克拉霉素胶囊处方及工艺的研究资料
克拉霉素生产工艺
克拉霉素生产工艺克拉霉素（Clarithromycin）是一种广谱抗生素，属于大环内酯类抗生素。
与其他抗生素相比，克拉霉素具有更高的效力和良好的耐受性，对多种细菌感染具有广泛的治疗作用。
下面我将介绍克拉霉素的生产工艺。
克拉霉素的生产过程主要包括发酵、提取、纯化和成品制备等步骤。
首先，克拉霉素的生产需要通过发酵过程获得。
发酵菌株主要来源于诱变或筛选获得的高效菌株。
发酵菌株经过培养和扩增后，将菌体转入适当的培养基中进行培养。
培养基主要包括碳源、氮源、矿物质和适当的调节剂等成分，以促进菌体的生长和代谢产物的积累。
培养条件通常包括温度、pH值、通气和搅拌速率等因素的控制，以保证菌体获得良好的生长环境和生产条件。
其次，经过一定时间的培养后，菌体会产生克拉霉素。
克拉霉素通常以脂质体结合形式存在于发酵液中。
提取步骤是将发酵液与适当的有机溶剂通过萃取的方法进行分离。
溶剂萃取后，通过进一步的浓缩和沉淀，可以得到大量的克拉霉素。
然后，提取得到的克拉霉素通过纯化过程进行纯化和提纯。
纯化的目的是去除其中的杂质，得到高纯度的产品。
常用的纯化方法包括结晶、过滤、洗涤和再结晶等步骤。
纯化过程中，需要严格控制温度、pH值和溶剂的使用，以保证产品的质量和纯度。
最后，纯化后的克拉霉素经过成品制备过程，制成适合临床使用的制剂。
成品制备通常包括配方设计、药物制剂形式选择和工艺优化等步骤。
常见的制剂形式包括片剂、胶囊和注射剂等。
在制备过程中，需要进行适当的药物包装和质量检验，以确保产品的安全和有效性。
综上所述，克拉霉素的生产工艺主要包括发酵、提取、纯化和成品制备等步骤。
通过这些步骤的操作和控制，可以获得符合质量标准的克拉霉素产品，为临床治疗提供有效的抗生素选择。
随着生产工艺的不断优化和提高，克拉霉素的产量和质量将得到进一步提升，为抗菌药物的研发和临床应用做出更大的贡献。
混合膜克拉霉素微胶囊的制备研究
混合膜克拉霉素微胶囊的制备研究陈超;李琼;包德才【摘要】以克拉霉素为模型药物,乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素为膜材料,采用溶剂挥发法制备混合膜微胶囊,探索制备的最佳条件,并考察混合膜微胶囊的缓控释性能.实验结果表明,混合膜克拉霉素微胶囊的最佳制备条件为∶分散相中膜材料浓度为3%、乙基纤维素/羟丙基甲基纤维素为6∶1~7∶1、投药量2∶1~3∶1、连续相中SDS浓度0.1%、PVA浓度1.0%、油水比1∶8.%Prepared the mixed film microcapsule by solvent evaporation when clarithromycin is model drug,ethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose is membrane materials.Explored the optimumexperimental conditions and investigated into relaxed controlled release property of mixed film microcapsule.The experimental results show that the optimum experimental conditions of preparing the mixed film microcapsule are gained.Conclusions when membrane materials concentration is 3% in dispersed phase,ethyl cellulose/hydroxypropyl methyl cellulose is 6∶1~7∶1,drug do sage is2∶1~ 3∶1,SDS concentration is 0.1%,PVA concentration is 1.0% in continuous phase and volume ratio of oil/water is 1∶8.【期刊名称】《内蒙古民族大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2012(027)003【总页数】4页(P262-265)【关键词】溶剂挥发;克拉霉素;微胶囊;羟丙基甲基纤维素【作者】陈超;李琼;包德才【作者单位】渤海大学化学化工与食品安全学院,辽宁锦州121013;渤海大学化学化工与食品安全学院,辽宁锦州121013;渤海大学化学化工与食品安全学院,辽宁锦州121013【正文语种】中文【中图分类】TQ463.2微胶囊技术应用于医药领域，可实现药物的靶向输送〔1～4〕.高分子药物微胶囊能够控制药物的释放，降低药物毒副作用，增加药物的稳定性和有效利用率并且可取得良好的医疗效果.克拉霉素（CLM）为半合成的14元环大环内酯类抗生素〔5〕，它在胃液中的酸稳定性比红霉素高，在体外有与红霉素相似的抗菌作用〔6，7〕.临床上主要用于敏感菌所致的感染〔8，9〕.传统的缓控释克拉霉素制剂的使用剂量较大，胃肠道内滞留时间短，毒副反应严重.乙基纤维素（EC）是乙氧基置换羟基的纤维素衍生物，是疏水性材料，具有减缓药物溶出的作用.羟丙基甲基纤维素（HPMC）是非离子型纤维素醚，溶于水及大多数极性有机溶剂.故乙基纤维素经常与亲水性辅料如羟丙基甲基纤维素混合，共同作为制剂的药物骨架，加入羟丙基甲基纤维素得到的微胶囊的囊材具有更好的亲水性，直接影响得到的微胶囊的体外释放率.因此本文以克拉霉素〔10〕为模型药物，乙基纤维素（EC）与羟丙基甲基纤维素（HPMC）混合物作为混合膜材料，采用溶剂挥发法〔11，12〕制备混合膜克拉霉素载药微胶囊.