抗生素生产工艺
抗生素发酵生产工艺
抗生素发酵生产工艺抗生素发酵生产工艺抗生素是一类具有杀菌或抑菌作用的药物，对人类和动植物疾病的治疗起到至关重要的作用。
抗生素的生产主要依赖于微生物发酵技术。
在抗生素发酵生产工艺中，常用的微生物包括青霉素、链霉素和阿奇霉素等。
抗生素的发酵过程主要分为菌种体系培养、种母液培养和发酵液培养三个步骤。
首先，我们需要培养菌种体系。
菌种培养一般分为筛选和种植两个步骤。
筛选菌种是为了选出具有高产量和优良品质的菌株，种植菌种是为了通过大规模培养来获取足够的菌量。
筛选菌种的方法主要有传统的混合培养方法和现代的分离培养方法。
种植菌种则需要提供适宜的培养基，包括碳源、氮源、无机盐和生长因子等。
菌种体系的培养需要在合适的温度、PH值和搅拌速度下进行，以保证菌株的健康生长。
接下来是种母液培养。
在种母液培养过程中，需要通过喂养和连续培养来提高菌中抗生素的产量。
喂养是指给菌株提供充足的营养物质，通过控制喂养时间和喂养速度来调节菌株的生长速度和抗生素产量。
连续培养是指在一定的培养条件下，通过不断的增加培养基的流速，实现菌株的连续培养和抗生素的连续产量。
种母液培养需要控制好菌株的温度、PH值、搅拌速度和氧气的供应等，以提高抗生素的产量和质量。
最后是发酵液培养。
发酵液培养是将种母液转移到发酵罐中进行大规模培养的过程。
发酵罐除了具备种母液培养的基本要求外，还需要考虑更多的因素，如气体供应、温度控制、搅拌速度和反应器设计等。
发酵液培养的目标是达到最大的菌株数量和抗生素产量。
为了保证抗生素的纯度和稳定性，还需要对发酵液进行适当的提纯和分离。
这样，最终得到的抗生素就可以应用于医药领域，对各种细菌感染进行治疗。
总之，抗生素的发酵生产工艺是一项复杂而关键的过程。
通过合理的菌种培养、种母液培养和发酵液培养，可以获得高产量和优质的抗生素。
随着生物技术的不断发展和进步，抗生素的发酵生产工艺也在不断完善和优化，为人类健康事业做出了重要贡献。
硫氰酸红霉素的生产工艺
硫氰酸红霉素的生产工艺
硫氰酸红霉素是一种抗生素，其生产工艺一般包括以下步骤：
1. 霉素发酵：选择合适的霉菌菌株（如链霉菌Streptomyces erythreus），进行发酵培养。
菌株培养在含有碳源（如葡萄糖）、氮源（如酵母粉）、矿物质和适宜pH的培养基中，通
过搅拌和通氧来提供养分和氧气。
2. 霉素提取：待发酵液中霉素积累到一定程度后，进行霉素的提取。
通常使用有机溶剂（如乙酸乙酯）与发酵液进行萃取，然后通过分离和浓缩来获得霉素的提取物。
3. 硫氰酸化：将霉素的提取物与硫氰酸反应生成硫氰酸红霉素。
反应通常在中性或碱性条件下进行，可在加热或非加热条件下进行。
4. 硫氰酸红霉素的提取：将反应产物与溶剂（如乙酸乙酯）进行萃取，然后通过结晶或浓缩来获得硫氰酸红霉素的成品。
5. 硫氰酸红霉素的精制和纯化：对得到的硫氰酸红霉素进行精制和纯化，如结晶、蒸馏、萃取等过程，以获得高纯度和纯净的硫氰酸红霉素。
6. 包装和储存：对纯化的硫氰酸红霉素进行包装和储存，一般使用无菌密闭容器，存放在干燥和阴凉处。
以上是硫氰酸红霉素的常见生产工艺，但具体工艺细节可能会因厂家和生产厂家的要求而有所不同。
抗生素生产工艺
抗生素的提取
• 溶媒萃取法 • 离子交换法 • 直接沉淀法
抗生素的精制
药品生产符合GMP规定 • 脱色及去除热原质 • 结晶和重结晶
脱 色
• 色素是发酵过程中产生的代谢产物，与 菌种及发酵条件有关 • 活性炭脱色
热原质
• 在生产过程中由于被污染后由杂菌所产 生的一种内毒素，G-产生的热原反应高 于G+，是多糖磷类脂质和蛋白质的结合体， 引起恶寒高热，甚至休克 • 活性炭吸附 • 超滤去除
抗生素生产的工艺过程
菌种 → → 孢子制备 → → 种子制备 → 发酵
发酵液预处理
提取及精制 → 成品包装
菌 种
• 来源于自然界，获得能产生抗生素的微生物， 经分离、选育和纯化后即称为菌种 • 菌种的保藏：冷冻干燥、超低温冷冻、砂土管、 液体石蜡、斜面低温保藏
孢子制备
• 将保藏的处于休眠状态的孢子，接种至固体斜 面培养基，在一定温度下培养5-7或7日以上 • 进一步用扁瓶在固体培养基上扩大培养
板框过滤 离心
湿晶体
成品
种子制备
目的使孢子发芽、繁殖以获得足够数 量的菌丝，并接种到发酵罐中 • 摇瓶或直接将孢子接入种子罐逐级放大 培养 • 种子培养定时取样作无菌试验，观察菌 丝形态，测定种子液中发酵单位和进行 生化分析 • 种子级数
培养基的配制
• • • • 碳源 氮源 无机盐类 前体
碳 源
• 供给菌种生命活动所需能量，构成菌体 细胞及代谢产物 • 参与抗生素的生物合成 • 常用碳源：淀粉、葡萄糖及油脂
