中药非临床研究
中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展
发布日期20110506栏目中药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展作者笪红远部门药理毒理学部正文内容非临床安全性名词源自1989年“人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）”所制定的共同技术文件中安全性技术指导原则内【1】，是注册新药毒理学动物试验研究全部内容的统称；ICH系由欧洲经济共同体（简称欧共体，欧洲联盟的前身）、美国、日本三方政府药品注册部门和药品生产研发部门协商成立。
中药新药非临床安全性评价是指注册申请新药中药所提供的非临床动物试验研究中全部毒理学试验和安全药理试验的实验数据和评价资料。
中药新药注册法规的建设、新药研究技术要求和指导原则的发展历经从计划经济时代到市场经济时期的变革，走过了从模仿转化到吸收融合、由自主成长到共同发展的道路。
通过回顾新药注册法规体系发展和中药新药非临床安全性评价技术指导原则的修订经历，对了解中药新药研发和评价的特点、探究中药新药非临床安全性评价规律、遵循正确的中药非临床安全性评价的发展方向，启发和帮助我们用正确的理念指导中药新药开发研究，促进和帮助提高中药新药研发水平和评价质量都是十分有益。
一、中药新药管理的历史沿革中药新药名称的出现在近三十年，其中后二十多年时间快速发展，目前已经形成具有一定影响力的、相当规模的生物制药产业链，传统中医药行业在现代经济发展环境下焕发了新生机。
几千年来，中医药为人类健康繁衍做出了巨大贡献，迄今仍然是我国医疗体系的重要组成部分。
新中国成立后，党和政府采取一系列强有力措施发展中医药事业，中医药在防治常见病、多发病、重大疑难疾病、传染病以及应对突发公共卫生事件等方面发挥了重要作用。
中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业作为我国独具特色和优势的民族产业，历来备受关注。
二十一世纪初，2002年国家八部委联合制定的《中药现代化发展纲要》（2002~2010），明确提出开展中药现代化研究的战略目标和重点任务；2007年十六部委联合发布的《中医药创新发展规划纲要》（2006~2020年），进一步将中药产业发展确定为后15年优先发展领域之一；2009年5月国务院下发《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，其中明确要求“提升中药产业发展水平”，并提出一系列相应的对策和要求【2】；“十二五”规划任务对生物医药领域包括发展中医药产业。
(完整版)药物非临床药代动力学研究技术指导原则
附件5药物非临床药代动力学研究技术指导原则一、概述非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。
非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。
在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。
在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。
在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。
本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。
研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。
本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。
附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。
二、基本原则进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则：（一）试验目的明确；（二）试验设计合理；（三）分析方法可靠；（四）所得参数全面，满足评价要求；（五）对试验结果进行综合分析与评价；（六）具体问题具体分析。
三、试验设计（一）总体要求1. 受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
药品非临床实验研究质量管理规范
GLP、GLP药品：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节人的生理机能并规定有适应症或主治功能、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