本文分散相中膜材料浓度始终保持在3%，连续相中十二烷基硫酸钠（SDS）浓度0.1%、聚乙烯醇（PVA）浓度1.0%，单因素考察投药量、分散相中乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的比例、油水比等对微胶囊性能的影响，并对微胶囊的缓控释性能进行测试，从而得到最优配方的缓控释微胶囊.1 实验材料与方法1.1 药品与仪器克拉霉素中间体（批号∶08-11-MC0134），乙基纤维素（M70），十二烷基硫酸钠（SDS），二氯甲烷（分析纯），聚乙烯醇（1750±50），三氯甲烷（分析纯），羟丙基甲基纤维素（HPMC）；数显直流无极调速搅拌器（SXJQ-1型，郑州长城科工贸有限公司），超级恒温槽（上海衡平仪器仪表厂），恒温磁力搅拌器（HDI-3，上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司），紫外可见分光光度（SP-1900UV型，上海光谱仪器有限公司）.1.2 实验方法将乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和克拉霉素按照一定比例溶于适量二氯甲烷与三氯甲烷混合溶剂中得到分散相；将SDS与PVA分别按照浓度为0.1%、1.0%的比例溶于水中得到连续相；然后用注射器缓慢地将分散相分散到连续相中，调整搅拌速度至400rpm，一小时后，微胶囊表面固化，将转速降至100～200rpm，挥发溶剂4～5h，经抽滤、洗涤后将微胶囊移至干燥皿中干燥备用.2 结果与讨论2.1 微胶囊制备条件2.1.1 EC与HPMC比例的影响:当分散相中膜材料浓度为3%，投药量2∶1，油水比为1∶8时，以七种不同EC/HPMC比值分别制备得到微胶囊，分别考察微胶囊的球形度、粒径、载药量、包封率以及收率，结果见表1.表1 EC与HPMC的比例筛选Table 1 The proportion selecting of EC and HPMCEC/HPMC 1:12:13:14:15:16:17:1球形度较差一般好好好好好粒径(μm)13.319.324.519.121.824.723.7载药量(%)26.229.428.327.426.227.031.3包封率(%)66.281.367.064.461.163.083.2收率(%)67.175.580.882.884.288.186.9从表1可以看出EC与HPMC的比例较小时，微胶囊形态不够理想且载药量和收率都很低，这是由于羟丙基甲基纤维在极性较小溶剂中的溶解度较小，在形成微胶囊过程中大量的羟丙基甲基纤维素都流失到连续相中了.因此，最终选择分散相中的EC与HPMC比例为7∶1.2.1.2 油水比例的影响:当膜材料浓度为3%且其中EC/HPMC为7∶1、投药量为2∶1时，以下面五组不同的油水体积比，考察了制备混合膜克拉霉素载药微胶囊时的油水比对微胶囊的球形度、粒径、载药量、包封率以及产率等影响，结果见表2.表2 油水比例的影响Table 2 The influence of Oil-water proportion油水比1:41:51:61:71:8球形度好好好好好粒径(μm)36.633.129.726.723.7载药量(%)25.326.723.223.129.8包封率(%)6077666583.1收率(%)84.284.785.183.290.9从表2中可以看出微胶囊的粒径随着油水体积比的减小而减小.这是由于油水体积比的减小能够使分散相在乳化剂的帮助下更易在连续相中得到更好的分散，于是制得的微胶囊粒径更小分布更好.结合载药量和包封率考虑，最终选择油水体积比在1∶8时得到的微胶囊最佳.2.1.3 投药量的影响:当分散相中膜材料浓度为3%且其中EC/HPMC为7∶1，油水比1∶8时，以五种不同投药量分别制备得到微胶囊，分别考察微胶囊的球形度、粒径、载药量、包封率以及收率，结果见表3.由表3可以得出投药量增大，微胶囊的载药量和包封率增加.这是由于单位体积连续相中含分散相不变，投药量增加，药物溶解于连续相的相对量减少，从而导致药物的包封率增大.但当投药比1∶1时，形成的微胶囊的球形度变差.综合考虑，选择载药量、包封率以及产率都很高的适宜条件为投药量2∶1.表3 投药量的选择Table 3 Dosage Choice收率(%)83.286.968.175.470.9料药比1:12:13:14:15:1球形度较差好好好好粒径(μm)38.023.720.325.836.7载药量(%)4428221715包封率(%)61.283.150.351.752.02.2 微胶囊的缓释性能2.2.1 EC与HPMC的比例对微胶囊体外释放性能的影响.加入羟丙基甲基纤维素的量直接影响微胶囊的体外释放率，微胶囊由于加入羟丙基甲基纤维素能使其囊材具有更好的亲水性.但是分散相中羟丙基甲基纤维的量也不易过大，量大就会使微胶囊在缓释过程中，在开始阶段就形成突释而影响整个药物的缓释效果.以醋酸缓冲液作为释放介质，分别对当投药量2∶1、油水比1∶8、膜材料浓度3%且其中EC/HPMC分别为5∶1、6∶1、7∶1的三组分散相制备得到的微胶囊进行体外释放测试，得其累计释放率在8个小时内的变化曲线，见图1.从图1可以看出，当EC/HPMC比例为6∶1时得到的微胶囊体外累计释放率最高.而制备过程中得到微胶囊理化性质最好的是EC/HPMC比例为7∶1.所以，得到分散相中乙基纤维素与羟丙基甲基纤维的比例在6∶1～7∶1之间最佳.2.2.2 油水比对微胶囊体外释放性能的影响.分别对当投药量2∶1、膜材料浓度3%其中EC/HPMC为7∶1时，三组油水比为1∶6、1∶7、1∶8时制备的混合膜微胶囊进行体外释放测试，得其累计释放率在8个小时内的变化曲线，见图2.图1 分散相中EC/HPMC对药物体外释放Figure 1 The effects of EC/HPMC in dispersed phase for drugin vitro release图2 油水比对药物体外释放的影响Figure 2 The inflnence of oil-water ratio for drugs in vitro release从图2可以看出，当油水比为1∶8时得到的微胶囊体外累计释放率最高，这是由于油水比较小时，分散相易形成均匀的乳状液，而当油水比增大时单位体积连续相内含分散相增多，微胶囊互相碰撞几率增加，导致微胶囊粘连成块，使得到的微胶囊在缓释过程中不易将其中药物释放出来，从而体外释放累计率较小.所以，得出混合膜微胶囊制备过程中油水比为1∶8时最佳.2.2.3 投药量对药物体外释放的影响：分别对膜材料浓度3%，EC/HPMC为7∶1，油水比1∶8制备得到的三组投药量为2∶1、3∶1、4∶1的混合膜微胶囊进行体外释放测试，得其累计释放率在8个小时内的变化曲线，见图3.