小儿毛细支气管炎

【疾病名】小儿毛细支气管炎【英文名】pediatric bronchiolitis【别名】小儿急性毛细支气管炎；小儿流行性毛细支气管炎；小儿细支气管炎 【ICD号】J21.9【病因和发病机制研究的进展】1.病因研究进展 小儿毛细支气管炎仅见于2岁以下患儿，尤以6个月内婴幼儿多见。

病源多为病毒，如副流感病毒、腺病毒等，而呼吸道合胞病毒则最为常见。

闭塞性毛细支气管炎(bronchiolitis obliterans，BO)的起病是由多种原因引起的小气道上皮的损伤，这些因素包括感染、异体骨髓移植、肺移植、吸入有毒气体、自身免疫性疾病和药物不良反应等。

(1)感染：儿童BO通常继发于下呼吸道感染，病毒感染最多见。

最常见的病原是腺病毒。

一组儿童重症腺病毒性肺炎的临床资料显示：9例重症腺病毒性肺炎患儿急性期死亡1例，存活8例中有5例后期发展成BO，约62.5%，占相当高的比例。

有资料表明，异常或过分的宿主自身免疫反应和炎症反应在重症腺病毒性肺炎患儿发展成BO的过程中发挥重要作用。

其他病毒如麻疹病毒、单疱病毒、流感病毒、副流感病毒3型、人类免疫缺陷病毒1型等感染均有报道与BO相关。

而呼吸道合胞病毒作为BO的前期感染病原缺乏文献依据。

有报道支原体感染、百日咳等与BO的发生相关。

其病机也考虑为宿主异常的免疫反应和炎症反应所致。

(2)器官移植：急性移植物抗宿主反应是移植后BO发生的高危因素。

其他非免疫因素如骨髓移植前的状态、骨髓移植过程中的疾病，尤其是骨髓移植后的病毒性肺炎、免疫抑制剂的应用也参与BO的形成。

(3)吸入或摄入有毒物质：通常初次暴露于有毒气体患者会迅速发生肺水肿和(或)成人呼吸窘迫综合征。

幸存者经过1～4周的时间可以发生无症状的慢性气流阻塞。

(4)自身免疫性疾病和血管炎：绝大多数文献报道的与胶原病相关的BO病例都来自成人。

至今尚不清楚BO是与疾病过程相关还是与治疗用药有关。

(5)其他：如胃食管返流、宿主因素或环境因素对BO的发病可能很重要。

2.发病机制研究进展 BO的肺部特征性病理改变包括大气道的支气管扩张，小气道炎性细胞、肉芽组织和(或)纤维组织阻塞和闭塞，细支气管旁的炎症和(或)纤维化，肺不张和血管容积和(或)数量的减少。

其支气管损伤的具体表现为两种类型：狭窄性毛细支气管炎和增殖性毛细支气管炎。

新近还有研究探讨BO患儿病理改变中毛细支气管炎性浸润的特异性，提示BO患儿较正常儿童有大量CD、CD、CD、粒酶B＋和穿孔素阳性淋巴细胞浸润。

【诊断研究进展】1.辅助诊断检查进展(1)实验室检查进展：①动脉血气：可显示低氧血症，动脉血氧饱和度可用来评估病情的严重程度。

②肺功能：特异性地表现为不可逆的阻塞性肺疾病，即呼气流量的明显降低。

第一秒用力呼气容积及呼气中期的用力呼气流速被认为是诊断BO的敏感指标。

随病情进展，肺功能可由阻塞性通气功能障碍变为限制性或混合性通气功能障碍。

肺功能检查还可用于BO疗效的观察。

因为儿童处于成长发育过程之中，肺功能指标建议用所测值占预计值的百分数来表示，而不提倡使用绝对值。

(2)特殊检查进展：①影像学：胸片无明显特异性改变，可表现为两肺过度充气，支气管充气相，胸膜下肺泡囊性变。

随病情进展，影像学出现斑片状肺泡浸润影，呈毛玻璃样，边缘不清，可有单侧透明肺的特异性表现。

近年来，高分辨率CT(HRCT)在儿童呼吸道疾病诊断中的应用提高了临床诊断BO的能力。

BO患者的薄层CT显示马赛克灌注征、支气管扩张、支气管壁增厚和气体潴留等特异性征象。

其中马赛克灌注征的出现是由于呈斑片样分布的狭窄性毛细支气管炎和增殖性毛细支气管炎的病理改变，及由此产生的局部缺氧，血管痉挛造成局部血流灌注减少共同形成的气体潴留征象。