药品的特性：适用范围的专属性、用药后果的两重性、内在品质的时限性、药品价格的公益性、质量保证的绝对性。
中药材生产质量管理规范：good agriculture practice(GAP)药品非临床研究质量管理规范：good laboratory practice(GLP)标准操作规程（standard operating procedure SOP)质量管理部门(quality control QC/QAU)药品临床研究质量管理规范(good clinical practice GCP):是指任何在人体（患者或健康志愿者）进行的新药的系列性分期研究及上市药品的再评价，以证实或揭示研究用药品的药理、药效作用及可能出现的不良反应及相应的处理对策等。
药品生产质量管理规范：（good manufacturing practice GMP)包括：机构与人员、厂房设备、卫生条件、起始原料、生产操作、包装和贴标签、质量控制系统、自我检查、产品销售与回收记录、用户投诉意见和不良反应报告等方面的研究。
药品经营质量管理规范（good supplying practice or good sale practice GSP)是控制药品社会领域里各个环节中所有可能发生质量事故的因素，从而防止质量事故发生的一整套管理规范和程序。
药品医院使用管理规范（good use practice GUP）：是指医院对药品的采购、进药、入库、建账、发放到各类药房、特殊药品的管理与交接清查、贮存保管、过期药品处理等一系列过程的管理规范。
ICH：人用药品注册技术要求国际协调会议药学职业基本户职业道德：救死扶伤，实现人道主义，体现了继承性和时代性的统一以人为中性，为人民防病治病提供安全、有效、经济的优质药品和药学服务，是药学领域各行业的根本任务，也是药学职业道德的基本特点。
中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展讲解
中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展作者笪红远部门药理毒理学部非临床安全性名词源自1989年“人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）”所制定的共同技术文件中安全性技术指导原则内【1】，是注册新药毒理学动物试验研究全部内容的统称；ICH系由欧洲经济共同体（简称欧共体，欧洲联盟的前身）、美国、日本三方政府药品注册部门和药品生产研发部门协商成立。
中药新药非临床安全性评价是指注册申请新药中药所提供的非临床动物试验研究中全部毒理学试验和安全药理试验的实验数据和评价资料。
中药新药注册法规的建设、新药研究技术要求和指导原则的发展历经从计划经济时代到市场经济时期的变革，走过了从模仿转化到吸收融合、由自主成长到共同发展的道路。
通过回顾新药注册法规体系发展和中药新药非临床安全性评价技术指导原则的修订经历，对了解中药新药研发和评价的特点、探究中药新药非临床安全性评价规律、遵循正确的中药非临床安全性评价的发展方向，启发和帮助我们用正确的理念指导中药新药开发研究，促进和帮助提高中药新药研发水平和评价质量都是十分有益。
一、中药新药管理的历史沿革中药新药名称的出现在近三十年，其中后二十多年时间快速发展，目前已经形成具有一定影响力的、相当规模的生物制药产业链，传统中医药行业在现代经济发展环境下焕发了新生机。
几千年来，中医药为人类健康繁衍做出了巨大贡献，迄今仍然是我国医疗体系的重要组成部分。
新中国成立后，党和政府采取一系列强有力措施发展中医药事业，中医药在防治常见病、多发病、重大疑难疾病、传染病以及应对突发公共卫生事件等方面发挥了重要作用。
中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业作为我国独具特色和优势的民族产业，历来备受关注。
二十一世纪初，2002年国家八部委联合制定的《中药现代化发展纲要》（2002~2010），明确提出开展中药现代化研究的战略目标和重点任务；2007年十六部委联合发布的《中医药创新发展规划纲要》（2006~2020年），进一步将中药产业发展确定为后15年优先发展领域之一；2009年5月国务院下发《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，其中明确要求“提升中药产业发展水平”，并提出一系列相应的对策和要求【2】；“十二五”规划任务对生物医药领域包括发展中医药产业。
中药注射剂生产工艺评价、质量控制评价和非临床研究评价的技术原则