从图3可以看出，投药量为3∶1时得到的载药微胶囊体外累计释放率最高，投药量为4∶1时微胶囊的累积释放度最低.这是由于投药量为3∶1时微胶囊载药量高于投药量4∶1.综合制备条件考虑得出混合膜微胶囊制备过程中投药量在2∶1～3∶1时最佳.图3 投药量对药物体外释放的影响Figure 3 The influence of vote dosage for drugs in vitro release3 结论结合乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素为混合膜材料的混合膜微胶囊制备的影响因素和微胶囊体外缓释性能测试得出克拉霉素混合膜微胶囊的最佳制备工艺为：分散相中膜材料浓度为3%且分散相中EC/HPMC比例为6∶1～7∶1，投药量2∶1～3∶1，油水比是1∶8，连续相中SDS浓度为0.1%，PVA浓度为1.0%.参考文献【相关文献】〔1〕Dong X L,Oh Y K,Lim S J,et al.Novel gelatin microcapsule with bioavailability enhancement of ibuprofen using spray-drying technique〔J〕.International Journal of Pharmaceutics,2008,355（1-2）：277-284.〔2〕Wang Z J,Qian L,Wang X L,et al.Construction of hollow DNA/PLL microcapsule as a dual carrier for controlled delivery of DNA and drug〔J〕.Colloids and SurfacesA∶Physicoche mical and Engineering Aspects,2008,326（1-2）：29-36.〔3〕Zhao Q H,Li B Y,et al.pH-controlled drug loading and release from biodegradablemicrocapsules〔J〕.Nanomedicine∶Nanotechnology,Biology and Medicine,2008,4（4）：302-310.〔4〕李琳琳,陈东,丁明慧,等.磁性微胶囊的制备及其药物缓控释性能〔J〕.物理化学报,2007,23（12）：1969-1973.〔5〕Morimoto S,Takahashi Y,Watanabe Y,et al.Chemical modification of erythromycins.I.Synthesis and antibacterial activity of 6-o-methylerythromycins A.〔J〕.The Journal of Antibiotics,1984,37（2）：187-189.〔6〕雷招宝.大环内酯类抗生素——克拉霉素〔J〕.中国新药杂志,1994,3（2）：11-14.〔7〕Piscitelli SC,Danziger LH,Rodvold KA.Clarithromycin and azithromycin∶new macrolide antibiotics〔J〕.Clinical Pharmacy,1992,11（2）：137-152.〔8〕徐济民,汪复,边友珍.临床实用新药手册.第1版〔M〕.上海：上海科学技术出版社,1996.48. 〔9〕林惠卿,严林苹.克拉霉素的不良反应综述〔J〕.药物流行病学杂志,2003,12（2）：66-67. 〔10〕涂家生,王平.克拉霉素微球的制备及评价〔J〕.中国药师,1999,2（1）：5-6.〔11〕许燕侠,赵亮,刘挺,等.微胶囊的制备技术〔J〕.上海化工,2005,30（3）：21-24.〔12〕孟锐,杨代斌,李晓刚，等.乳化溶剂挥发法制备放线菌酮微胶囊剂〔J〕.农药,2009,48（12）：886-891.。
克拉霉素胶囊工艺验证方案(00)
验证文件目录一、目的 (3)二、范围 (3)三、职责 (3)四、生产工艺、相关文件、规程 (4)五、人员培训情况和健康检查情况及评价方法和评估标准 (5)六、设备、设施、仪器仪表及公用系统 (5)七、生产环境的控制点及评价方法和评估标准 (6)八、公用介质的质量评价方法及评估标准 (6)九、验证工艺简介及工艺流程图 (6)十、验证批次及批量 (7)十一、验证工艺处方 (8)十二、验证工艺所规定的工艺条件控制项目和参数及评价方法和评估标准 (8)十三、拟订日常监测程序及验证周期 (10)十四、验证结果评定与结论 (10)十五、进度安排 (11)一、目的克拉霉素胶囊（0.25g）在试生产过程中，工艺参数和产品质量稳定。
为了更好地保证产品质量和工艺参数的稳定性和重现性，现制定验证方案，对大生产中工艺过程及参数进行验证确认。
验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证委员会批准。
二、范围本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下克拉霉素胶囊的生产，当上述条件改变时，应重新进行验证。
三、职责1验证委员会1.1负责验证方案的审批。
1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
1.3负责验证数据及结果的审核。
1.4负责验证报告的审批。
1.5负责发放验证证书。
1.6负责再验证周期的确认。
2生产部2.1负责组织验证所需设备、设施的验证。
2.2负责仪器、仪表、量具等的校正。
2.3负责指导设备的维护保养。
2.4负责合理安排生产的批量以及生产人员的组织。
3口服制剂车间3.1负责设备的操作与维护保养。
3.2负责拟订验证方案。
3.3负责验证方案的实施。
3.4负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证委员会。
4质量管理部4.1负责取样及对样品的检验。
4.2负责按中间产品及成品质量标准及监控规程进行检验和监控。
克拉霉素微囊的最佳制备工艺
