药理学抗结核病药

结核病药。 ? 疗效高、毒性小、口服方便、给药途径
广泛、价格低廉等优点
抗菌作用
? 对结核杆菌有高度选择性，而非典型分 枝杆菌和其它细菌不敏感。
? 对生长旺盛的活动期结核杆菌有杀菌作 用，是治疗活动性结核的首选药；对静 止期结核杆菌仅有抑菌作用。
? 作用强度与渗入到病灶部位的浓度有关。
作用机制
? 抑制分枝菌酸的合成，使细菌细胞壁丧 失其完整性、抗酸性和增殖力而死亡。
? 短期疗法是目前治疗结核病广泛采用的有效 治疗方案，是异烟肼、利福平、吡嗪酰胺组 合进行强化联合化疗，疗程为 6个月。
? 最初两个月采用三药联合，若病灶广泛，病 情严重则应采用四联（加用乙胺丁醇或链霉 素）后四个月使用异烟肼和利福平进行巩固 治疗。
? 快代谢型: t1/2为70，间歇给药疗效相对 较差，中国人中约占50%，
? 慢代谢型: t1/2为3h，每日给药不良反应 重而多，在白种人中占50%～60%，在 中国人中约占24%。
? 根据不同患者的低谢类型确定给药方案。
临床应用
? 各种类型的结核病患者均为首选药， ? 单独使用：早期轻症肺结核、预防应用 ? 联合应用：规范化治疗时 ? 急性粟粒性结核和结核性脑膜炎，应增
需进一步认识。
司帕沙星
? 第三代氟喹诺酮类，抗菌谱广，对、、 厌氧菌、支原体、衣原体、分枝杆菌有 较强杀菌作用。
? 作用机制：抑制回旋酶。 ? 对多种耐药性菌株均有效，有发展前景
的新型抗结核病药。 ? 光敏反应，宜慎用。
四、抗结核药的应用原则
? 抗结核化学药物的治疗是治疗结核病的 主要手段。
? 群体：化疗缩短感染期，降低感染率、 患病率和死亡率。
菌药。 ? 难渗入纤维化、干酪化及厚壁空洞病灶。 ? 合用治疗浸润性肺结核、粟粒性肺结核。
吡嗪酰胺
? 口服易吸收， t1/2为6h， 分布广泛。经 肝代谢，经尿排泄。
? 酸性环境中对结核杆菌有杀灭作用。 ? 单用易产生耐药性，与其他抗结核药无
交叉耐药。与异烟肼、利福平合用有协 同作用。 ? 高剂量、长疗程应用常见肝毒性与关节 痛等。
二、第二线抗结核病药
? 对氨基水杨酸、氨硫脲、卡那霉素、乙 硫异烟胺、卷曲霉素和环丝霉素。
对氨基水杨酸钠
? 口服吸收良好，广泛分布于全身组织、 体液，不易透入脑脊液及细胞内。
? 抗结核杆菌作用弱，抗菌谱窄，疗效差。 ? 作用机制：竞争抑制二氢蝶酸合酶，阻
止二氢叶酸合成，核酸、蛋白质合成受 阻。
对氨基水杨酸钠
临床应用
? 与其他结核病药合用，治疗肺内外各种 结核病，包括初治、复治及重症患者。
? 与异烟肼合用治闻初发患者可降低结核 性脑膜炎的病死率和后遣症。
? 治疗麻风病和耐药金葡菌及其他细菌所 致的感染。
不良反应
? ⒈胃肠道反应 恶心、呕吐、腹痛、 腹泻，一般不影响治疗。
? ⒉肝脏毒性 黄疸、肝肿大、肝功 减退，慢性肝病、嗜酒、老年患者 或与异烟肼合用时较易发生，定期 检查肝功能。
? 此酸是结核杆菌细胞所特有的重要成 分，因此异烟肼对其他细菌无作用
? 抑制结核杆菌脱氧核糖核酸的合成； ? 与一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱；
耐药性
