成人发作性睡病3例

成人发作性睡病3例

作者：张成马靖王广发

来源：《中国医药导报》2013年第35期

[关键词] 发作性睡病；嗜睡；睡眠障碍；阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征

[中图分类号] R749.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）12（b）-0123-04

发作性睡病是以白天嗜睡、猝倒、睡瘫、睡眠幻觉，夜间睡眠紊乱为主要表现的睡眠障碍性疾病。目前认为其是一种具有遗传背景的大脑自身免疫性的疾病[1]，多于儿童和青少年期起病，成年期起病的较为少见。而一旦出现，有明显的嗜睡症状，加之有肥胖、打鼾等因素的话，很容易误诊为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）。现以来北京大学第一医院（以下简称“我院”）呼吸科就诊的3例成年男性发作性睡病患者为例，介绍该病例的特点。

1 病例资料

病例1：患者，男，42岁，主因嗜睡6个月、加重3个月而于2012年3月来我院就诊。患者困倦和嗜睡多出现在上午8∶30～9∶30。困倦不能克制，但小睡5 min左右即可清醒。写字、阅读时也会出现困倦并短暂小睡，持续数秒。可出现突发的双下肢无力，可扶墙站，未出现猝倒的情况，发作前可无明显诱因，也可有情绪变化，如大笑时。刚入睡时全身不能动，别人碰一下可以恢复活动。患者的工作和生活受到很大影响。入院查体，多次小睡潜伏期实验（MSLT）未见阳性。Epworth白天嗜睡程度问卷（ESS）评分为20分，重度嗜睡。多导睡眠监测仪（PSG）检查示睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）为3.8 次/h，不符合OSAHS。胸片、颈椎X光片、颈部血管彩超、心脏彩超、脑血管Doppler、24 h动态心电图、24 h动态脑电图、双下肢肌、颅脑、颈部MR平扫+增强、血激素、血、尿、便常规和血生化等均正常。诊断为发作性睡病。给予盐酸哌甲酯（利他林）治疗。患者的嗜睡症状明显改善。

病例2：患者，男，41岁。因困倦打盹7～8年、加重4～5年而于2012年11月来我院就诊。情绪激动时（大笑、生气）时眼睑下垂，无法睁开。有时会摔倒，他人扶起后可立刻恢复。刚入睡时自觉全身不能动、说话困难，用含糊的语气说话，让他人推他一下后可立即恢复。曾于2007年在外院行脑电图（EEG）检查，未见明确的癫痫波。2011年于外院中医科就诊，服用中药后猝倒明显减轻，并且在服用中药3个月后至今，未发现猝倒，但仍有情绪激动时眼睑睁不开的现象。于外院行脑核磁检查，未见异常。近来，患者白天嗜睡明显加重，坐车常入睡。ESS评分为23分。外出回来1～2 min即可入睡。吃饭、与人交谈时可入睡。一天多次小睡。检查：MSLT阳性，5次小睡中出现两次入睡期REM睡眠。PSG示轻度OSAHS。给予盐酸哌甲酯（利他林）治疗。患者的嗜睡症状明显改善。

病例3：患者，男，46岁。间断嗜睡2年，于2012年12月在我院就诊。白天困倦，开车时可入睡。诉情绪波动如害怕、高兴或生气时易猝倒。要发生猝倒时意识清楚，希望有人扶住。而后会感觉有1～2 s的意识丧失。夜间睡不踏实，自感憋气，间断憋醒，但打鼾不明显。晨起或夜间醒来头痛头晕。在外院MRI（头颅）正常。既往：-；血、尿（-）；生化（-）。PSG检查： AHI 4.0 次/h，最低血氧饱和度（SpO2 min）86%。不符合OSAHS ，伴轻度低氧血症。MSLT阳性：重度嗜睡，睡眠潜伏期1.8 min；5次小睡中出现两次入睡期REM睡眠。小睡时中间多次清醒。醒后自感不适、心慌和憋气。查肺功能、心脏超声及心电图等均未见异常。给予盐酸哌甲酯缓释片（专注达）治疗。患者的嗜睡症状明显改善。

2 讨论

发作性睡病是一种神经性的睡眠紊乱疾病，目前认为是中枢神经系统自身免疫性疾病，是在遗传素质的基础上由环境因素诱发，发病率为0.03%～0.16%[2]，以白天嗜睡为主要表现，猝倒是一个最有代表性的特征，发生于65%～75%的患者；而白天过度嗜睡是最常见、最困扰的特征。