克拉霉素微囊的最佳制备工艺[摘要]目的：本文的目的是研究克拉霉素微囊的制备工艺，以提高针对儿童用药的顺应性。
方法：以聚丙烯酸树脂肠溶ⅱ号为囊材，适当添加增塑剂，采用相分离-凝聚法制备克拉霉素微囊。
以微囊包封率、粒径和形态为评价指标，以溶出度及体外的释药曲线验证药效。
通过正交设计验证克拉霉素微囊的最佳制备工艺。
结果：经过多次、不同浓度、不同温度、不同ph值等的对比，得出拉霉素微囊最佳制备工艺为增塑剂与明胶用量比为0.25、液浓度为40%、ph4、温度为400c度。
结论：本法制备克拉霉素微囊工艺可行，口感较其他方法有较大改善。
[关键词]制药药厂微囊克拉霉素明胶包封率形态最佳制备工艺药品中图分类号：tq469 文献标识码：a 文章编号：1009-914x（2013）09-0279-01克拉霉素是一种大环内酯类抗生素，其抗菌谱类似于红霉素，体内活性优于红霉素，抗菌活性强（对耐β-内酰胺酶的细菌也有效），具有耐酸、组织渗透性好的特点，能较长时间维持细胞内较高浓度，在唾液、痰、支气管分泌物中的药物浓度等于或高于血药浓度，皮肤、扁桃体、上颚粘膜中药物浓度高于血药浓度，t1/2较长，经临床研究证明，克拉霉素可用于治疗流感嗜血杆菌、卡他菌或肺炎链球菌引起的中耳炎；化脓链球菌引起的咽炎、扁桃体炎；金黄色葡萄球菌、化脓链球菌引起的皮肤及皮肤软组织感染；流感嗜血杆菌、卡他菌、肺炎链球菌引起的急性窦炎；敏感菌引起的肺炎、支气管炎等；可以替代头孢类或青霉素类抗生素用于儿童的敏感菌引起的感染性疾病。
由于克拉霉素味极苦，为使儿童易于接受，研制了无苦味的颗粒剂。
克拉霉素是新型大环内酯类抗生素，结构与红霉素相似，能穿透细菌细胞壁可逆地与核糖体50s亚基结合，阻滞转肽作用和易位作用，从而有效地终止链延长，抑制rna依赖性蛋白质的合成，产生抗菌作用。
克拉霉素与红霉素抗菌谱相似，但对多数细菌的抗菌活性至少是红霉素的2倍，且比传统大环内酯类抗生素的药动学及药效学性质均有改善。
克拉霉素微囊制备工艺的运用
将适量 微囊 均匀分 散于 水 中放 于载玻 片上 ， 在数码 显微 镜下 观察其 形态 ， 并测 定其 粒径 分布 情况 。 ２结果
２ １正 交设 计试验 结果 由相 关 的研 究 可知 ， ４ 个 因素 中对微 囊 性质 影响 顺序 为Ｃ ＞Ａ ＞Ｄ ＞Ｂ 。 最 佳 处方 和 工艺条 件 为Ａ３ 、 Ｂ２ 、 Ｃ １ 、 Ｄ ３ ， 即明胶 浓度 为４ ０ ％， ｐ Ｈ值 为４ ， 温度为 ４ ０ ￣ Ｃ， 增塑 剂 与 明胶用 量 比为０ ． ２ ５ 。 ２ ２ 包封 率测 定结 果
还应 该加 入 浓度 为３ ０ ％的硫酸 钠 溶液 ， 使 用显 微镜 观察 其成 囊 的程度 ， 然后 再 次加 人稀 释之 后 的硫酸钠 溶液 ， 使 其可 以再 次成囊 ， 重复这 样 的操作 直到其 成 囊的 效果 达到理 想 效果为 止 ， 然后 再加 入适 量的 甲醛溶 液 ， 将其 用适 当的力 度 搅拌 １ ５ 分钟 ， 然 后再 加入 适量 的氢 氧化钠 溶液 ， 将 溶液 的酸碱 度调 整到 合理 的 范围， 通 常溶 液 的Ｐ Ｈ值 应该 达到８ 到９ 中间 ， 然后继 续 搅拌溶 液 ， 搅拌 的时间为 ｌ ＋ｌ Ｊ ， 时， 搅拌完成 之后 还要对 其进行 静置 ， 等到 微囊 已经沉 淀到一定 的水平 之 后就 去 除上面 的一层 清液 ， 将 微囊 过滤 ， 直 到微 囊上 已经完 全没 有 甲醛的 味道 为止 ， 将溶液 抽 干就 得到 了微 囊 。 １ ． ２ ． ２ 正 交试 验 相 关人 员经 过 长期的研 究 发现 明胶溶 液 的浓度和 酸碱 度 （ Ｐ Ｈ值 ） 、 温度和 增塑 剂和 明胶 用量 的 比值 会对微 囊 的形成 效果 产 生非 常大 的影 响 。 为 了能够 更好 的对 工艺 进行优 化 ， 同 时确定 实验 中最佳 的条件 ， 设 计人 员 对 以 下三 个水 平和 四个 因素进行 试验 ， 具体 的实 验 内容见 表 １ １ ． ３ 微囊 包封 率测 定 １ ． ３ ． １ 标准 曲 线绘 制 Ｉ ． ３ ． １ ． １ 色 谱条 件 。 选择 合适 的相 色谱柱 ， 用磷 酸盐 当做 缓冲 液 ， 然 后用磷 酸将缓 冲液 的Ｐ Ｈ 值 调 整到５ ． ５ ， 流动相 方面 选择 乙晴为流 动相 ， 将检 测的波 长定 成２ １ Ｏ 纳米 ， 将流 动 相 的速度 控 制在 每分 钟１ 毫升， 柱 的温度 应该控 制在４ ５ 摄 氏度 ， 理论 的板数应 该 按 照峰 值 进行 计算 ， 通常 情 况下 不应 该小 于３ ０ ０ ０ 。 １ ． ３ ． １ ． ２ 对 照品 溶液 的 制备 准备 适 量 的克拉 霉 索对 照 品 ， 将 对 照 品放置 在 容积 为５ ０ 毫升 的容量 瓶 当 中， 加 人流 动相 将其 溶解 之后 进行 稀释 ， 稀释 到 刻度为 止 ， 然后 将溶 液摇 匀 ， 再 将 杂质 过 滤就得 到 了对 照 品溶液 。
克拉霉素微囊的制备工艺研究
［ 摘
要］ 目的 ： 研究克拉霉素微囊 的制备工艺 ， 以提高 儿童用药 的顺应性 。方法 ：以明胶 为囊 材 ， 入增塑剂 ， 加 采
用单凝聚法制备克拉霉素微囊 。以微囊包封率、 径和形态 为评 价指标 ， 粒 通过正 交设计确定 克拉霉 素微囊 的最 佳制 备工艺 。结果：克拉霉素微囊最佳 制备工艺为 明胶液浓 度 ４ ％ ，Ｈ ， ０ ｐ ４ 温度 ４ Ｃ， ０ｑ 增塑剂与 明胶用量 比为 ０ ２ 。结 ．５ 论 ：以最佳制备工艺条件制备含药 微囊 ， 重现性好 ， 工艺稳定 ， 口感得到极大改善 。 ［ 关键 词］ 微囊 ；克拉霉素 ； 明胶 ； 包封率 ； 形态 ［ 中图分类号 ］ Ｒ ４ ９４ ［ 文献标志码 ］ Ａ ［ 文章编号 ］ １７ —７８ （０ ０ ０ ０ ９ ０ ６ １ ７ ３ ２ １ ）５— ３ ２— ３