过 滤
• 鼓式真空过滤器
提 炼
溶媒萃取法：将发酵滤液酸化至pH2，后 加相当于发酵滤液体积1/3的醋酸丁酯， 混合后以碟片式离心机分离；然后以1.31.9%NaHCO3在pH6.8-7.1条件下将青霉素 提取到缓冲液中，再调pH2，将青霉素从 缓冲液转入到醋酸丁酯溶液中
抗生素生产工艺流程
4．染菌处理。
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3
转化收率=转化液总量/投料量 结晶总量=结晶重量×1.666 结晶收率=结晶总量/转化液总量 产率计算： 发酵指数=发酵液体积/生产周期×有效体积 生产指数=发酵指数×总收率 设备利用率=生产周期/罐数×24 ×本期生产天数 综合指数=生产指数×设备利用率 产率=综合指数×365 ×24 ×0.6干
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成品
2
培养条件控制
1．加糖控制：碳浓度下降0.6%，pH上升后，开始补加： 0～72hr，控制C下降幅度0.6～0.8％；72hr～放罐， 控制下降0.8～1.0％；每小时以下降0.07～0.15％计。
2．补料及添加前体：（少量多次，或连续滴加）（加入 大苏打Na2S2O3可减少前体毒性）进罐8~12小时液面稳 定后补前料；单位上升到2500U/ml以上时，补前体 （0.05~0.08%）；NH3氮浓度0.01~0.05%。
6.发酵全过程采用控制补料，从60小时带放后每4小时补加一次玉 米浆，每次补入35ml到放罐。
7.发酵单位测定是利用高压液相色谱仪外标法测定。
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1
平板 菌种筛选
无菌空气
二级种子罐
储罐
抗生素生产工艺流程图
种子斜面 摇瓶扩培
5%—20%
一级种子罐
无菌空气
发酵罐
CO2
预处理液
板框 过滤
滤液
BA提取
抗生素生产工艺流程图平板菌种筛选种子斜面摇瓶扩培一级种子罐二级种子罐520发酵罐预处理液板框过滤滤液储罐ba提取脱色过滤ba脱色液结晶无菌空气无菌空气co2烘干成品培养条件控制1
简述抗生素工业生产工艺流程
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抗生素的发酵生产工艺.doc
抗生素的发酵生产工艺.doc抗生素是一类广泛应用于医疗和兽医领域的药物，用于预防或治疗细菌感染。
不同的抗生素有不同的化学结构，生产抗生素的方法也因此各不相同。
本文将重点介绍抗生素的发酵生产工艺。
一、抗生素发酵生产的基本流程1. 培养菌抗生素的生产主要依靠微生物，因此首先需要筛选出具有生产该抗生素能力的微生物。
筛选后的微生物将在培养基上进行大规模培养，以提供充足的细胞质和代谢产物。
2. 发酵过程发酵是抗生素生产的关键步骤。
一般采用批量、半连续和全连续三种发酵方式。
其中，批量发酵是最常用的方式。
批量发酵流程如下：①铺面：将培养基注入发酵罐中，通入空气以增氧。
②接种：将筛选得到的微生物接入发酵罐中。
③培养：培养12-24小时，以形成菌体。
④产生抗生素：开始产生目标抗生素，持续时间一般为3-5天。
⑤收获：收获抗生素后，将生产产物进行提纯和精制，以达到合格的药品标准。
1. 青霉素青霉素是一类广泛使用的β内酰胺类抗生素，由链霉素产生的放线菌筛选出，其发酵生产工艺如下：铺面罐：加入甜菜汁、植物硝酸盐和钙磷酸盐等培养基组分，保持pH值的恒定，通入空气以增氧。
发酵罐：将铺面罐的培养液移入发酵罐中，加入接菌液（含有链霉素菌丝的液态培养基），在恒温、恒湿的条件下进行底层搅拌式发酵，温度控制在18℃左右。
霉素沉积罐：将发酵获得的青霉素经过分离和提取，再通过沉淀、烘干、加工等步骤，得到制剂。
培养基：加入淀粉、麦芽粉、氨基酸等营养物质，以提供菌体生长所需的能量和物质。
分离纯化：通过分离、沉淀、过滤、萃取等多种方法，得到纯净的链霉素制剂。
3. 山梨酸钙山梨酸钙是一种广泛使用的防腐剂和保鲜剂，由发酵的亚铁酸菌（Gluconobacter oxydans）产生，其生产工艺如下：基础培养液：加入铵盐、硫酸铵、硫酸亚铁等组分，以满足微生物的基础营养需求。
预处理：将亚铁酸菌接入培养基中，培养24小时，产生菌体。
发酵罐：将预处理得到的菌体接种发酵罐中，发酵温度控制在30℃左右。
抗生素生产工艺系列
抗生素生产工艺系列
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② “工程菌”制造法
