2019-4第三章药动学第四章
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2. 消化道外吸收：注射部位、皮肤、粘膜、 支气管、肺泡
17
18
药物的吸收
1. 消化道吸收：口腔、胃、小肠、直肠 影响因素：物理化学因素（崩解和溶解）、生 物学因素（胃肠pH、胃肠蠕动、胃肠内容物） 首关（过）效应：药物通过肠壁和经门静脉进 入肝脏,被其中的酶所代谢致使进入循环的药量 减少的现象。
SER－滑面内质网
smooth endoplasmic reticulum
28
OH DRUG
CYP450 Fe3+ DRUG
OH
CYP450 Fe3+
DRUG
O.. :
H+
H2O
CYP450
Fe2+
Figure 2.4 – CYP450 Reaction Sequence
CYP450 Fe3+
DRUG CYP450 Fe3+
2019-4第三章药
第三章 机体对药物的作用 －药动学
2
机体对药物的作用-药动学
阐明药物的体内过程
两个内容
药物浓度随时间变化的规律－动力学 原理、计算公式。 意义：（1）提高药物疗效和降低不良反应 （2）指导新药研究和开发
3
第一节 药物的体内过程
4
The disposition of chemicals entering the body (from C.D. Klaassen, Casarett and Doull’s Toxicology, 5th ed., New York: McGraw-Hill, 2019).
II相反应
24
类型-Type of Drug Metabolism
• 第一相反应－Phase I
– 氧化反应： – 还原反应 – 水解水解
• 第二相反应－Phase II
– 与葡萄糖醛酸结合 – 与硫酸结合 – 乙酰化结合 等
25
I相代谢－Phase I Metabolism
▪ 细胞色素P-450酶系Cytochrome P450 catalyzed oxidation
P-450 P-450还原 酶
Baidu Nhomakorabea
NADPH + H+
DRUG
辅酶－
CYP450
e-
reductase
NADPH
NADPH + H+
CYP450 Fe2+
DRUG
e-
DRUG
CYP450 Fe2+
O2
DRUG
O21-
O2
29
Klingenberg (1958)
Spectrophotometry - reduced microsomes vs reduced microsomes + CO
450nm
E (Abs)
λ (Wavelength) •Unusual – in that peak was at 450nm!
30
重要的P450同功酶
• CYP3A4: 50% • CYP2D6: 多态性 • CYP1A2: 与致癌相关 • CYP2C9: 多态性 • CYP2E1:与致癌相关
药物毒性
LOCUS OF ACTION
“RECEPTORS”
Bound
Free
TISSUE RESERVOIRS
Free Bound
DISTRIBUTION 分布
ABSORPTION 吸收
Free Drug
Bound Drug
SYSTEMIC CIRCULATION
EXCRETION 排泄
BIOTRANSFORMATION-METABOLISM
▪ 其他单加氧酶Other monooxygenasecatalyzed oxidation
▪ 水解酶Hydrolyses ▪ 还原酶Reductase
26
CYTOCHROME P450
P450cam
细胞色素 P-450
27
Two major sets of pathways (enzymatic) nonsynthetic reactions synthetic reactions
31
Cytochrome P450 (CYP)
• 参与绝大多数药物的代谢 • 反应类型多 • 需要辅酶: NADPH • 研究模型: 微粒体
32
二相反应 Phase II Metabolism
•参与二级代谢 • 由转移酶催化 •辅酶：各不相同
33
二相反应重要的酶
• 葡萄糖醛酸转移酶
(2)器官组织的血流量：肝、肾、脑、心。 脂肪组织！
(3)组织亲和力：碘、四环素 (4)体液的pH和药物的理化性质 (5)体内屏障
21
药物代谢“地点” Sites of Drug Metabolism
22
生物转化－代谢
改变活性、促进排泄 主要发生在肝脏！ 内质网！
23
药物的代谢－生物转化
主要部位-肝脏，肝药酶 意义-改变药理活性：灭活、活化 类型: I 相反应
14