ｔ ｎ ｒ ａ ｅ ｔ ｅ ｉ ｔｋｉｇ ｃ ｍｐ ｉ ｎ ｅ ｆｒ ｃ ｉ ｅ ｏ ｉｃ ｅ ｓ ｈ ｎ ａ ｎ ｏ ｌａ ｃ ｈ ｌ ｎ． Ｍ ｅｈｏ ：Ｓ ｎ ｌ－ ｏ ｄ ｎｓ ｔｏ ｔ ｄ ｗａ ｍｐ ｏ ｅ ｏ ｏ ｄｒ ｔ ｄｓ ｉ ｇ ｅ ｃ ｎ ｅ ａｉｎ ｍｅｈｏ ｓ ｅ ｌ ｙ ｄ ｔ ｐｒｐａｅ ｍｉｒ ｃ ｐ ｕ ｅ ．Ｕｓｎ ｔ ｏ ｏ ａ ｓｇ ｔ ｏ ｏ ｏ ｉ ｚ ｈ ｒ ｐ ｒ ｔ ｎ ｔ ｃ ｉｕｅｂ ｓｎ ｎ ｅ ｒ ｃｏ ａ ｓ ｌｓ ｉｇ Ｏｒｈ ｇ ｎ ｌＤｅ ｉｎ Ｍｅｈ ｄ ｔ ｐｔ ｍｉｅ ｔ ｅ ｐ ｅ ａ ａｉ ｅ ｈｎｑ ｙ ｕ ｉｇ ｅ — ｏ ｃ ｐｓ ｌ ｔ ｎ ｒｔ ａ ｕ ａ ｉ ａｅ，ｐ ｎｉｌ ｉｅ ａ ｄ ｓ ａ ｅ ａ ｖ ｌ ａ ｉ ｎ ｅ ． Ｒｅ ｕ ｔ ｏ ａ ｃ ｅ ｓｚ ｎ ｈ ｐ ｓ ｅ ａｕ ｔ ｎｇ ｉ ｄ ｘ ｓ ｌｓ：Ｔｈ ｐｔ ｚ ｄ ｔ ｃ ｉｕｅ：ｇ ｌｔｎ ｅ ｏ ｉ ｅ ｅ ｈｎｑ ｍｉ ｅ ａｉ ｃ ｎｃ ｎ ｒ ｔｏ ０％ ， Ｈ４，ｔｍｐｅ ａｕ ｅ ４ ℃ ，ｒ ｔ ｆｐ ａ ｔｃｚ ｒａ ｄ ｇ ｌｔｎ ０． ５． Ｃｏ ｃ ｕ ｉ ｎ：Ｃｌｒｔ ｒ — ｏ ｅ ｔａｉｎ ４ ｐ ｅ ｒ ｔ ｒ ０ ａ ｉ ｏ ｌｓｉｉｅ ｎ ｅ ａｉ ２ ｏ ｎ ｌ ｓｏ ａｉｈ ｏ ｍｙ ｉ ｃ ｏ ａ ｕ ｅ ｒ ｄ ｃ ｄ ｆｏ ｔ ｅｅ ｃ ｌｅ ｔｔｃ ｎ ｑ ｅ ｈ ｄ ｇ ｏ ｅ ｅ ｔｂ ｌｔ ｃ ｎ ｍｉ ｒｃ ｐｓ ｌ ｓｐ ｏ ｕ ｅ ｒ ｍ ｈ ｘ ｅｌ ｎ ｅ ｈ ｉ ｕ ａ ｏ ｄ ｒ ｐ ａ ａ ｉｉ ｙ．Ａｎ ｈｅｔ ｓｅｆ ｒｔ ｅ ｒ － ｄ ｔ ａ ｔ ｈ ｅ ｏ ｓ ｈｅ ｒ ｄ ｃ ａ ｌｏ ｂ ｅ ｍｐ ｏ ｅ ｒ ａｌ ． ｕ ｄ ｐ ｏ ｕ ｔｈ ｓａ ｓ ｅ ｎ ｉ ｒ ｖ ｄ ｇｅ ｔｙ
克拉霉素片处方及工艺研究
汤 剂 ， 代 称 汤 液或 煎剂 ， 将 药 材 饮 片 或 粗 粒 加 水 煎 煮 ， 古 是 去
渣取汁的液体剂型 ， 是我国应用最早 、 最广泛的一种剂型。 现代 中
医 临 床 也 以汤 剂 应 用 居 多 ． 方 数 为 整 个 中药 处 方 的 ５ ％ 左 右 。 处 ０ 这 是 因为 中药 汤 剂 具 有 能适 应 中 医辨 证 施 治 需 要 ， 随证 加 减 处 方
表 ２ 克 拉 霉 素 片处 方 设 计
自安徽 山河药用辅料股 份有限公司 ； 交联聚 乙烯 吡咯烷酮 （ 国际
特 品 ） 。
２ 方 法 与 结 果 ２ １ 处 方 设 计 ．
克拉霉 素片较难控制 的指为溶 出度 ， 根据 原料性质 ， 共设 计处方 ３个 ， 各制成 １ ０ ０００片 ， 筛选合适的黏合剂。 见表 １ 。
口辅 料 ） 出度 比较 好 ， 大 量 生产 与 实 践 后 ， 出 度 质 量 稳 定 ， 溶 放 溶 重 现 性 良好 ， 底 解 决 了溶 出 度 开 始 好 、 期 稳 定 性 不 好 的 质 量 彻 后 问题 ， 而 使 得 大 生 产 得 以顺 利进 行 。 果 见 表 ３ 从 结 。
表 ｌ 克拉霉素 片处方设计
表 ３ 克 拉 霉 素 片 溶 出度 试 验 结 果
２ ２ 处 方 制 备 ．
原 辅 料 分 别 过 １０目筛 ， 处 方 量 分 别 称 取 原 辅 料 ， 合 均 ０ 按 混 匀 ， 黏 合 剂 ２ 目制 粒 ，０度 干 燥 ， 加 ０ ６ 干燥 后 的 颗粒 １ 目整 粒 ， ４ 加 入 润 滑 剂 混 匀 ， 片 ， 片 重 ０ ５ｇ 压 每 ． 。
克拉霉素片处方及工艺研究
司） 、 羟丙 甲纤维素 （ 济南浩霖化工有 限公 司 ） 、 二氧化硅 （ 宁津县精 ３讨 论 瑞化工科技有限公司 ） 、 硬脂 酸镁 （ 山东光大科技 发展 有限公 司 ） ； 聚 羟丙 甲纤 维素作 黏合剂 制粒 ， 颗 粒硬 、 容易粘 冲 ， 溶 出度不合 维酮 （ 宁津县精瑞化工科技有限公 司） 。 格 。采用国产微晶纤维素 以聚维酮作黏合剂 ， 片面光 洁 ， 硬度较好 ， ２ 处方及工艺研究 溶 出度存放两月不合格 。以聚维酮作黏合剂 ， 采用进 口微 晶纤维素 ２ ． １ 制备方法 代替 国产微晶纤维素长期 留样溶出度合格 。 实验结果表明克拉霉素 原辅料 分别 过 １ ０ ０目筛 ， 按处 方量分别称取 原辅料 ， 将称量后 ５ ２ ０克 、 预 胶化淀 粉 ９ ０克 、 羧 甲淀粉 钠 ３ ０克 、 微 晶纤 维素 （ 进 口） 的原辅料倒入 混合机 内混合 １ ５ 分钟 ， 加入粘合剂 再混合 ５ ～ １ ０ 分 ２ ８ ０克 、 羟丙 甲纤维素 １ ５克 、 ２ ％聚维酮 Ｋ ３ ０ ７ ０ ０毫升 、 二氧化 硅 ２ 钟， 用摇摆式颗粒机 ， １ ６目锦纶筛 网制粒 。上述颗粒用沸腾干燥机 克 、 硬脂酸镁 ３克为最佳 处方 。 干燥 ， 进风 温度 控制在 ８ ０ ～ ９ ０ ℃， 出风温度 ６ ０ — ７ ０ ℃， 操 作过程 中注 参 考 文 献 意观察温度 ， 干燥后 的颗粒用 １ ６目尼龙筛 网整粒 。 将硬脂酸镁 与颗 【 １ ］ 郑艳侠． 克拉 霉素的 临床应用［ Ｊ 】 ． 西北药学杂志， ２ ｏ ｏ ４ （ １ ） ． 粒混合约 ３ ０分钟 ， 压片。 【 ２ ］ 周基 华， 彭霄霞． 大环 内酯类抗 生素的研 究进展 与应 用［ Ｊ ］ ． 儿科 药 ２ ． ２ 溶 出度 测 定 学杂志 ， ２ ｏ ｏ ４ （ １ ） ． ３ ］ 李彩 华， 初 永华． 克拉霉素的临床 应用［ Ｊ ］ ． 医学理论与实践 ， ２ ０ ０ ３ （ ５ ） ． 取克拉霉素片 ， 依据 ２ ０ １ ０ 年版《 中国药 典（ 二部） 》 附录 Ｘ Ｃ 第一 【 法检查溶 出度 。以醋酸盐缓 冲液（ ｐ Ｈ ＝ ５ ．０ ， 取０ ．１ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ醋 酸钠 【 ４ ］ 张石 革． 克拉 霉素的 药物学特点与・ 临床评价［ Ｊ ］ ． 中国药房 ， １ ９ ９ ５ （ ６ ） ． 溶液 ， 用冰醋酸调节 ｐ Ｈ至 ５ ． ０ ） ９ ０ ０ ｍＬ为溶 出介质 ， 转速 为 １ ０ ０ ｒ ／ 【 ５ ］ 罗穗． 一种新 型大环 内酯抗 生素一 克拉 霉素Ⅲ． 广 东药 学院学报 ， ｒ ａ ｉ ｎ ， 依法操作 。供试品溶液 的制备 ： 取溶液适量 ， 滤过 ， 精 密量取续 １ ９ ９ ６ （ ２ ） ． 滤液 ５毫升 ， 用流动相稀释至 ２ ５毫升 。对照品溶液的制备 ： 精密称 ［ ６ ］ 倪梅媛， 马敏． 