? 异烟肼单用时易产生耐药性，停用一段 时间后可恢复对药物的敏感性。
? 异烟肼与其他抗结核药无交叉耐药性， 联合用药以增加疗效和延缓耐药性的发 生。
? 以异烟肼为基础，根据疾病的严重程度 加上一种或一种以上的其它药物合用。
3. 适量
? 用药剂量要适当。 ? 药量不足：达不到疗效，诱发细菌产生
耐药性； ? 药量过大：造成各种不良反应甚至严重
的毒性反应。
4.坚持全程规律用药
? 坚持全程化疗，严格遵守化疗方案中的给药 次数和间隔时间，降低复发率和耐药率。
体内过程
? 口服易吸收， t1/2为1.5~5 h ，食物及对氨基水杨 酸可减少吸收，应空腹服药或间隔 8~12h 。
? 穿透力强，分布广，能进入细胞、结核空洞、痰 液及胎儿体内。
? 肝内代谢为去乙酰基利福平，其抑菌作用弱。 ? 利福平从胆汁排泄，形成肝肠循环，经粪与尿排
泄，患者的尿、粪、泪液、痰等均可染成桔红色。 ? 肝药酶诱导剂，加快自身及其他药物的代谢。
? 个体：达到临床和生物学治愈的目的。 ? 合理化疗：早期、适量、联合、规律及
全程用药。
1. 早期用药
? 早期病灶内结核菌生长旺盛，对药物敏感， 同时病灶部位血液供应丰富，药物易于渗 入病灶内；
? 早期机体防御功能较强，组织修复功能好。 ? 纤维干酪性病灶及厚壁空洞，药物疗效差。
2. 联合用药
? 目的是提高疗效、降低毒性、延缓耐药 性，并可交叉消灭其他药物的耐药菌株。
? 抗结核作用强：对静止期和繁殖期细菌 均有作用，增加链霉素和异烟肼的抗菌 活性。低浓度抑菌，高浓度杀菌，疗效 与异烟肼相近。
作用机制
? 特异性地与细菌依赖于的多聚酶的?亚 单位结合，抑制该酶的活性，阻碍合成， 对动物细胞的多聚酶则无影响。
? 利福平单用易产生耐药性，这与细菌的 多聚酶基因突变有关，与其它抗生素无 交叉耐药性。
? 疗效高、不良反应少、患者依从性 好
? 第二线：对氨基水杨酸、氨硫脲、 卡那霉素、乙硫异烟胺
? 抗菌作用弱，毒性较大，仅用于细 菌对“一线药”耐药时
一、第一线抗结核病药
? 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、 链霉素
异烟肼
? 又名雷米封，性质稳定，易溶于水。 ? 1952年进入临床，目前仍是最有效的抗
抗菌作用
? 对繁殖期结核杆菌有较强的抑制作用， 对其它细菌无效。
? 抗菌机制：与二价金属离子（如2+ ）结 合，阻止菌体内亚精胺与2+结合，干扰 菌体的合成。
? 单用可产生耐药性，与利福平或异烟肼 等合用，无交叉耐药性。
? 对链霉素或异烟肼等有耐药性的结核杆 菌，本药仍有效。
体内过程
? 口服吸收良好，食物不影响其吸收。 ? 广泛分布于全身组织与体液，脑脊液浓
第四十五章 抗结核病药
第一节 抗结核病药
? 结核病 结核杆菌感染所致
? 发病率近年有所回升，发展中国家危害 更严重，与人口贫困、艾滋病的流行、 医疗卫生条件未得到根本改善有关。
? 全球结核病例约为2000万人，每年新发 超过800万人；我国现有结核病例为600 万人。
抗结核药分类
? 第一线：异烟肼、利福平、乙胺丁 醇、吡嗪酰胺、链霉素
大剂量，延长疗程，必要时注射给药。
不良反应