药物的吸收
1. 消化道吸收 2. 消化道外吸收
15
16
药物的吸收
1. 消化道吸收：口腔、胃、小肠(10 )、直肠 影响因素：物理化学因素（崩解和溶解）、生 物学因素（胃肠pH、胃肠蠕动、胃肠内容物） 首关（过）效应：药物通过肠壁和经门静脉进 入肝脏，被其中的酶所代谢致使进入循环的药 量减少的现象。
5
生物转化－代谢
第一节 药物的体内过程
1.药物的跨膜转运 2.药物的吸收和影响因素 3.药物的分布和影响因素 4.药物的代谢 5.药物的排泄
6
药物通过细胞膜的转运
8
9
药物的转运方式
1.被动转运 简单扩散 滤过 易化扩散－载体转运
2.主动转运 3.膜动转运
胞饮、胞吐
10
简单扩散
1. 简单扩散-被动扩散 2. 药物转运最重要、最常见的形式 3. 速度决定于药物的浓度梯度和脂溶性 4.解离度对多数药物具有很大影响
11
12
简单扩散
吸收：细胞膜－离子障 酸在酸侧易跨膜，碱在碱侧易跨膜
平衡：酸在碱侧多，碱在酸侧多
13
药物的转运方式
1.被动转运-不消耗能量 简单扩散 滤过－分子量小（100）的药物 易化扩散－载体转运 离子通道：电压依赖性、化学依赖性
2.主动转运：逆流、需载体、耗能 3.膜动转运
胞饮、胞吐－多肽或蛋白质的吸收？
2. 消化道外吸收：注射部位、皮肤、粘膜、 支气管、肺泡
19
药物的分布
分布:吸收入血的药物随血流转运至组织器官的 过程
影响因素: (1)药物与血浆蛋白的结合; (2)器官组织的血流量; (3)组织亲和力; (4)体液的pH和药物的理化性质 (5)体内屏障
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药物的分布
(1)药物与血浆蛋白的结合 高结合率药物 结合部位相同的药物的竞争作用
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药物的吸收
1. 消化道吸收：口腔、胃、小肠、直肠 影响因素：物理化学因素（崩解和溶解）、生 物学因素（胃肠pH、胃肠蠕动、胃肠内容物） 首关（过）效应：药物通过肠壁和经门静脉进 入肝脏,被其中的酶所代谢致使进入循环的药量 减少的现象。
SER－滑面内质网
smooth endoplasmic reticulum
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OH DRUG
CYP450 Fe3+ DRUG
OH
CYP450 Fe3+
DRUG
O.. :
H+
H2O
CYP450
Fe2+
Figure 2.4 – CYP450 Reaction Sequence
CYP450 Fe3+
DRUG CYP450 Fe3+
2019-4第三章药
第三章 机体对药物的作用 －药动学
2
机体对药物的作用-药动学
阐明药物的体内过程
两个内容
药物浓度随时间变化的规律－动力学 原理、计算公式。 意义：（1）提高药物疗效和降低不良反应 （2）指导新药研究和开发
3
第一节 药物的体内过程
4
The disposition of chemicals entering the body (from C.D. Klaassen, Casarett and Doull’s Toxicology, 5th ed., New York: McGraw-Hill, 2019).
II相反应
24
类型-Type of Drug Metabolism
• 第一相反应－Phase I
– 氧化反应： – 还原反应 – 水解水解
• 第二相反应－Phase II
– 与葡萄糖醛酸结合 – 与硫酸结合 – 乙酰化结合 等
25
I相代谢－Phase I Metabolism
▪ 细胞色素P-450酶系Cytochrome P450 catalyzed oxidation
P-450 P-450还原 酶
Baidu Nhomakorabea
NADPH + H+
DRUG
辅酶－
CYP450
e-
reductase
NADPH
NADPH + H+
CYP450 Fe2+
DRUG
e-
DRUG
CYP450 Fe2+
O2
DRUG
O21-
O2
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Klingenberg (1958)
Spectrophotometry - reduced microsomes vs reduced microsomes + CO
450nm
E (Abs)
λ (Wavelength) •Unusual – in that peak was at 450nm!