第一次由“工程菌”制造的全新抗生素—麦迪紫 红素A，是美国报道的。他们将产放线紫红素的部分 基因插入产麦迪霉素的放线菌中，构建的“工程菌” 产生了全新的抗生素。
我国新构建的生产丁胺卡那霉素的“工程菌”，就 是把酰化酶基因克隆到卡那霉素产生菌中获得的。新 的“工程菌” 生产的新抗生素毒副作用小，对耐卡那 霉素、庆大霉素致病菌临床疗效显著。
( ± )t h r e o
O H
O 2 N
O H
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O H
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R e s o lu tio n
C H 2 O H C H 3 O H
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抗生素生产工艺系列
O 2 N
抗生素生产工艺系列
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生微 素生
物 合 成 抗
上游： 菌种保存、选育、孢子及种子制备 发酵——适宜的培养基 碳源 氮源 无机盐（微量元素） 前体
下游：提取 预处理 过滤 进一步提取
成品: 制剂工作
纯品 结晶干燥
抗生素生产工艺系列
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1、产生菌种
★菌种：来源于自然界，得到能产生抗生素的微生物， 经分离、选育和纯化后的物质；
Ⅱ:化学方法改造
抗生素生产工艺系列
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许多细菌逐渐出现了耐药性，已经证实某些耐 药因子位于细菌内的质粒上，质粒可以在细菌之 间转移，结果耐药菌日益增多，抗生素疗效就越 来越低。
现在已能使用克隆了酰化酶基因的“工程菌” （大肠杆菌）高效率的生产半合成抗生素。临床 现在使用的贵重特效药物先锋霉素（头孢菌素 类）、氨苄青霉素，就是这类半合成抗生素类药 物。国外已有几十种这类药物在实验室研制成功。
抗生素发酵生产工艺
抗生素发酵生产工艺1. 引言抗生素是一类具有抑制或杀死细菌生长的药物，广泛用于医疗领域。
而抗生素的生产则主要通过发酵过程来实现。
本文将介绍抗生素发酵生产的工艺流程及相关要点。
2. 抗生素发酵生产工艺流程抗生素的发酵生产流程一般包括以下几个关键步骤：2.1. 选材与接种抗生素发酵的起点是菌种的选取与接种。
通常选用的是具有产生目标抗生素能力的细菌或真菌菌种。
接种时应注意保持菌种的纯度，并选择合适的培养基进行预培养。
2.2. 发酵罐配置与预处理发酵罐是抗生素生产的核心设备之一，其配置应根据具体抗生素的特性和工艺要求进行选择。
常见的发酵罐包括摇床发酵罐和搅拌发酵罐。
在进一步发酵前，需要进行罐体消毒和培养基的预处理工作。
2.3. 发酵过程控制发酵过程中，需要对发酵罐中的培养基进行控制和调节，以满足微生物的生长和抗生素的产生需求。
常见的控制参数包括pH值、温度、氧气供应和搅拌速度等。
此外，还需监测微生物的生长和抗生素的产量。
2.4. 抗生素提取与纯化发酵结束后，需要进行抗生素的提取与纯化工作。
常见的提取方法包括有机溶剂法和固相萃取法。
提取后的抗生素需经过一系列工艺步骤，如浓缩、结晶和干燥等，以获得高纯度的抗生素产品。
3. 抗生素发酵生产工艺的关键要点3.1. 培养基配方和优化培养基的配方直接影响着菌种的生长和抗生素的产生。
在选择培养基成分时，需根据目标抗生素的特性和菌种的需求进行优化。
常见的成分包括碳源、氮源、无机盐和生长因子等。
3.2. 发酵过程参数的控制与调节发酵过程中的参数控制对于抗生素的产量和品质具有重要影响。
pH值、温度、氧气供应和搅拌速度是常见的控制参数，需要根据具体菌种和抗生素的特性进行合理的调节和控制。
3.3. 发酵罐的选择与配置发酵罐的选择与配置应根据抗生素的需求和工艺要求进行。
摇床发酵罐适用于部分产生低分子量抗生素的菌种，而搅拌发酵罐适用于大规模生产。
同时，罐体的材质、内部结构和附件设置也需要考虑。
生产抗生素的操作方法
生产抗生素的操作方法
生产抗生素的操作方法可以包括以下步骤：
1. 合成或提取抗生素：抗生素可以通过化学合成或从微生物（如细菌或真菌）中提取得到。
化学合成的抗生素是通过合成化学反应得到的，而提取的抗生素则是通过培养细菌或真菌，并分离和纯化目标抗生素。