有文献报道14名BO患者HRCT结果：BO最一致的征象是呼气相气体潴留，占患者总数的100%，其他征象如支气管壁增厚占93%，吸气相透光衰减占79%，毛玻璃样改变占50%，马赛克征占50%。

马赛克征的出现高度提示BO的可能，提示呼气相CT 气道阻塞和气体潴留征象较吸气相更加清楚，对诊断小气道阻塞的作用更大。

一项近期的前瞻性研究显示：38例心肺移植后患者的111张呼气相CT中，表现气体潴留所占的比例大于32%，对BO的诊断具有87.5%的敏感性和特异性。

另一组小样本研究显示：呼气相CT表现的气体潴留征象对于病理已经证实的BO具有74%的敏感性和67%的特异性。

所以建议BO患者最好行呼气相HRCT检查。

需注意气体潴留虽是BO患者最常见的CT征象，但在BO临床表现出现之前和早期阶段，本征象的敏感性并不像以往报道得那样高，并不能以此作为早期诊断BO的依据。

②肺通气灌注扫描：BO患者肺通气灌注扫描显示斑块状分布的通气、血流灌注减少。

③纤维支气管镜(简称纤支镜)及肺泡灌洗液细胞学分析：可利用纤支镜检查除外气道发育畸形的存在和取支气管黏膜活检。

许多横断面研究和3项前瞻性研究提示BO与肺泡灌洗液中性粒细胞升高相关，但尚未特异或敏感到足以用来诊断BO，故气道畸形者不需要做纤支镜检查。

2.临床诊断进展【治疗与预防方法研究的进展】1.抗病毒治疗(1)病毒唑(利巴韦林，三氮唑核苷)：病毒唑有口服、静脉滴注和雾化吸入三种给药方式，对婴幼儿来说口服给药较困难，易发生呛咳，静脉给药由于肺内药物浓度低而影响疗效，据报道静脉注射病毒唑后8h肺内含量不到全身含量的1%，长期大量应用不良反应增加，如骨髓和免疫抑制，溶血性贫血等，而雾化吸入病毒唑治疗具有用量小、作用部位直接、副作用小的优点，故目前多主张雾化吸入治疗。

小颗粒雾化给药时，70%的吸入药物直接分布到呼吸道表面，雾化后呼吸道中病毒唑浓度迅速达到高峰，约为血浆高峰浓度的500～1000倍，远远高于病毒唑的体外最小抑菌浓度，足以抑制呼吸道合胞病毒的复制，而其在呼吸道分泌物中的半衰期仅为2h，以及进入呼吸道后分泌物的稀释作用，所以高浓度的病毒唑并不对呼吸道特别是纤毛产生毒性作用。

刘美玲等报道毛支32例，在综合治疗基础上用病毒唑雾化吸入，每支0.1g(2m l)，浓度为50mg/m l，以原液吸入，每次吸入时间为20m in，4次/d，2支/次，每天用药总量为0.8g，疗程3～7d，蒋艳报道毛支115例，用病毒唑0.1g加入生理盐水20m l雾化吸入，2次/d，疗程5～10d。

(2)更昔洛韦静脉滴注：更昔洛韦是合成核苷类广谱强效抗病毒药，能在细胞内转化成三磷酸型活化物，通过竞争性抑制D NA多聚酶，或者直接渗入病毒D NA，从而抑制病毒D NA合成，发挥抗病毒作用。

林洁靓等报道毛支28例，在镇静、吸氧、激素和应用抗生素等基础上用更昔洛韦10mg·kg·次加于5%葡萄糖液100m l中静脉滴注，1次/d，连用5～7d，至喘息症状基本消失，治疗效果优于病毒唑静脉滴注。

(3)干扰素：干扰素最重要的功能是介导细胞抗病毒能力和调节免疫功能，被认为是哺乳动物抗病毒感染的第一道防线。

干扰素与敏感细胞的表面受体相结合后即可诱导产生抗病毒蛋白，导致病毒蛋白合成受限，阻止病毒的复制；其免疫调节作用是激活各种类型的细胞毒作用，可能是T细胞介导的特异性的细胞毒作用，或是巨噬细胞、抗体依赖性K细胞或NK效应细胞执行的非特异性作用。