中药注射剂生产工艺评价、质量控制评价和非临床研究评价的技术原则1. 引言1.1 概述中药注射剂作为中医药领域的重要药物剂型，在临床应用中发挥着重要的作用。
然而，随着科学技术的进步和对药物质量安全要求的提高，对于中药注射剂生产工艺评价、质量控制评价和非临床研究评价的技术原则也变得越来越重要。
本文旨在综合分析中药注射剂相关技术原则，并提供一套系统化的方法来进行可靠的评估与控制。
1.2 文章结构本文包含五个主要部分：引言、中药注射剂生产工艺评价、质量控制评价、非临床研究评价的技术原则以及结论。
通过这些部分的详细阐述，可以全面了解并掌握中药注射剂的相关技术原则。
1.3 目的本文旨在梳理和总结中药注射剂生产工艺评价、质量控制评价和非临床研究评价方面的关键问题与技术原则，并为相关从业人员提供有效且可行的指导和建议。
通过对中药注射剂的评价与控制技术原则进行全面的解析和探讨，旨在推动中药注射剂产业的发展，并更好地维护公众健康与安全。
以上是“1. 引言”部分的内容，详细阐述了本文的概述、结构和目的。
接下来，将进入第二部分：中药注射剂生产工艺评价，请继续往下阅读。
2. 中药注射剂生产工艺评价:2.1 定义和背景:中药注射剂是指利用传统中药提取物或其有效成分，采用现代制药技术制备的注射剂。
作为一种重要的中药剂型，中药注射剂在临床应用中具有广泛的应用前景。
而中药注射剂的生产工艺评价则是对该类产品进行质量控制和质量保障的重要环节。
2.2 工艺评价方法:中药注射剂的生产工艺评价主要包括以下几个方面:1) 原材料选择和质量控制: 从传统中药提取物或其有效成分开始，需要对原材料进行选择和筛选。
这涉及到对原材料的质量控制和规范化生产。
2) 提取工艺评价: 中草药提取过程是生产工艺中一个关键环节，因此需要对提取工艺进行评价，包括溶剂、浓度、温度等因素进行研究与优化。
3) 精制过程评价: 在提取过程之后，还需要通过精细化处理来获得高纯度的有效成分，并对精制过程进行评价和优化。
我国药物非临床实验质量管理的历史、现状与展望
看，这是一个从无到有 、从低到高、由浅入深、由松到严 的发展过程。药物非临床实验的规范管理还将随着我国新 药事业的发展 ，进一步加大监管力度，加快监管步伐，提
高监 管７－ 。 ｇ－ － ￣
也在 日 益提 高，其中数家机构评价研究工作的技术标准及
水平 已经 与国 际接 轨 。但 是对 安评机构 整体 发展 而 言，形
有的采用国产有检测标准的饲料和 垫料，但是有的机
采 用 国产无 检 测标 准的 垫料 ， 而机 构 内部 也 无检 测标
③实验技术标准不统一。有的安评机构采用的标准与
的安评 机构 所 用标 准相 差几 个年度 版 本 。这也 是 某些
机构提 出申请的资料未通过ｓＤ 审批 的原因之一；⑨ ＦＡ 管理标识不清，在规定的管理 时限内无法准确找到 实
ＧＰ Ｈ－ Ｌ Ｃ Ｔ Ｌ 、Ｗ ＯＧ Ｎ － ￣ 并颁 布新版 ＧＰ ０６ １月２ 日ＳＤ叉 Ｌ。２ ０年 １ ０ Ｆ Ａ
能坚持原则；②有的安评机构 的组织机构 不太健全，质量
保 证部 门人 员兼职 较 多，影 响 了质 量评价 的公 正Ｊ 本职 陛和 工作 的完整性 ； ③缺 乏合 理 的技术 梯 队。机构 整体 配备 的
Ｇ 人 ，符合 ＧＰ Ｌ 证 Ｌ要求 的 实验 室进 行 。否则 ，其 药品 注册
室，用走廊代替检疫室，或笼具空间不足 ，影响动物活动
等；⑤仪器陈旧，不能满足实验药物分析精度的要求；⑥
全 员培训 不 够。选 用的教 材知 识结构 不合 理 ，选 择 的教员
申请将不予受理 ”
１ ＯＪ 中国处方药 ２ １ ． ０１１ ００ ８ １ ． ０ ＇ ０ ４
资深研究人 员较 少，专家跨领域带学生现象普遍，由于知
药物非临床药代动力学研究技术指导原则
5药物非临床药代动力学研究技术指导原则一、概述非临床药代动力学研究是通过体外和动物体的研究方法，提醒药物在体的动态变化规律，获得药物的根本药代动力学参数，说明药物的吸收、分布、代和排泄〔Absorption, Distribution, Metabolism, E*cretion, 简称ADME〕的过程和特征。
非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。
在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。
在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入说明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或说明药效或毒性大小的根底，可提供药物对靶器官效应〔药效或毒性〕的依据。
在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。