2. 培养菌种：如果选择使用微生物来生产抗生素，首先需要选择合适的菌种，并在合适的培养基和条件下培养这些菌种。
这些条件可能包括适当的温度、pH 值、营养物质等。
3. 发酵过程：将培养菌种转移到大型发酵罐中，在适宜的条件下进行发酵过程。
这可能需要监控和调节温度、pH值、氧气水平和搅拌速度等。
4. 分离和纯化：发酵过程完成后，抗生素需要从培养液中分离和纯化出来。
这通常涉及到一系列的分离和纯化步骤，如过滤、离心、萃取和层析等。
5. 产品测试和调整：分离和纯化的抗生素产品需要进行一系列的质量测试，以确保其符合规定的标准。
如果有必要，还可能需要对产品进行调整和改进，以满足特定的需求。
6. 包装和储存：经过测试和调整后的抗生素产品将被进行包装，并存储在适当
的条件下，以确保其质量和稳定性。
需要注意的是，生产抗生素的操作方法可能因不同的抗生素类别（如β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类等）而有所差异。
同时，生产抗生素还需要遵守相关的法律法规和安全标准，以确保生产过程的质量和安全性。
抗生素的生产工艺
抗生素的生产工艺抗生素是一类用于抵抗细菌感染的药物，其生产工艺通常涉及菌种培养、发酵、提取纯化等多个步骤。
下面将详细介绍抗生素的生产工艺。
首先，抗生素的生产通常从菌种培养开始。
在菌种培养中，选择具有产生目标抗生素能力的菌株，如青霉菌、链霉菌等，并提供适当的培养基来满足其生长和代谢需求。
在培养过程中，保持适宜的温度、pH值和氧气供应是关键。
菌种培养达到一定的细胞密度后，即可进行下一步的发酵过程。
其次，发酵是抗生素生产工艺中的核心环节。
将培养好的菌种移植至大型发酵罐中，加入适量的发酵基质（如葡萄糖、麦芽糊精等）。
发酵过程中，要对罐内的温度、pH值、氧气气流速率等参数进行精确控制，以促进菌种的生长和抗生素的产生。
在发酵过程中，目标抗生素通常是通过微生物代谢产生的次生代谢产物。
这些次生代谢产物通常经过多个酶的催化作用，经过多个步骤的合成才得到最终的抗生素结构。
因此，发酵过程中要监测目标抗生素的产量和纯度，并进行及时的调整和控制。
当发酵完成后，就需要进行下一步的抗生素提取和纯化工艺。
首先，将发酵液经过过滤或离心等方式，将菌体和大部分杂质去除，得到含有目标抗生素的液体。
然后，采用各种技术手段，如溶剂萃取、离子交换、凝胶过滤等，将抗生素从液体中提取出来，并得到较纯的抗生素。
最后，通过进一步的纯化工艺，将抗生素的纯度提高到合适的程度。
这些纯化工艺包括：色谱分离、结晶、洗涤和干燥等。
色谱分离是常用的纯化手段，通过选择性吸附和洗脱，可以去除杂质，得到高纯度的抗生素。
在整个抗生素生产工艺中，要加强质量控制，确保产品符合药典标准，并且要注意环境保护，防止污染和废弃物的产生。
总之，抗生素的生产工艺涉及多个步骤，包括菌种培养、发酵、提取纯化等。
通过科学严谨的操作和质量控制，可以生产出高质量的抗生素产品。
这些抗生素产品在医药领域发挥着重要的作用，帮助人类抵抗细菌感染，保护健康。
抗生素生产工艺流程
抗生素生产工艺流程
亲爱的朋友们，今天咱们来聊聊抗生素的生产工艺流程。
这可是个挺复杂
但又超级重要的事儿！
首先呢，得准备好原材料。
这一步可不能马虎，要选质量好的哟！接下来
就是发酵环节啦，把那些原材料放进发酵罐里，让它们好好“发酵”。
不过要
注意控制温度、湿度这些条件，不然可就出岔子啦！
然后就是分离和提取。
这一步其实挺有挑战性的，我觉得得耐心点儿，细
心点儿。
当然啦，不同的抗生素可能在这一步的具体操作上会有点差别，得根
据实际情况来。
再接下来就是纯化啦！把提取出来的东西进行纯化，去除杂质。
刚开始可
能会觉得麻烦，但习惯了就好了！
最后就是成品的包装啦！小提示：别忘了最后一步哦！
这就是抗生素生产的大致流程，当然啦，实际操作中可能会遇到各种各样
的问题，不过别担心，多尝试多总结，总会越来越熟练的！为什么要这样做呢？因为这样才能保证生产出高质量的抗生素呀！
我好像说的有点啰嗦啦，希望能对大家有所帮助！。
抗生素的发酵生产—四环素的发酵生产
金霉菌的培养特征
金霉菌在马铃薯葡萄糖等固体斜面培养基中生长 时，营养菌丝能分泌金黄色色素，但其气生菌丝 却没有颜色。孢子在初形成时是白色的，在28℃ 培养5-7d，孢子从棕灰色转变为灰黑色。 金霉菌形态
孢子形状一般呈圆形或椭圆形，也有方形或长方 形，孢子在气生菌丝上排列成链状。
金色链霉菌沉没培养的生长时期 A 第一期（原生菌丝期）孢子吸水膨胀，发芽，长出分枝，
分枝旺盛而生长成一个菌丝团 B 第二期（次生菌丝期）菌丝团散开，主体菌丝两侧的次生