克拉霉 素的药代动 力学性质及 临床应 用【 Ｊ １ ． 山东 医 １ ９ ９ ９ （ ２ ） ． 取克拉霉素对照品约 ｌ Ｏ ｍｇ ， 置５ ０ ｍ Ｌ容量瓶 中， 加流动相 １ ０ 毫升超 药 工业 ， 声波振荡溶解 ， 放凉 ， 用流动相稀释至刻度 ， 摇匀 ， 即得 。色谱条件 ： ［ ７ 】 李军， 张晓坚， 刘广炼． 克拉霉素 药代动 力学的研 究ｆ Ｊ ］ ． 数理 医药学 色谱 柱为依利特 ｈ ｙ ｐ ｅ ｒ ｓ ｉ ｌ Ｂ Ｄ Ｓ Ｃ １ ８色谱柱 （ ４ ． ６ ＂ ２ ５ ０ ＂ ５ ｕ） ； 甲醇 一 ０ ． 杂 志， ｅ ｏ ｏ ｏ （ ３ ） ． ０ ６ ７ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ Ｋ Ｈ２ Ｐ Ｏ 一磷 酸（ ６ ３ ： ３ ７ ： ０ ． Ｏ １ ） 为流 动相 ； 检测 波长为 ２ １ ０ ｎ ｍ； ［ ８ 】 张淑华 ． 克拉 霉 素 药理及 临床研 究ｆ Ｊ １ ． 四川 生理 科 学杂 志 ， １ ９ ９ ５ 流速 １ ． Ｏ ｍ Ｌ ・ ｍ ｉ ｎ ； 柱温 ： ３ ０ ℃。理论板数按 克拉霉素峰计算应不得 （ Ｚ １ ） ． 低于 ２ ０ ０ ０ 。标 准 曲线的制 备 ：制 备浓 度 为 ０ ． ０ ５ 、 Ｏ ． １ 、 ０ ． ２ 、 ０ ． ４ 、 ０ ． ８ 、 ［ ９ 】 何林， 杜淑 贤． 克拉霉素的临床应用评价『 Ｊ 】 ． 华西药学杂志 ， ２ ０ ０ ４ （ ６ ） ． １ ． ６ ｍｇ ・ ｍＬ － 的对照品溶液 ， 分别精密吸取 １ ０ Ｌ注入 Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ， 记 录色 ［ １ ０ ］ 连朝 辉． 克拉 霉素治疗 小儿 龟型分枝杆 菌感 染的不 良反应及 处 谱 图。以峰面积积分值 Ａ （ 为横坐标 ， 进样量为纵 坐标 ， 绘制标准 理 【 Ｊ ］ ． 药 物流 行 病 学杂 志 ， ２ ｏ ｏ ２ （ ￣． １ １ ］ 安 明， 刘浚． 克拉霉素的药理与 临床［ Ｊ 】 ． 首都 医药， １ ９ ９ ９ （ ４ ） ． 曲线 ，计算 回归方程 。试验表明 ，克拉霉素对照品在 ０ ． ０ ５ ～ １ ． ６ ｍｇ ・ ［ ｍＬ 范 围内线性关系 良好。 『 １ ２ ］ 周 乐， 张敬德， 吴培 澄， 陈友娣 ， 施耀 国， 张婴元， 刘裕昆． 克拉霉 素的 ２ ． ３ 优化处方工艺 体外抗茵作用［ Ｊ ］ ． 复旦 学报（ 医学版） ， １ ９ ９ ５ （ ６ ） ． １ ３ １ 刘一 品， 孙雪辉， 黄 留业． 克拉 霉素（ 利迈先） 短程 小剂量三联疗 法 分别采用不同处方按照 ２ ． ２ 项下制备方法进行实验 。处方 １ 克 『 拉霉 素 ５ ２ ０克 、 预胶化 淀粉 １ ０ ０克 、 羧 甲淀粉钠 ２ ０克 、 微晶纤维素 根除幽 门螺旋杆 菌的临床观察 中国药房 ， ２ ｏ ｏ １ （ ９ ） ． ２ ８ ０克 、 ２ ％羟丙 甲纤维素 ７ ０ ０毫升 、 二氧化硅 ２克 、 硬脂酸镁 ３克 ； ［ ��
微囊工艺制备克拉霉素分散片的研究
微囊工艺制备克拉霉素分散片的研究目的：研究微囊工艺制备克拉霉素分散片。
方法：以微囊技术制备克拉霉素分散片，测定分散片的载药量、溶出度及体外的释药曲线。
结果：按微囊工艺制备的克拉霉素分散片各项指标合格，溶出度表明本品溶出度较普通片快。
结论：本法研制的克拉霉素分散片工艺可行，体现了分散片的特点，并且体外具有明显缓释作用。
标签：微囊技术克拉霉素分散片包封率克拉霉素是新型大环内酯类抗生素，结构与红霉素相似，能穿透细菌细胞壁可逆地与核糖体50S亚基结合，阻滞转肽作用和易位作用，从而有效地终止链延长，抑制RNA依赖性蛋白质的合成，产生抗菌作用。
克拉霉素与红霉素抗菌谱相似，但对多数细菌的抗菌活性至少是红霉素的2倍，且比传统大环内酯类抗生素的药动学及药效学性质均有改善。
笔者为了改进其制剂的溶出度，提高产品质量，以微囊工艺制备克拉霉素分散片，对其工艺进行了改进，现介绍如下。
1仪器与材料1.1仪器高速离心喷雾干燥机(LPG，江阴市环宇机械有限公司)；药物溶出仪(RC-806，天津大学精密仪器厂)；快速卤素水分测定仪(HG-53，瑞士梅特勒公司)；高效液相色谱仪(Agileng1010，美国安捷伦公司)；冲压片机(S250／40，德国克利安公司)。
1.2材料克拉霉素(浙江华义医药有限公司)；糖精钠(诸暨丰盈化工有限公司)；微晶纤维素(PH101)(MCC，湖州展望药业有限公司)；Ⅳ号树脂(湖州展望药业有限公司)；交联羧甲基纤维素钠(交联CMC-Na，荷兰DMV公司)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP，湖州展望药业有限公司)。
2方法与结果2.1微囊的制备将聚丙烯酸树脂(Ⅳ号)加入到95％乙醇中进行溶胀，待溶胀完全后加入处方量的克拉霉素100 g，另取糖精钠5g用适量50％乙醇溶液溶解，搅拌均匀，加入到上述克拉霉素溶液中，搅拌均匀。
关于微囊制备的工艺参数，批量为10 kg，进口温度为120～140 ℃，出口温度为60～85℃，压缩空气压力为0.6 MPa，对能过65～180目之间的微囊进行收集。
克拉霉素胶囊的工艺技术
克拉霉素胶囊的工艺技术克拉霉素胶囊是一种常用的抗生素药物，广泛用于治疗感染性疾病。
下面将介绍克拉霉素胶囊的工艺技术。
克拉霉素胶囊的工艺技术分为以下几个步骤：1.原料准备：首先需要准备克拉霉素、胶囊壳和辅料等原料。
克拉霉素为药用原料，是一种抗生素，需要从合格的原材料供应商处购买。
胶囊壳是用来装填克拉霉素的外壳，一般采用纯净的明胶或植物源胶原制作。
辅料主要包括填充剂、分散剂、增稠剂等，用于改善胶囊的稳定性和药效。
2.制备克拉霉素胶囊质地：首先将克拉霉素粉末与辅料进行混合，使其均匀分散，并通过筛网将颗粒进行筛分，去除杂质。
然后将混合物加入搅拌机中，并加入适量的溶剂，进行搅拌和混合，形成克拉霉素胶囊的均匀质地。
3.填充胶囊：将制备好质地的克拉霉素胶囊倒入填充机中，通过定量装置，自动将一定量的药物装入胶囊壳中。
填充机具有精准的计量和装填功能，可以精确控制每颗胶囊的药物含量。