本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。
研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进展试验设计，并对试验结果进展综合评价。
本指导原则的主要容包括进展药物非临床药代动力学研究的根本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究工程〔血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代酶活性及转运体的影响〕、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进展了分析。
附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。
二、根本原则进展非临床药代动力学研究，要遵循以下根本原则：〔一〕试验目的明确；〔二〕试验设计合理；〔三〕分析方法可靠；〔四〕所得参数全面，满足评价要求；〔五〕对试验结果进展综合分析与评价；〔六〕具体问题具体分析。
三、试验设计〔一〕总体要求1. 受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和平安性的样品。
药品非临床研究质量管理规范
药品非临床研究质量管理规范药品非临床研究质量管理规范1、引言1.1 目的本文档旨在确定药品非临床研究质量管理的规范，确保研究过程的科学性、可靠性和合规性，以保证研究结果的准确性和可信度。
1.2 适用范围本规范适用于所有进行药品非临床研究的单位和人员，包括药品研发机构、药品生产企业以及药品研究的委托方和承接方。
1.3 定义在本文档中，以下术语定义如下：1.3.1 药品：指供医疗、诊断或预防疾病用的化学合成药物、仿制药、中药、生物制品等。
1.3.2 非临床研究：指在药品研发过程中，通过体外实验、动物实验等手段对药物进行评价和验证的研究工作。
2、质量管理体系2.1 质量管理体系建立2.1.1 质量目标和方针2.1.2 质量管理职责和授权2.1.3 体系文件和记录管理2.1.4 内部审核和管理评审2.2 人员管理2.2.1 人员资质要求2.2.2 培训与学术交流2.2.3 人员投入和时间安排3、研究计划与协议3.1 研究计划编制3.1.1 研究目标和假设3.1.2 研究设计和方法3.1.3 样本量估计和统计分析3.1.4 研究时间安排和进度控制3.1.5 沟通与沟通记录3.2 研究协议3.2.1 研究背景和目的3.2.2 研究设计和方法3.2.3 研究方案和步骤3.2.4 预期结果和风险评估3.2.5 道德委员会和伦理审批4、实验操作与数据管理4.1 试验设备和试剂管理4.1.1 试验设备的校准和维护4.1.2 试剂品质控制和存储要求4.2 试验操作规范4.2.1 操作程序和实施要求4.2.2 试验记录和数据收集4.2.3 不确定度评估和数据处理4.3 数据管理与分析4.3.1 数据完整性和保密性4.3.2 数据审核和校对4.3.3 统计分析和结果解释5、质量控制与风险管理5.1 质量控制计划5.1.1 质量控制标准和检测方法5.1.2 抽样和数据分析5.1.3 质量控制记录和报告5.2 风险管理措施5.2.1 风险识别和评估5.2.2 风险控制和管理5.2.3 风险通报和应急预案6、结果报告与存档6.1 实验结果记录6.1.1 数据汇总和整理6.1.2 实验结果和结论6.2 报告编写和审阅6.2.1 报告格式和内容要求6.2.2 内部和外部审阅流程6.3 存档和保管6.3.1 文件和记录的分类和编码6.3.2 存档要求和保管期限1、本文档涉及附件：无。
药品非临床实验研究质量管理规范
GLP、GLP药物：是指用于防止、治疗、诊断人旳疾病，有目旳旳调整人旳生理机能并规定有适应症或主治功能、使用方法和用量旳物质，包括中药材、中药饮片、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药物、放射性药物、血清、疫苗、血液制品和诊断药物等。
药物旳特性：合用范围旳专属性、用药后果旳两重性、内在品质旳时限性、药物价格旳公益性、质量保证旳绝对性。
中药材生产质量管理规范：good agriculture practice(GAP)药物非临床研究质量管理规范：good laboratory practice(GLP)原则操作规程（standard operating procedure SOP)质量管理部门(quality control QC/QAU)药物临床研究质量管理规范(good clinical practice GCP):是指任何在人体（患者或健康志愿者）进行旳新药旳系列性分期研究及上市药物旳再评价，以证明或揭示研究用药物旳药理、药效作用及也许出现旳不良反应及对应旳处理对策等。