发作性睡病从儿童到老年期均可发病，典型的发作性睡病始于青少年，大约影响1/2000人群[1]。白天过度嗜睡通常是首先的症状，猝倒和其他症状可以在接下来的几个月发展并可持续终身。白天嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪和入睡前幻觉称为发作性睡病的临床四联征（tetrad of narcolepsy）。白天嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）是发作性睡病患者最常见和最主要的临床表现，也是患者就诊的常见主诉。小睡或打盹可以发生在一天中的任何时候，如开会、讲话、开车等，突然发生、不可抗拒。常被人误以为是作息不规律或是懒惰。小睡后患者通常会感觉清醒，但仅能持续较短时间。猝倒是发作性睡病患者最具特征的表现，由突然的肌张力丧失造成。典型的猝倒表现为腿部肌张力突然部分或完全丧失，致患者跌倒或被迫坐下，时间常为数秒至数分钟，发作时患者意识清楚。但很多成人常没有典型的猝倒。肌张力丧失常仅累及面部肌肉、眼睑等，表现为面部肌肉下垂、眼睑下垂无法睁开等。猝倒发作前常有较明确的情绪诱因，如大哭、大笑、生气、惊讶等。睡眠瘫痪是夜间从睡眠中醒来短暂的不能讲话或不能移动身体，可持续数秒至数分钟。患者会觉得睡瘫很可怕，但实际上是没有任何危险的，正常人也可发生，但发作性睡病患者的发作频率及程度均严重得多。入睡期幻觉是指刚刚入睡或打盹甚至在困倦但尚清醒的状态下，便出现了生动的、常带有噩梦色彩的、清晰的梦境。

发作性睡病所有这些症状的发生都可归结为REM片段的不恰当插入，同时REM期的某些特征如肌张力丧失、生动的梦境就在不恰当的时候表现出来。如：正常睡眠应是由NREM 期过渡到REM期，而发作性睡病患者刚一入睡就进入REM期，表现为有清晰的梦境，造成了入睡期幻觉的表现。当发作性睡病患者夜间醒来，大脑已进入清醒状态，但躯体肌肉仍处在REM期低肌张力（REM atonia）的状态，就表现为睡眠瘫痪。而在清醒状态下，REM的不恰

当插入影响到肌肉，造成不同部位的肌张力丧失时，就表现为猝倒、面部肌肉或眼睑的下垂等。

尽管发作性睡病最突出的表现是白天过度嗜睡，然而矛盾的是有相当的发作性睡病患者夜间睡眠困难。即患者既存在着白天的显著嗜睡，真正睡眠时又存在着睡眠不安、睡眠片断化等。高达95%的患者诉夜间睡眠的改变，60%有显著的临床表现：生动的可怕的梦境（61%），主观感觉睡眠分为多个小睡（40%），难以入睡（71%），夜间进食（31%），早醒（83%），清晨未恢复不清醒（50%），还有伴随疾病，如周期性肢体运动（PLM），REM 期行为障碍（RBD）以及睡眠呼吸紊乱等[3]。许多因素都可以影响到发作性睡病患者的夜间睡病，其机制尚不完全清楚。但是可以肯定夜间的睡眠不安可加重白天的嗜睡。

关于发作性睡病的发病机制[1]，虽然100多年前，临床医师已经认识到了发作性睡病，但是仅是在近10多年，神经科学家才开始逐步认识这种疾病的真实原因。目前人们认为：神经肽丘脑分泌素（orexin/hypocretin）神经元的减少导致orexin分泌的改变是造成发作性睡病的主要原因；而自身免疫损伤可能是造成orexin/hypocretin神经元损伤的根本机制。

20世纪30年代，当时有许多脑炎的患者出现了发作性睡病样的嗜睡，人们推测下丘脑的炎症和损伤是导致发作性睡病的病因，但是鉴于对下丘脑的细胞和功能的不了解，这项假说的一直没有被验证，直到1998年，orexin/hypocretin以及受体的发现，orexin在发作性睡病发病机制中的重要作用才逐步被人们所认知[4]。后续的研究显示：orexin 配体基因敲除的小鼠模型，出现与人类的发作性睡病很相似的嗜睡和猝倒；犬类的发作性睡病可由orexin受体的一种基因突变导致。发作性睡病患者下丘脑和脑脊液中缺乏orexin肽[5]。发作性睡病伴猝倒的患者有90%的orexin产生神经元丧失。这种细胞丢失似乎是高度选择性的，因为产生富含高浓度黑色素激素的神经元，也混合在orexin神经元中，则没有受到任何影响。总之，这些研究提供了强有力的证据，即某些过程选择性的破坏了orexin神经元。这些研究集中于有猝倒的发作性睡病患者，但是关于没有猝倒的发作性睡病患者的神经病理机制很多尚未了解，这种发作性睡病类型大约占发作性睡病患者的一半，并且症状的严重性也经常较轻。虽然神经病理机制尚不清楚，不合并猝倒的发作性睡病可能是由于orexin神经元损伤相对较轻，导致了主要以嗜睡为主要表现以及脑脊液中orexin水平的轻度减低[5]。除了控制睡眠/清醒状态，orexin神经元也调节代谢、饮食、奖赏和自主神经张力等，这些会导致额外的症状。例如，体重增加是一个发作性睡病初期较常见的表现，尤其是在儿童，可能来源于基础代谢率的减低。

人类白细胞抗原（HLA）和许多自身免疫疾病有关，发作性睡病是已知最强的和HLA相关疾病。HLA DQB1*0602发现在90%的发作性睡病患者中，有该基因将会增加发作性睡病200倍的患病风险。这种引人注目的联系使众多研究者推断自身免疫过程毁损了orexin神经元。几个观察支持了该自身免疫假说。发作性睡病与T细胞受体a基因的多态性相关，T细胞受体的改变产生了对某些抗原的免疫反应[6]。许多患者也主诉他们的发作性睡病在链球菌性喉炎或其他感染后很快发生；并且抗链球菌抗体的水平在发作性睡病开始的几个月中常常升