菌丝延长、交织成网状，菌丝分枝明显 C 第三期（分泌期）菌丝趋短或中长状，菌丝侧枝中有中短
分枝，菌丝中出现空泡，中后期菌丝更短，分枝减少，成 短枝芽状。 D 第四期（自溶期电点析出游离碱。 • 发酵液先用酸酸化，然后加黄血盐、硫酸锌，过滤得滤液。滤
渣以草酸溶液洗涤，滤液和洗涤液合并，控制滤液单位在 7000U/ml左右，送去结晶。 • 从四环素精碱制造盐酸盐，系利用其盐酸盐在有机溶剂中、在 不同温度下有不同的结晶速度的性质。将四环素精碱悬浮在丁 醇中，加入化学纯浓盐酸，温度不超过18℃，迅速过滤掉不溶 解杂质，然后加热，即有盐酸盐析出。析出的盐酸盐用无水丙 酮洗涤，干燥，得四环素盐酸盐成品。
等），抑制四环素的生物合成; 培养基中的CaCO3能与菌体合成的四环素结合成四环素钙
盐（水中溶解度很低），从而降低了水中可溶性四环素的 浓度，促进菌丝体进一步分泌四环素。 消沫剂:植物油、动物油
抑氯剂
抑氯剂的作用是抑制氯原子进入四环素分子结构 ，抑制金霉素的合成，增加四环素的产量。
生产中加入的溴化钠主要是让溴和氯竞争，来抑 制氯的活性。但抑氯效果不高，通常还要加入促 进剂M（2-巯基苯并噻唑），溴化钠一起作用，抑 制氯进入四环素分子，使金霉素的产量低于5%。 此外，还有2，5-巯基-1，3，4-噻二唑等有效抑 氯剂。
阿莫西林的制备工艺概述
阿莫西林的制备工艺概述
阿莫西林是一种常用的β-内酰胺类广谱抗生素，其制备工艺主要包括以下几个步骤：
1. 初步制备青霉素G：
利用链霉菌属真菌发酵生产，将尿路感染草履虫和肺炎链球菌菌种分离，培养在适宜的培养基中，进行大规模发酵产生青霉素G。
2. 青霉素G酶解：
将初步制备得到的青霉素G经过酶解处理，使用酶把青霉素G的侧链断裂，得到青霉素核。
3. 氨苄酸酯化反应：
将青霉素核与氨苄酸进行酯化反应，生成氨苄青霉素，同时与环结构生成。
4. 清除青霉素残留物：
通过一系列的提取和洗涤工艺，去除制备过程中的青霉素残留物，以确保纯度。
5. 氢化反应：
将氨苄青霉素与己内酰胺进行氢化反应，生成阿莫西林。
在适当的反应条件下，酰胺键断裂，青霉素母核保留母核二胺，生成的酰胺与氨苄青霉素胺成键。
6. 提取与纯化：
利用适当的溶剂进行提取，并经过过滤、浓缩、结晶、干燥等步骤，得到纯净的阿莫西林晶体。
7. 质量检测和包装：
对阿莫西林进行质量检测，包括物理性质、化学性质、微生物质量等指标的检测，并进行包装，使其符合药品质量标准。
抗生素的干燥工艺
抗生素干燥工艺及其重要性引言抗生素的生产是现代医药工业中的关键技术之一，从微生物发酵到最终产品的形成，其中干燥工艺扮演着至关重要的角色。
这一环节不仅对确保抗生素活性成分的稳定性、提高药物质量和延长保质期有着直接影响，而且对于优化资源利用和降低生产成本同样至关重要。
本文将详细介绍抗生素生产中常用的几种干燥技术，以及在特定抗生素如冻干产品中的特殊干燥工艺。
机械脱水与加热干燥法机械脱水法主要用于抗生素发酵液初级处理阶段，通过压榨、沉降、过滤、离心分离等方式去除部分游离水分，初步浓缩抗生素溶液。
然而，这种方法并不能彻底干燥物料，通常只能将含水率降至40%至60%，且不适合对热敏感的抗生素成分。
相比之下，加热干燥法更为常见，尤其在抗生素后续精制阶段。
此方法利用高温空气或惰性气体作为热载体，通过间接或直接接触，使物料中的水分得以蒸发。
例如，采用热风循环烘箱、喷雾干燥器等设备进行干燥，可以有效去除结合水分，从而达到稳定的低含水量，并保持抗生素的有效性和稳定性。
冷冻干燥（冻干）工艺在抗生素生产中的应用冷冻干燥是抗生素特别是那些对热不稳定、易失活成分的理想干燥方法。
该工艺主要包括预冻、一次干燥（升华）和二次干燥（解吸）三个主要步骤：1. 预冻：首先将含有抗生素的溶液迅速冷冻至共晶点以下，形成稳定的固态结构，以防止抗生素在随后的干燥过程中因结晶形态改变而失效。
2. 升华干燥：在真空环境下，缓慢升温，使得冻结在物料内部的冰晶直接由固态转变为气态，从而不经过液态阶段，最大限度地减少物理和化学变化的可能性。
3. 解吸干燥：进一步除去残余吸附在抗生素固体表面的水分，保证最终产品的低湿含量，有助于长期储存及运输过程中的稳定性。
专利技术示例：CN1710362A 抗生素菌体渣干燥工艺一种具体的工业化抗生素干燥工艺如中国专利CN1710362A所示，该工艺采用高温烟气作为热源，通过一级和二级干燥器串联操作，有效地对菌体渣进行干燥，同时回收利用尾气热量，实现节能高效的目标。
抗生素生产工艺
• 有效期 ：三年
提炼工艺流程
碱化罐 过滤
溶媒萃取 脱水罐
结晶罐
溶媒处理
离心 烘包
预处理，过滤工艺
工艺概述
发酵液
碱化罐
预处理 预过滤
工作罐
