肿瘤的发生发展及耐药中起到促进肿瘤免疫逃逸、恶化、增加侵袭力、拮抗治疗等作用。

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肿瘤微环境的动态变化及抑制性TME形成

2.1基质成分在肿瘤微环境变化中的作用

正常组织中的成纤维细胞在维持组织结构框架稳定、修复组织损伤及抑制肿瘤形成等方面发挥重要的作用。在TME形成及变化过程中，正常的成纤维细胞在诸多趋化因子的刺激作用下转变为基质成分的重要组成部分CAF。Olumi等通过体内实验已表明CAF可以直接促进肿瘤的发展。此外，CAF表面特异性的成纤维细胞激活蛋白α(FAPα)可以通过促进基质重建、参与血管内皮生长因子(VEGF)等信号转导等途径增强肿瘤细胞沿纤维定向侵袭能力、参与肿瘤血管的生成等以形成肿瘤生物屏障并抑制效应T细胞的功能，进而促进肿瘤进展。

2.2 细胞成分在肿瘤微环境变化中的作用

肿瘤细胞可以通过抑制PD-1/PD-L1等信号通路、分泌白细胞介素2(IL-2)、IL-10等抑制性因子多种途径，抑制浸润免疫细胞的应答及功能，诱导免疫逃逸。另外，肿瘤细胞的代谢重构消耗了过量的糖及氨基酸，竞争性剥夺T细胞所需营养，也促进了T细胞的失能及免疫抑。另一方面，TME中招募和扩增免疫抑制性细胞如调节性T细胞(Tregs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)也是诱导免疫抑制性TME的主要机制之一。Tregs在肿瘤组织中的浸润可以直接抑制效应T细胞的增殖，并产生IL-10、转化生长因子β

(TGF-β)等抑制性细胞因子，从而限制抗肿瘤免疫反应和支持免疫逃逸，以促进肿瘤进展。TAMs可通过表达PD-L1等免疫检查点分子、产生TGF-β和IL-10等免疫抑制因子、分泌CCL17和CCL22等趋化因子及氨基酸异常代谢等多种途径诱导和维持TME的免疫抑制状态。此外TAMs还可以通过募集其表面的Fc段受体，与抗PD-1抗体竞争性结合，导致免疫耐药。MDSCs通过限制T细胞活化过程中必需的半胱氨酸、分解T细胞蛋白合成必需的精氨酸、分泌免疫抑制因子TGF-β等及表达VEGF促血管生成等多种途径，强烈抑制效应T细胞、自然杀伤细胞等活性，并刺激Tregs，从而介导免疫逃逸，导致肿瘤进展。

2.3可溶性因子在肿瘤微环境变化中的作用

TME中大量可溶性免疫抑制因子也是肿瘤逃避免疫监视重要的机制之一。TGF-β、VEGF、趋化因子和炎性细胞因子等可溶性因子不断发生动态变化及相互作用，形成复杂变化的网络，共同诱导免疫细胞和肿瘤细胞发生功能变化，并参与诱导TME中血管生成、间质纤维化等，促进免疫抑制性TME，从而导致肿瘤恶性增殖、侵袭以及转移等生物学行为。

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肿瘤微环境的异质性

不同肿瘤的病程发展、病理分期、治疗阶段等可导致肿瘤细胞之间存在显著的异质性。同时，基质成分和细胞成分等的异质性会进一步增加TME的复杂程度。

3.1基质成分在肿瘤微环境中的异质性

肿瘤基质成分中CAF的异质性十分常见。在胰腺癌、食管癌等实体肿瘤基质中CAF含量较高，形成高密度细胞外基质，进而增加肿瘤组织间隙液压，阻碍药物的吸收与免疫细胞的瘤内浸润，导致不同的免疫应答。此外，基质中新生血管的形成亦在不同肿瘤甚至同种肿瘤的不同分期中凸显差异。肝癌的TME基质成分中血管系统较为丰富而胰腺癌的新生血管系统较为缺乏；早、晚期肾癌患者在新生血管的密度、血管内皮细胞大小及增值能力方面亦存在异质性。因此，针对不同肿瘤的基质成分特点选择合适的治疗策略十分重要。

3.2细胞成分在肿瘤微环境中的异质性

不同肿瘤类型及同一类型肿瘤不同患者的细胞成分之间存在异质性，这些差异受多种因素的影响。表型方面，一项根据肿瘤周围免疫细胞浸润情况的研究，将TME中免疫细胞的浸润分为免疫炎症表型、排除表型和荒漠表型，并提出在治疗过程中根据效应免疫细胞表型选择合适治疗策略的重要性。不同肿瘤的免疫细胞浸润种类亦存在差异，虽