4.检测和包装：填充好的克拉霉素胶囊经过质量检测，包括外观、药品含量、溶解度等指标的检测。
只有合格的克拉霉素胶囊才能进入包装环节。
胶囊一般采用胶囊封口机进行封口，确保胶囊的密封性和稳定性。
封好的胶囊再进行包装，可以采用纸盒包装、铝塑包装或泡罩包装等方式。
5.质量控制：克拉霉素胶囊生产过程中需要进行严格的质量控制，确保每颗克拉霉素胶囊的药效和安全性。
包括原料质量的把控、生产过程中各步骤的监测和调整、成品的质检等。
克拉霉素胶囊工艺技术的掌握对于该产品的质量和安全至关重要。
公司需要配置先进的生产设备和检测仪器，拥有专业人员进行操作和管理。
此外，相关的法规和标准也需要被遵守，以确保克拉霉素胶囊的质量和合规性。
总结起来，克拉霉素胶囊的工艺技术包括原料准备、制备胶囊质地、填充胶囊、检测和包装以及质量控制等步骤。
这些步骤的掌握和执行都对克拉霉素胶囊的质量和安全性有着重要的影响。
克拉霉素胶囊处方及工艺的研究资料.doc
目录8.1处方8.2处方依据及处方的筛选过程8.3生产工艺8．4工艺流程图8．5所用设备8.制剂处方及工艺的研究资料及文献资料8.1处方克拉霉素250g淀粉32g羟丙基纤维素（L-HPC）6g微粉硅胶 4.5g硬脂酸镁 1.5g淀粉浆(10%) 适量制成1000粒8.2处方依据及处方的筛选过程8.2.1处方依据根据中华国药典2000年版第二部克拉霉素胶囊，规格0.25g/粒。
淀粉本方中为玉米淀粉，色泽好，吸湿性弱，产量大，价格低；为白色细微粉末，不溶于水和乙醇，在空气中很稳定，与大多数药物不起作用，吸湿而不潮解，遇水膨胀，为最为广泛的稀释剂和崩解剂，本方中主要用作稀释剂崩解剂。
羟丙基纤维素（L-HPC）本品为白色或白色或结晶性粉末，在水中不溶但可吸水溶胀，由于L-HPC粉末有很大的比表面积和孔隙率，故有较大的吸湿速度和吸水量，增加了膨胀性。
本品用量，一般可为1%-5%左右，本方中用量为2%。
微粉硅胶，本品为轻质的白色粉末，无臭无味，不溶于水及酸，化学性质稳定，与绝大多数药物不发生反应，良好的流动性，对药物有较大的吸附力，亲水性能强，有利于药物的吸收，本品用量一般仅为0.15%-3%，因为主药克拉霉素流动性差，本方中用于改善颗粒的流动性，用量为1.5%。
硬脂酸镁为白色粉末，细腻轻松，有良好的附着性，颗粒混合后分布均匀而不易分离，仅少量即可显示出良好的润滑作用，一般用量为0.3%-1%，本方中用量为0.5%。
8.2.2处方的筛选过程：设计以下三个处方（1000粒）规格：0.25g/粒表1-1处方1 处方2 处方3 作用克拉霉素250g 250 g 250 g 主药淀粉40.5 g 36 g 32 g 稀释剂羟丙基纤维素（L-HPC） 6 g 崩解剂微粉硅胶 4.5 g 4.5 g 助流剂淀粉浆（10%）适量适量适量粘合剂硬脂酸镁 1.5 g 1.5 g 润滑剂滑石粉 2.5 g 润滑剂合计300 g 300 g 300 g按照以上三个处方试制样品，并进行以上处方筛选试验。
克拉霉素胶囊处方的优选
克拉霉素胶囊处方的优选
李春艳;杨立娟
【期刊名称】《黑龙江医药》
【年(卷),期】2003(016)004
【摘要】目的:为选择克拉霉素胶囊的最佳处方进行研究.方法:通过正交试验设计,以Td值为指标,优选出克拉霉素胶囊的最佳处方组成为每粒含克拉霉素0.25克,微晶纤维素0.075克,优质羧甲基淀粉钠0.015克.结果:经过实验测定,计算平均回收率为100.37%,RSD为0.67%(n＝6).结论:新配方胶囊的溶出度显著优于原产品,且该方法简便,值得推广.
【总页数】2页(P265-266)
【作者】李春艳;杨立娟
【作者单位】哈药集团制药总厂,150048;哈药集团制药总厂,150048
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1
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目录
8.1处方
8.2处方依据及处方的筛选过程
8.3生产工艺
8．4工艺流程图
8．5所用设备
8.制剂处方及工艺的研究资料及文献资料
8.1处方
克拉霉素 250g
淀粉 32g
羟丙基纤维素（L-HPC） 6g
微粉硅胶 4.5g
硬脂酸镁 1.5g
淀粉浆(10%) 适量
制成 1000粒
8.2处方依据及处方的筛选过程
8.2.1处方依据
根据中华国药典2000年版第二部克拉霉素胶囊，规格0.25g/粒。
淀粉本方中为玉米淀粉，色泽好，吸湿性弱，产量大，价格低；为白色细微粉末，不溶于水和乙醇，在空气中很稳定，与大多数药物不起作用，吸湿而不潮解，遇水膨胀，为最为广泛的稀释剂和崩解剂，本方中主要用作稀释剂崩解剂。
羟丙基纤维素（L-HPC）本品为白色或白色或结晶性粉末，在水中不溶但可吸水溶胀，由于L-HPC粉末有很大的比表面积和孔隙率，故有较大的吸湿速度和吸水量，增加了膨胀性。
本品用量，一般可为1%-5%左右，本方中用量为2%。
微粉硅胶，本品为轻质的白色粉末，无臭无味，不溶于水及酸，化学性质稳定，与绝大多数药物不发生反应，良好的流动性，对药物
有较大的吸附力，亲水性能强，有利于药物的吸收，本品用量一般仅为
0.15%-3%，因为主药克拉霉素流动性差，本方中用于改善颗粒的流动性，用量为1.5%。
硬脂酸镁为白色粉末，细腻轻松，有良好的附着性，颗粒混合后分布均匀而不易分离，仅少量即可显示出良好的润滑作用，一般用量为0.3%-1%，本方中用量为0.5%。
8.2.2处方的筛选过程：
设计以下三个处方（1000粒）规格：0.25g/粒表1-1
处方1处方2处方3作用
克拉霉素250g250 g250 g主药
淀粉40.5 g36 g32 g稀释剂
羟丙基纤维素（L-HPC） 6 g崩解剂
微粉硅胶 4.5 g 4.5 g助流剂
淀粉浆（10%）适量适量适量粘合剂
硬脂酸镁 1.5 g 1.5 g润滑剂
滑石粉 2.5 g润滑剂
合计300 g300 g300 g
按照以上三个处方试制样品，并进行以上处方筛选试验。
⑴、进行溶出度试验
①、测定方法
按中国药典2000年版第二部克拉霉素胶囊溶出度测定法(附录XC第二法)操作，以