滤洗液 （渣）
陶瓷膜
膜浆
发酵液的过滤和预处理
• 发酵液是个复杂的多项系统，除预提取的有效抗生素外，还含有大量
的菌丝体、未利用完的培养基、各种蛋白质胶状物和色素、金属离子 （钙、镁、铁），代谢产物等。欲提取的物质往往不是很稳定，长时 间放置、遇热、极端pH、有机溶剂会引起失活或分解。发酵液或培养 基都是分批操作，生物变异大，各批发酵液不尽相同。
• 某些对热稳定的抗生素发酵液还可用加热法。使蛋白质变
性而降低其溶解度。蛋白质从有规律的排列变成不规则结
构的过程称为变性。加热还能使发酵液粘度降低、加快滤
速。例如在链霉素生产中就可用加入草酸或磷酸将发酵液 调至pH 3.0左右，加热至70℃，维持约半小时，用此方法 来去除蛋白质，这样滤速可增大10—100倍。滤液粘度可 降低至1/6。如抗生素对热不稳定，则不应采用此法。为 了更有效地去除发酵液中的蛋白质，还可以加入絮凝剂。
它是一种能溶于水的高分子化合物。含有很多离子化基团， 如一NH2 —COOH，—OH等。如上所述，胶体粒子的稳 定性和它所带电荷有关。由于同性电荷间的静电斥力而使
胶体粒子不发生凝聚。絮凝剂分子中电荷密度很高，它的
加入使胶体溶液电荷性质改变从而使溶液中蛋白质絮凝。 对絮凝剂的化学结构一般有下列几种要求：1)其分子中必 须有相当多的活性基团，能和悬浮颗粒表面相结合。2)必 须具有长链线性结构，但其相对分子质量(分子量)不能超 过一定限度，以使其有较好的溶解度。
抗生素生产工艺
抗生素生产的工艺过程现代抗生素工业生产过程如下：菌种→孢子制各→种子制备→发酵→发酵液预处理→提取及精制→成品包装A、菌种从来源于自然界土壤等，获得能产生抗生素的微生物，经过分离、选育和纯化后即称为菌种。
菌种可用冷冻干燥法制备后，以超低温，即在液氮冰箱(-190℃~-196℃)内保存。
所谓冷冻干燥是用脱脂牛奶或葡萄糖液等和孢子混在一起，经真空冷冻、升华干燥后，在真空下保存。
如条件不足时，则沿用砂土管在0℃冰箱内保存的老方法，但如需长期保存时不宜用此法。
一般生产用菌株经多次移植往往会发生变异而退化，故必须经常进行菌种选育和纯化以提高其生产能力。
B、孢子制备生产用的菌株须经纯化和生产能力的检验，若符合规定，才能用来制备种子。
制备孢子时，将保藏的处于休眠状态的孢子，通过严格的无菌手续，将其接种到经灭菌过的固体斜面培养基上，在一定温度下培养5-7日或7日以上，这样培养出来的孢子数量还是有限的。
为获得更多数量的孢子以供生产需要，必要时可进一步用扁瓶在固体培养基(如小米、大米、玉米粒或麸皮)上扩大培养。
C、种子制备其目的是使孢子发芽、繁殖以获得足够数量的菌丝，并接种到发酵罐中，种子制备可用摇瓶培养后再接入种子罐进逐级扩大培养。
或直接将孢子接入种子罐后逐级放大培养。
种子扩大培养级数的多少，决定于菌种的性质、生产规模的大小和生产工艺的特点。
扩大培养级数通常为二级。
摇瓶培养是在锥形瓶内装入一定数量的液体培养基，灭菌后以无菌操作接入孢子，放在摇床上恒温培养。
在种子罐中培养时，在接种前有关设备和培养基都必须经过灭菌。
接种材料为孢子悬浮液或来自摇瓶的菌丝，以微孔差压法或打开接种口在火焰保护下按种。
接种量视需要而定。
如用菌丝，接种量一般相当于0.1%—2%(接种量的%，系对种子罐内的培养基而言，下同) 。
从一级种子罐接入二级种子罐接种量一般为5%—20%，培养温度一般在25—30℃。
如菌种系细菌，则在32—37℃培养。
在罐内培养过程中，需要搅拌和通入无菌空气。
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• 九十年代各国首次应用的抗细菌抗 生素共24种，其中有头孢菌素14种， 碳青霉烯2种，青霉烯1种，β-内酰 胺酶抑制剂与其制剂1种，氨基糖苷、 大环内酯与安莎类抗生索各2种。新 上市的合成抗菌药共10种，包括喹 诺酮类化合物9种和二氢叶酸还原酶 抑制剂1种。
STRUCTURE OF PENICILLIN
2、发酵工艺流程
1）丝状菌发酵工艺流程
[孢子培养] 25℃,6～7 天 [种子培养] 25℃,13～15h,1:1.5(v/v/min) [孢子培养] 25℃,6～7 天 [种子培养] 25℃,40～45h,1:2.0(v/v/min) [冷至 15℃]
砂土管—→斜面母瓶————→大米孢子————→种子罐—————————————→ 繁殖罐
• 生产米孢子 •
发酵罐培养 发酵罐
种子罐培养 种子罐 28度，50-60h，1.5v/(v*min)
种子液
发酵液