药物生产质量管理规范：（good manufacturing practice GMP)包括：机构与人员、厂房设备、卫生条件、起始原料、生产操作、包装和贴标签、质量控制系统、自我检查、产品销售与回收记录、顾客投诉意见和不良反应汇报等方面旳研究。
药物经营质量管理规范（good supplying practice or good sale practice GSP)是控制药物社会领域里各个环节中所有也许发生质量事故旳原因，从而防止质量事故发生旳一整套管理规范和程序。
药物医院使用管理规范（good use practice GUP）：是指医院对药物旳采购、进药、入库、建账、发放到各类药房、特殊药物旳管理与交接清查、贮存保管、过期药物处理等一系列过程旳管理规范。
ICH：人用药物注册技术规定国际协调会议药学职业基本户职业道德：救死扶伤，实现人道主义，体现了继承性和时代性旳统一以人为中性，为人民防病治病提供安全、有效、经济旳优质药物和药学服务，是药学领域各行业旳主线任务，也是药学职业道德旳基本特点。
药物非临床依赖性研究技术指导原则
药物非临床依赖性研究技术指导原则标准化管理处编码[BBX968T-XBB8968-NNJ668-MM9N]附件五药物非临床依赖性研究技术指导原则药物非临床依赖性研究技术指导原则一、概述药物依赖性是指药物长期与机体相互作用，使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。
依赖性可分为躯体依赖性和精神依赖性。
躯体依赖性主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括耐受性和停药后的戒断症状。
精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。
依赖性倾向可以在动物或人体的药物研究过程中反映出来。
躯体依赖与精神依赖可能同时存在，也可能有分离，如兴奋剂通常表现为精神依赖，躯体戒断症状并不明显。
耐受性和敏感性（敏化）是中枢神经系统适应性改变的两种不同表现形式。
耐受性是指反复使用某种药物以后，机体对药物的敏感性降低，需增大剂量才能产生原有的效应。
与耐受性相反，敏化是指在反复使用药物以后，机体对药物的敏感性提高，药物的效应增强。
成瘾药物敏化现象表现为行为反应和自主性觅药动机增强。
目前已知可产生依赖性的化合物主要有阿片类、可卡因、苯丙胺类、大麻类、苯二氮卓类和巴比妥类及某些甾体激素类等。
本指导原则的目的，是为在药物研发过程中进行动物潜在依赖性研究时提供技术指导。
非临床药物依赖性研究可为临床提供药物依赖性倾向的信息，获得的非临床试验数据有利于指导临床研究和合理用药，警示滥用倾向。
本技术指导原则适用于中药、天然药物和化学药等新药的依赖性研究。
二、基本原则（一）实验管理依赖性研究是药物非临床安全性研究的一部分，根据《中华人民共和国药品管理法》，必须执行“药物非临床研究质量管理规范”。
（二）具体问题具体分析中药、天然药物和化学药等的情况复杂，本文所提及的内容不可能涵盖所有中药、天然药物和化学药依赖性试验的全部内容，依赖性研究应遵循“具体问题具体分析”的原则。
国家食品药品监督管理局关于推进实施《药物非临床研究质量管理规范》的通知
国家食品药品监督管理局关于推进实施《药物非临床研究质量管理规范》的通知文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理局(已撤销)•【公布日期】2006.11.20•【文号】国食药监安[2006]587号•【施行日期】2006.11.20•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家食品药品监督管理局关于推进实施《药物非临床研究质量管理规范》的通知（国食药监安[2006]587号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）、总后卫生部药品监督管理局：为贯彻实施《药品管理法》，国家食品药品监督管理局发布了《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）、《药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）》等有关规定，并于2003年开始对药物非临床安全性评价研究机构进行GLP 认证。
目前已有部分药物非临床安全性评价的研究机构通过GLP认证。