毛支的发病与病毒感染及感染后引起的免疫机制有关，用干扰素治疗毛支有抗感染和免疫调节的双重作用。

目前已知的干扰素有3种，即α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素，3型干扰素基本作用相似，但又有各自不同的作用，其中α-干扰素的抗病毒作用最强，故临床上多用于治疗急性毛支。

季伟等报道R SV检测阳性的毛支52例，在常规治疗基础上给予重组基因干扰素α-2b肌注，每天100U，连用3d。

蔡锡顶报道毛支40例，在综合治疗基础上用干扰素α-2b每天1万U/kg加生理盐水稀释至3m l带氧雾化吸入，2次/d，疗程7d，未见不良反应。

张延义报道毛支40例，加用重组人干扰素α-2b注射液5万U/kg肌内注射，1次/d，连用3～5d，同时用重组人干扰素α-2b注射液5万IU/kg加生理盐水20m l稀释后超声雾化吸入，1次/d，连用3～5d，效果良好。

(4)聚肌胞：聚肌胞是高效干扰素诱导剂，可诱导干扰素产生和释放，同时能刺激单核巨噬细胞系统，增强吞噬细胞功能，增加抗体形成，对病毒感染有良好作用。

曹敬梅等报道毛支104例在常规组治疗基础上用聚肌胞超声雾化吸入，6个月以内1mg，6～18个月2mg，2次/d，7d为1个疗程，效果良好。

2.丙种球蛋白(IVIG)IVIG是近年来广泛应用于体液免疫缺陷病、重症感染及自身免疫相关性病症的有效制剂。

(1)静注IVIG治疗毛支炎的机理是：①迅速提高血清IgG水平，补充大量R SV-SIgG中和抗体，加速呼吸道病毒的清除效应，使R SV感染患儿鼻腔排病毒减少，血氧分压增高。

②提供高滴度中和抗体，功能性封闭单核巨噬细胞的F C受体，与病毒性自身抗体结合，中和其作用或形成免疫复合物被内皮系统清除。

③抑制补体介导的免疫损伤。

④抑制细胞因子IL-6、IL-8的产生(这些细胞因子参与了毛支的发病过程，并可能在气道炎症和阻塞中起重要作用)，从而有助于减轻机体炎症性损伤。

⑤有明显的抗炎作用和改善宿主防御功能。

⑥具有免疫调控作用，增强免疫功能，促进低下的免疫功能恢复正常。

(2)方法：刘志胜等报道毛支23例，在对照组治疗基础上给予丙种球蛋白200～400mg/kg静滴1～2d，效果良好。

3.平喘治疗(1)甲基强的松龙：甲基强的松龙是近年用于治疗呼吸道疾病的新型肾上腺皮质激素，它的抗炎作用强而迅速，注射后30m in可达血药浓度高峰，与呼吸道糖皮质激素受体亲和力强，水钠潴留作用轻。

①其治疗毛支的作用机制为：A.减轻充血，降低毛细血管的通透性，抑制炎症细胞向炎症部位移动。

B.阻止激肽类、组胺、慢反应物质等炎性介质的产生，抑制吞噬细胞功能，稳定溶酶体膜，阻止补体参与炎症反应以及其免疫抑制作用。

C.能增加β受体数目，增强气道对β受体激动剂的敏感性，解除气道痉挛，使支气管舒张。

②方法：黎晓兰等报道用甲基强的松龙2mg·kg·次加入10%葡萄糖液20～30m l静脉滴注，3次/d，连用5d。

余嘉璐等报道用甲基强的松龙治疗，剂量1～2mg/kg，2次/d或3次/d，连用3～5d，最多不超过7d。

(2)普米克令舒(布地奈德混悬液)：大量研究发现毛支包含了免疫细胞介导的气道炎症反应，在毛支患儿的气道分泌物中发现大量类似哮喘患者所特有的炎性物质，如病毒特异性IgE、组胺样物质、花生四烯酸等，这些炎性物质可致气道平滑肌痉挛，血管扩张，粘膜水肿，腺体分泌亢进，导致毛细支气管广泛阻塞。

此外，实验证明毛支患儿存在气道高反应性。