26度，PH6.7-7.0，6-7d• 1）丝状菌：种子：砂土孢子接入斜面上，25℃培 养6～7天，制成悬液，接入大米茄子瓶内，经25℃ 培养6～7天，制成大米孢子，真空干燥。 • 生产时按接种量移入种子罐（葡萄糖、玉米浆、尿 素），25℃培养40～45小时，菌丝浓度达40%以 上，按10%-15%接种量移入繁殖罐（花生饼粉、葡 萄糖）内。
5）酶与辅酶类药物
链激酶、L-天冬酰胺酶
6）酶抑制剂
克拉维酸、洛伐他汀
7）免疫调节剂
免疫抑制剂环抱菌素A-器官移植
8）甾体类激素
洛伐他汀结构图
其他还有受体拮抗剂、抗氧化剂、抗生素增效剂
• 3、抗生素的定义：是生物（包括微生物、 植物、动物）在其生命活动中产生的（或 在生物产物的基础上经化学、生物或生物 化学方法衍生的）、在低微浓度下能选择 性地抑制他种生物机能的相对低分子质量 （Mr）化学物质。如青、链、红霉素和四 环素等。 • 特点：1、生物体产生，多数是由微生物发 酵生产。2、生理活性高，低浓度即可起作 用。3、相对分子质量低。4、对生物的抑 制或杀灭作用有选择性。
四环素、金霉素、土霉素
（5）多肽类抗生素
多粘菌素、放线菌素、杆菌肽
（6）多烯类抗生素
两性霉素、曲古霉素、制霉菌素
（7）蒽环类抗生素
柔红霉素、阿霉素、正定霉素
（8）苯羟基胺类抗生素
氯霉素、甲砜氯霉素
（9）环桥类抗生素
利福霉素
（10）其他抗生素
磷霉素、创新霉素
根据抗生素的作用对象分类： ①抗革兰氏阳性细菌：青霉素、红霉素 ②抗革兰氏阴性细菌：主要有多粘菌素 ③抗真菌：制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素 ④抗结核分枝杆菌：链霉素、新霉素、卡那霉素 ⑤抗癌: 放线菌素D、博来霉素、阿霉素 ⑥抗病毒： 四环类抗生素、艾霉素(ehrlichin) ⑦抗原虫的抗生素 巴龙霉素、抗滴虫霉素、蒜素
培养基
• 碳源： 提供能量 如乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、天然油脂等。乳 糖能被产生菌缓慢利用而维持青霉素分泌的有利 条件，故为最佳碳源，但价格高，普遍使用有困 难。天然油脂如玉米油、豆油也能被缓慢利用作 为有效的碳源，但不可能大规模使用。目前生产 上用的碳源是葡萄糖母液和工业用葡萄糖。 丝状菌补糖一般在残糖降至0.6%左右、PH上升后 开始加，0.07-0.15%/次，次/h;球状菌在PH高于 6.5时开始加糖。
根据抗生素的作用机制分类
三、抗生素的应用
• 1、在医疗上的应用： • 1）抗细菌感染 • 2）抗真菌感染：灰黄霉素-皮肤真菌；制霉 菌素-念珠菌、隐球菌等深部真菌。 • 3）抗病毒：主要是核苷酸类 • 4）抗肿瘤：丝裂霉素、博来霉素、柔红霉 素、阿霉素。 • 5）抗原虫
• 2、在农业方面： • 我国能生产的农业抗生素：井冈霉素；春 雷霉素；杀稻瘟霉素；多氧霉素；杀粉蝶 素；沙利霉素；庆丰霉素和赤霉素。 • 应用于抗真菌、抗细菌、杀虫除草和植物 生长调节。
2.微生物药物的分类
• • • • • • • • 抗生素类药物 维生素类药物 氨基酸类药物 核酸类药物 酶与辅酶类药物 酶抑制剂 免疫调节剂 甾体类激素
1）抗生素
2）维生素
维生素B2
维生素C
β-胡萝卜素
β-胡萝卜素
3）氨基酸
目前大部分氨基酸可用发酵法生产
4）核酸类药物
如肌苷酸，腺苷酸，肌苷，腺苷等
• 溶菌酶不属于抗生素；只能用化学方法合成，不 能由微生物产生的抗菌物质不属于抗生素。 • 半合成抗生素：将生物合成法制得的天然代谢产 物经过化学、生物或生物化学方法进行分子结构 改造，制成的各种衍生物称为半合成抗生素。如 ampicillin/cefotaxime(头孢噻肟） • 全合成抗生素：根据天然抗生素的结构，完全采 用化学合成方法制造的化合物。
4、抗生素的发展
抗生素(antibiotics）:
1942年，Waksman首先定义： 抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、具 有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微 生物性能的化学物质。
1947年 1948年
1950年 1952年
1953年
1950至80，我国译为抗菌素
1980年后，抗肿瘤、 抗寄生虫等抗生素的 不断发现，超出对微 生物作用范围，又改 译为抗生素。
O
S C NH O CH C CH N CH3
C
CH CH3 COOH
Site of penicillinase action. Breakage of the β- lactam ring.