0.1mol/L醋酸盐缓冲液（取无水醋酸钠82g加水7500ml，用冰醋酸pH值至5.0，加水使成10000ml）为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，按时取溶液经0.8µm微孔滤膜滤过，取续滤液在482nm处测定吸收度，计算溶出百分率。
②、溶出度测定结果
分别取供试品，按测定方法测定溶出度，取样时间5，10，15，20，25，30，45，60min，结果见表1-1
表1-2 三个处方溶出度测定结果
根据上表对应的溶出度结果见表1-3及图1-4
表1-3 溶出度测定结果（n=6 X ±S ）
溶 出 度 （%）
处方 5 10 15 20 25 30 45 60
处方1 10.7±0.5 16.0±2.6 54.2±2.3 60.3±3.0 70.9±1.9 85.5±2.9 90.8±1.9 95.4±1.8 处方2 14.6±1.3 27.2±1.9 59.8±2.1 65.4±1.8 77.7±1.3 87.1±1.9 94.5±1.8 96.3±1.7 处方3 16.6±1.9 51.3±1.4 65.8±1.7 86.8±2.1 95.2±2.1 99.1±1.6 98.0±1.4 97.8±1.1
图1-4 三个处方筛选溶出度曲线
20406080100
1205
10
15
20253045
60
溶出时间(min)
溶出度(%)
结果表明：处方3在20分钟溶出度可达到86.8%，30分钟溶出度几乎达到最大。
处方1、处方2在20分钟吸光度仅有60分钟的60%，30分钟时溶出度为85%。
根据中国药典在30分钟时溶出度达到80%，它们都符合药典要求。
由此可见，处方3中低取代羟丙基纤维素（L-HPC ）的用量仅为2%，溶出速率明显快于处方1、处方2，可见本方3中加入L-HPC 之后，有助于胶囊的崩解而加快了主药克拉霉素溶出。
⑵、休止角试验：
按处方1、2、3制成颗粒，经口径7cm的长颈漏斗流下，并呈圆锥形状，测其休止角，结果见表1-2
表1-2
序号处方1处方2处方3
休止角33.930.530.3
可见处方2、3的休止角小于处方1，说明处方2、3的流动性好于处方1。
结论：微粉硅胶能显著改善颗粒的流动性能。
综上所述，处方3的溶出度、流动性好于处方1、2，所以选定处方3。
8.3生产工艺
8.3.1制备方法
制法：称取处方量的克拉霉素、淀粉、和L-HPC混合，过60目的筛三次，混合均匀；加入10%的淀粉浆适量制软材，用16目制粒，600C干燥，用16目整粒后，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，用0号胶囊制成1000粒。
8.3.2工艺条件的筛选
按处方进行试制1000粒样品。
1、堆密度试验
将试制的颗粒装入100ml量筒中，以一定的高度落下两次，（每
次保持条件一致，松紧适宜，称其重量计算其堆密度，结果见表2-1
表2-1堆密度试验数据(n=3)
颗粒重g体积ml堆密度g/ml
146.11000.461
245.61000.456
345.91000.459
平均值45.81000.459因此，根据以上数据可知，颗粒平均堆密度是0.46g/ml，每粒装量要求为0.3g，所以选择0号胶囊
2、吸湿性试验
考察环境湿度对胶囊填充过程中影响程度，为此测定了颗粒的吸湿性。
称取颗粒12份，每份约2g，精密称定，将其置于不同相对湿度环境下放置7天，测其重量变化，结果见表2-2及吸湿曲线表2-3
表2-2吸湿性测定数据表(n=2)
表2-3 克拉霉素吸湿性曲线
123440
50
607080
90
相对湿度（%）
吸水率（%
）
可见，相对湿度在40-90%条件下颗粒重量基本没有变化，吸湿性没有明显增加。
因此，可确定该品种的相对湿度要求不严格，在一般的生产环境下可以生产。
不会因为水分对药物性质及稳定性造成影响。
8．3．3放大中试试验
处方：
克拉霉素 2500g 淀粉 320 g
L-HPC 60 g 微粉硅胶 45 g
硬脂酸镁 15 g 淀粉浆（10%）适量
制成 10000粒
制备方法：
①、前处理
称取处方量的经检验合格的克拉霉素2500g、淀粉320g、L-HPC60g、微粉硅胶45g、硬脂肪酸镁15g分别过筛80目，备用。
②粘合剂的制备：
将60g淀粉缓缓加入60g纯化水中，边加边搅拌，使分散均匀，在搅拌下冲入480g沸腾的纯化水，搅拌至半透明糊状，配成10%的淀粉浆，作为粘合剂，备用。
③混合
将①中的克拉霉素2500 g、淀粉320 g、L-HPC60 g混合，过60目三次，加入混合机中混合10分钟。
④、制粒
将②中的10%的淀粉浆适量加入3中，混合机中混大约20分钟，手捏成团，轻压即散即可，加入摇摆式颗粒机中，用16目不锈钢制粒。
⑤、干燥、整粒
将上面所制的湿颗粒，沸腾制粒机烘干，烘干温度控制在600C 左右，水份控制小于3%，用16目不锈钢整粒。
⑥、总混
将处方量的的微粉硅胶45 g 、硬脂肪酸镁15 g 混合均匀，加入5中，在混合机中混合10分钟，装桶、称量，备用。
⑦、装胶囊
将经总混的颗粒，填充于0#空心胶囊中，每粒填充0.3g ，抛光，备用。
⑧、包装
将胶囊制成6粒/板的铝塑板，用铝塑复合膜封装，装纸盒，1板/盒，装箱，入库。
按照上述制备方法，进行中试试验，试制三批，批号分别为：*****、******、*****，按本品质量标准检验均符合规定。
8．4工艺流程图
克拉霉素 淀粉 (10%)
硬脂酸镁 80
微粉硅胶 80
空心胶囊
外包装材料 入库 8．5所用设备
中试试验中所用的设备见表2-3
表2-3
设备名称
规格型号 生产厂家 漩涡振动筛
SXZ515 成都永康制药化工机械厂 多向运动混合机
HDJ180 成都永康制药化工机械厂 沸腾制粒机
FL-120 江苏常州一步干燥设备厂 摇摆式颗粒机 YK160 常州创宏设备有限公司
全自动硬胶囊充填机 CFM1200 辽宁省丹东市胶囊机厂
药品抛光机
YPJ-C 瑞安市鑫隆包装机械厂 自动颗粒包装机
DXDK40II 天津市轻工包装机械厂- 铝塑泡罩包装机
DPP170 北京双鹤制药装备有限责任公司 喷码机 LINX6200 广州领新达嘉包装机械工业公司
试验单位：******
试验负责人：****
试验者：***
试验起止日期：200X.X.XX～200X.X.X （注：可编辑下载，若有不当之处，请指正，谢谢!）。