为进一步推进药物非临床研究实施GLP，从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，经研究决定，自2007年1月1日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行。
否则，其药品注册申请将不予受理。
2007年1月以前已开展的上述药物的非临床安全性评价研究，其药品注册申请资料可予以受理。
请各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）加强对辖区内药物非临床安全性评价研究的监督管理，并通知本辖区内药物非临床安全性评价研究机构和相应药品研发机构按照以上要求，严格执行GLP。
附件：通过GLP认证的机构名单国家食品药品监督管理局二○○六年十一月二十日通过GLP认证的机构名单┌─┬───────┬────────────────┬───────────────┐│序│机构名称│试验项目│公告时间││号││││├─┼───────┼────────────────┼───────────────┤│1 │中国药品生物制│1．单次给药毒性试验（啮齿类、非│2003年5月22日（第1号）│││品检定所（国家│啮齿类）；2．多次给药毒性试验（││││药物安全评价监│啮齿类、非啮齿类）；3．生殖毒性││││测中心）│试验；4．遗传毒性试验（Ames、微│││││核、染色体畸变）；5．致癌试验；6│││││．局部毒性试验；7．免疫原性试验│││││；8．安全性药理试验；9．毒代动力│││││学试验。
中药药材与饮片“毒性”的非临床研究与评价
有毒中药的应用
有毒中药的应用是中医药的特色之一。长期的中 医药临床实践证明，毒性中药对于疾病的防治具有 十分积极的意义，尤其在救治疑难重症方面每起沉 疴，因此素有“以毒攻毒”之说。 汉代张仲景在《伤寒杂病论》中使用乌附等24种 有毒中药治疗各种急难病证；哈尔滨医科大学以砷 剂治疗急性粒细胞性白血病是一个典型例子。
存在问题与解决措施
认识误区 不良反应不实/夸大 正确认识中药毒性 合理应用有毒中药
毒性界定不统一研究滞后 加强有毒中药相关研究
有毒中药的评价研究现状
1 有毒中药 分级研究 概况 2 有毒中药 的毒性评 价 3 目前存在 问题
1、有毒中药分级研究概况
三级划分法： 大毒、有毒、小毒 《内经》《药典》 四级划分法： 极毒、大毒、有毒、小毒 《本草纲目》《有毒中药大词典》 五级划分法：剧毒、大毒、有毒、小毒、微毒 《中药大辞典》
附子心脏毒性及中毒机制研究
饮片 乌头碱 次乌头碱
主要内容
研究目的
双酯型生物碱与药源性心律失常
1 2 3 4
研究思路与方法 研究结果与结论
一、研究目的
不同炮制时间饮片中三种双酯型生物碱含量变化
AC 1、附子的毒性制约了其临床应用，现有炮制方法过分强调对附子的减 三种双酯型生物碱的安全性比较 4、前期研究成果显示： MAC 800
TD1（最小中毒量） LD1（最小致死量） LD50(n)（亚急性/慢性/累计半数 最大耐受量、极量、有效量 蓄积系数、毒效衰减率、毒效
致死量）
半衰期、毒效联合效应
2、基于毒性靶器官确认的安全评价研究
药物或毒物可造成多系统多器官的损害，但个别 器官或组织损伤相对更为严重 以往对于毒性靶器官的研究多集中在脏器指数、 病理改变以及生化指标的变化上 还应进行量毒、时毒、效毒、构毒等深层次研究
药物非临床研究质量管理规范(药物GLP)认证目录-20200805(整理)
3.毒代动力学试验
13
合肥诺明药物安全研究有限公司
1.单次和多次给药毒性试验（非啮齿类，不含灵长类） 2.毒代动力学试验
GLP18003099 2019/4/10 GLP16001081 2016/12/29 GLP19002105 2020/4/9
GLP19009112 2020/4/9
GLP17006094 2018/4/13 GLP14002059 2014/12/24 GLP20003115 2020/4/9
4.遗传毒性试验（Ames、微核、染色体畸变、小鼠淋巴瘤试验）
5.致癌试验
6.局部毒性试验
7.免疫原性试验
8.安全性药理试验
9.毒代动力学试验
1.单次和多次给药毒性试验（啮齿类）
2.单次和多次给药毒性试验（非啮齿类）
7
广东省实验动物监测所 （广州科学城-春盛药物评价中心）
3.局部毒性试验 4.免疫原性试验
GLP15010078 2015/12/31 GLP20001113 2020/4/9 GLP16004084 2016/12/29 GLP19004107 2020/4/9 GLP14010067 2014/12/24 GLP19005108 2020/4/9
1.生殖毒性试验（Ⅰ段、Ⅱ段） 2.免疫原性试验
1.单次和多次给药毒性试验（啮齿类）
2.单次和多次给药毒性试验（非啮齿类）