30
重要的P450同功酶
• CYP3A4: 50% • CYP2D6: 多态性 • CYP1A2: 与致癌相关 • CYP2C9: 多态性 • CYP2E1:与致癌相关
药物毒性
LOCUS OF ACTION
“RECEPTORS”
Bound
Free
TISSUE RESERVOIRS
Free Bound
DISTRIBUTION 分布
ABSORPTION 吸收
Free Drug
Bound Drug
SYSTEMIC CIRCULATION
EXCRETION 排泄
BIOTRANSFORMATION-METABOLISM
▪ 其他单加氧酶Other monooxygenasecatalyzed oxidation
▪ 水解酶Hydrolyses ▪ 还原酶Reductase
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CYTOCHROME P450
P450cam
细胞色素 P-450
27
Two major sets of pathways (enzymatic) nonsynthetic reactions synthetic reactions
31
Cytochrome P450 (CYP)
• 参与绝大多数药物的代谢 • 反应类型多 • 需要辅酶: NADPH • 研究模型: 微粒体
32
二相反应 Phase II Metabolism
•参与二级代谢 • 由转移酶催化 •辅酶：各不相同
33
二相反应重要的酶
• 葡萄糖醛酸转移酶
(2)器官组织的血流量：肝、肾、脑、心。 脂肪组织！
(3)组织亲和力：碘、四环素 (4)体液的pH和药物的理化性质 (5)体内屏障
21
药物代谢“地点” Sites of Drug Metabolism
22
生物转化－代谢
改变活性、促进排泄 主要发生在肝脏！ 内质网！
23
药物的代谢－生物转化
主要部位-肝脏，肝药酶 意义-改变药理活性：灭活、活化 类型: I 相反应
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药物的吸收
1. 消化道吸收 2. 消化道外吸收
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药物的吸收
1. 消化道吸收：口腔、胃、小肠(10 )、直肠 影响因素：物理化学因素（崩解和溶解）、生 物学因素（胃肠pH、胃肠蠕动、胃肠内容物） 首关（过）效应：药物通过肠壁和经门静脉进 入肝脏，被其中的酶所代谢致使进入循环的药 量减少的现象。
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生物转化－代谢
第一节 药物的体内过程
1.药物的跨膜转运 2.药物的吸收和影响因素 3.药物的分布和影响因素 4.药物的代谢 5.药物的排泄
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药物通过细胞膜的转运
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药物的转运方式
1.被动转运 简单扩散 滤过 易化扩散－载体转运
2.主动转运 3.膜动转运
胞饮、胞吐
10
简单扩散
1. 简单扩散-被动扩散 2. 药物转运最重要、最常见的形式 3. 速度决定于药物的浓度梯度和脂溶性 4.解离度对多数药物具有很大影响
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12
简单扩散
吸收：细胞膜－离子障 酸在酸侧易跨膜，碱在碱侧易跨膜
平衡：酸在碱侧多，碱在酸侧多
13
药物的转运方式
1.被动转运-不消耗能量 简单扩散 滤过－分子量小（100）的药物 易化扩散－载体转运 离子通道：电压依赖性、化学依赖性
2.主动转运：逆流、需载体、耗能 3.膜动转运
胞饮、胞吐－多肽或蛋白质的吸收？
2. 消化道外吸收：注射部位、皮肤、粘膜、 支气管、肺泡
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药物的分布
分布:吸收入血的药物随血流转运至组织器官的 过程
影响因素: (1)药物与血浆蛋白的结合; (2)器官组织的血流量; (3)组织亲和力; (4)体液的pH和药物的理化性质 (5)体内屏障
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药物的分布
(1)药物与血浆蛋白的结合 高结合率药物 结合部位相同的药物的竞争作用