? 发生率与严重程度取决于剂量和疗程， 一般剂量时不良反应少而轻。
? 1、神经系统 ? 2、肝脏毒性 ? 3、其它
1.神经系统
? 周围神经炎：常见反应，表现为手脚震颤、 麻木、共济失调，慢代谢型多见。
? 6缺乏有关，异烟肼与6结构相似，相互竞 争同一酶系，使6排泄增加而致体内缺乏。
有肝毒性药物联用应警惕。
3.其它
? 过敏反应、发烧、胃肠道反应、粒细胞 减少、血小板减少、溶血性贫血等。
利福平
? 又名甲哌力复霉素，人工半合成的利福 霉素衍生物，为橘红色结晶性粉末。
? 1965年用于临床，是目前最有效的抗结 核药之一。
抗菌作用
? 广谱抗菌作用：对结核杆菌和麻风杆菌 作用强；和球菌如金葡菌； 杆菌、某些 病毒和沙眼衣原体有抑制作用。
不良反应
? ⒊“流感综合征”大剂量间隔应用诱发 乏力、寒战、高热、头痛、肢体疼痛等 类似感冒的症状。
? ⒋其它 皮疹、药热、嗜睡、头昏和共 济失调。肝药酶强诱导剂，使肾上腺皮 质激素、口服避孕药、双香豆素和甲苯 磺丁脲等代谢加快。有致畸胎作用；妊 娠早期的妇女和肝功能不良者慎用
乙胺丁醇
? 人工合成的抗结核药，现作为一线药应 用。
? 与异烟肼和链霉素合用，延缓耐药性的 发生，增加疗效。不宜与利福平合用， 影响利福平的吸收。
? 不良反应：胃肠道反应及过敏反应，肝 功能损害。
? 水溶液不稳定，见光分解失效，临用现 配，避光使用。
乙硫异烟胺
? 单用易产生耐药性。用于一线抗结核药 治疗无效的患者，需联合使用其它抗结 核药。
? 不良反应为消化道反应、肝功能异常及 神经系统症状。
? 易感因素:如营养不良、妊娠、糖尿病、等。
? 中枢神经系统毒性：用药过量所致，出 现昏迷、惊厥、神经错乱，偶见中毒性 脑病或中毒性精神病。
? 6缺乏引起抑制性递质生成减少。 ? 癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。
2.肝脏毒性
? 暂时性转氨酶升高，黄疸，严重可致死。 ? 50岁以上、嗜酒者及快代谢型患者易发生， ? 应定期检查肝功，与利福平、吡嗪酰胺等
体内过程
? 口服或注射均易吸收，分布于全身体液和 组织。
? 穿透力强，可渗入关节腔，胸、腹水以及 纤维化或干酪化的结核病灶中，也易透入 细胞内，作用于已被吞噬的结核杆菌。
? 大部分在肝中被代谢为乙酰异烟肼、异烟 酸等，最后与少量原形药一起由肾排出。
体内过程
? 异烟肼乙酰化的速度有明显的人种和个 体差异。分为快代谢和慢代谢型，
度低。 ? 大部分以原形经肾排泄缓慢，其余经肝
代谢灭活随粪便排出，肾功不全时可致 蓄积中毒。
临床应用
? 各型肺结核和肺外结核。 ? 与异烟肼和利福平合用治疗初治患者，
与利福平和卷曲霉素合用治疗复治患者。 ? 特别适用于经链霉素和异烟肼治疗无效
的病人。 ? 安全有效、不良反应发生率低，耐药性
产生缓慢，取代对氨水杨酸钠成为一线 抗结核药。
不良反应
? 治疗剂量下较为安全，连续大量使用2～6 月产生
? 球后视神经炎 最主要的毒性反应，眼痛、 弱视、分辨能力减退及红绿色肓。发生率 与剂量、疗程相关，早日发现及时停药， 给予大剂量6，定期视力检查。
? 偶见胃肠道不适，过敏反应，高尿酸血症 及肝功能损害等。