共性： 羧基有弱酸性： 影响溶解度 β-内酰胺环不稳定
（二）、青霉素的制备
（A）、理化性质： 1、溶解性：受pH影响 游离酸：易溶于有机溶剂，难溶于水 盐：易溶于水，几乎不溶于有机溶剂，当有 机溶剂中含少量水时，溶解度增大。
根据抗生素的化学结构分类： （1）β -内酰胺类抗生素
青霉素、头孢菌素、硫霉素、亚胺培南
O N
R O N
S
CH 3 CH 3
R1 O N
S R2 CO O H
CO O H
（2）氨基糖苷类抗生素
链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素
（3）大环内酯类抗生素
红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素
（4）四环类抗生素
无机盐 • ①硫和磷:硫浓度降低时青霉素产量减少3倍， 磷浓度降低时青霉素产量减少1倍。 • ②钙、镁和钾： 青霉素的生物合成中合适的 阳离子比例以钾30%、钙20%、镁41%为宜。 如镁离子少，钾离子多时，菌丝细胞将培养 基中氮源转化成各种氨基酸的能力强。钙离 子影响细胞的生长和培养基的pH 。 • ③铁离子：铁易渗入菌丝内，它对青霉素发 酵有毒害作用。发酵液中铁含量6微克/毫升 时无影响；60微克/毫升时降低产量30%； 300微克/毫升时降低产量90%。要低于30微 克/ml
大米茄子瓶
[发 酵] 26℃,6～7 天,1:1.0(v/v/min)
—————————————→发酵罐—————————————→放 罐————→至提炼部门
• 2）球状菌培养工艺流程
• 球状菌菌种
冷冻管 （亲米孢子培养） 亲米锥形瓶 亲米孢子 25度，6-8d （生产米孢子培养） 大米茄子瓶 25度，8-10d
6、过敏反应
可能为青霉噻唑多肽和青霉噻唑蛋白
（B）、制备工艺
1、菌种 最 早 的 原 始 菌 种 是 点 青 霉 菌 (Penicillium notatum)； 现用产黄青霉菌(Pen.chrysogenum) 按菌丝的形态分为丝状菌（黄孢子和绿孢子） 和球状菌（绿孢子和白孢子）两种。
国内青霉素生产厂大都采用绿色丝状菌，有 的厂家用白孢子球状菌。
根据抗生素的作用机制分类 ①抑制细菌壁合成： 青霉素 ②影响细胞膜功能： 多烯类抗生素 ③抑制核酸合成： 如影响DNA结构的博来霉素、丝 裂霉素C及柔毛霉素等； ④抑制蛋白质合成： 四环素、氯霉素、链霉素 ⑤抑制生物能作用： 如抑制电子转移的抗霉素 (antimycin)、抑制氧化磷酸化作用的短杆菌肽 S(gramicidin S)和寡霉素(o1igomycin)等。
• 3、在畜牧业 • 绝大多数医用抗生素都可用于动物疾病防 治，但目前倡导医用和动物用药分开。 • 低剂量促幼畜生长。
• • • • • • • •
4、在食品保鲜：过去食品保鲜 5、工业应用： 谷氨酸发酵液中加入青霉素 工业制品防霉变。 6、科学研究： 微生物特定生长阶段的控制 药物筛选和评价模型建立 控制细胞、组织培养过程污染
• 抗菌谱：某种抗生素所能抑制或杀灭病原 微生物的范围，称为该微生物的抗菌谱。 • 窄谱抗生素：只对革兰氏阴性菌或革兰氏 阳性菌有抗菌活性的抗生素。 • 广谱抗生素：对革兰氏阴性和革兰氏阳性 菌都有活性，或对细菌及其他多种微生物 都有抑制活性的抗生素。
• • • • •
表征抗生素活性的参数： 最低抑菌浓度MIC 最低杀菌浓度MBC 抗生素的作用扩展： 博来霉素治疗鳞状上皮癌；巴龙霉素治疗 原虫引起的痢疾；多西环素镇咳；新霉素 降低胆固醇等。
第9章抗生素 Antibiotics
第一节
一.定义和发展
概述
1、微生物药物的定义（Microbial Medicines）： • 微生物在其生命活动过程中产生的生理活性 物质及其衍生物，包括抗生素，酶抑制剂， 免疫调节剂等一类化学物质的总称，是人类 控制感染等疾病，保障身体健康，以及用来 防治动、植物病害的重要化疗药物。
2、酸碱性：有机弱酸
3、稳定性：干燥纯净的盐固体稳定；纯有机溶剂
溶液稳定；遇酸碱易分解；в-内酰胺环易为亲核或亲 电试剂作用而打开失活；青霉素的水溶液不稳定。 温度、pH对其稳定性的影响
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4 降 解 反 应
5、聚合反应 氨苄青霉素在水溶液中易形成聚合 物，是氨苄青霉素过敏反应的主要 过敏原之一。