3.生殖毒性试验（Ⅰ段、Ⅱ段、Ⅲ段）
19
江苏省药物研究所有限公司 （江苏省药物安全性评价中心）
4.遗传毒性试验（Ames、微核、染色体畸变） 5.局部毒性试验
6.免疫原性试验
7.安全性药理试验
8.毒代动力学试验
1.单次和多次给药毒性试验（啮齿类）
新药非临床研究与评价
新药非临床研究与评价王庆利(国家食品药品监督管理局药品审评中心药理毒理学部部长)CDE机构改革正式成立了药理毒理学部，体现出药理毒理专业在新药技术评价中的重要性，对于建立良好的审评制度、科学的审评模式和合理的新药风险控制机制都具有重要意义。
药理毒理学部集中了原来分散的从事中药、化药、生物制品药理毒理专业技术评价的审评人员，对于统一专业认识、协调审评进度、交流审评经验展现了积极作用，方便了专业交流和国内外沟通的统筹。
经过充分讨论，对于当前新药非临床安全性评价形成了一些基本考虑。
指导原则体系建设是监管机构评价能力的体现。
在安全性研究技术指导原则方面应涵盖广泛且深入，既要涉及所有安全性研究领域，满足注册法规的要求，又要逐步建立针对特异性研究内容的指导原则，比如器官毒性指导原则、QT间期延长相关指导原则，满足评价的需要；而在非临床有效性方面，难以用统一的指导原则涵盖某一适应症的大多数受试物的有效性研究，特别是指导原则的相对固定性不能满足更不能阻碍科学技术的高速发展。
根据国际惯例，在有效性方面不应建立过多的技术指南而限制药物创新。
药物非临床安全性研究应严格执行GLP规范，保障药物非临床安全性研究数据的客观性和科学性具有十分重要的意义，只有科学客观的数据才能是新药研究和技术评价的基础。
随着国家加大新药非临床研究技术平台发展建设的力度，目前已有40余家药物非临床安全性评价研究机构通过了GLP认证，认证工作已经常态化，在新药研究中药物非临床安全性评价试验实施GLP管理的条件已经具备。
基于药物安全风险控制的考虑，为保障药物非临床安全性试验数据的真实性、完整性、可靠性以及可溯源性，提高药物研究质量和非临床安全性评价水平，在我国非临床研究应严格执行GLP 要求。
随着对药物安全性认知的不断深入，灵敏度更高、针对性（靶向性）更强的评价手段显得越来越重要，比如清醒动物安全药理学遥测技术、细胞水平QT间期研究技术，对于心血管系统活性的药物尤为重要。
中药注册申报中非临床研究资料的相关问题分析
中药注册申报中非临床研究资料的相关问题分析摘要：近两年我国逐渐出台了很多有关中药产业的支持政策，这也对中药行业的可持续发展带来了新的机遇。
在2020年我国药监局发布的有关中药注册申报的分类以及资料要求这也为中药行业的注册申报提出了新的准则。
本文主要围绕着中药注册申报的要求，就非临床研究资料工作开展过程中的一些常见问题展开深入探讨，从而更好地推动重要的研发以及申报。
关键词：中药注册申报；非临床；研究资料；问题中药是我国传统医学的重要组成部分，其疗效已经得到了广泛的认可。
然而，中药的质量、安全和有效性评价一直是一个重要的问题。
为了保证中药的质量和安全，中药注册申报中的非临床研究资料是不可或缺的一部分。
临床研究资料作为中药注册申报工作实际推进过程中的重要内容，是保证临床实验开展安全性以及有效性的重要依据。
一、非临床研究资料的意义非临床研究是指在动物或体外模型中进行的研究，以评估药物的药理学、毒理学、药代动力学等方面的特性。
这些研究可以为后续的临床研究提供重要的依据，以确保中药的安全性和有效性。
在非临床研究中，可以评估中药的药效、毒性、代谢和排泄等方面的特性，以确定中药的最佳剂量和用药方式。
非临床研究可以为中药的质量控制提供参考。
中药的质量控制是确保中药符合国家标准和规定的重要手段。
通过非临床研究，可以评估中药的成分、纯度、稳定性和质量等方面的特性，以确保中药的质量符合国家标准和规定。
这些研究还可以为中药的生产提供科学的依据，以确保中药的质量和安全性。
非临床研究还可以为中药的创新提供重要的依据。
中药的创新是中药产业发展的重要方向。
通过非临床研究，可以评估新型中药的药效、毒性、代谢和排泄等方面的特性，以确定新型中药的最佳剂量和用药方式。
这些研究还可以为新型中药的开发提供科学的依据，以促进中药产业的发展。
非临床研究资料在中药注册申报中具有重要的意义。
通过非临床研究，可以评估中药的药理学、毒理学、药代动力学等方面的特性，为后续的临床研究提供重要的依据。
我国药物非临床研究质量管理规范实施概况
历史沿革
我国的药品ＧＬＰ制度最早可追溯到 １９９３年。为使我国新药安全性评价研究 符合国际规范。１９９３年１２月１１日，国家科 委发布了《药品非临床研究质量管理规 定（试行）》，１９９４年１月１日开始试行。 １９９６年８月６日，国家科委又印发了《药品 非临床研究质量管理规定（试行）》实 施指南（试行）和执行情况验收检查指 南（试行）。这在一定程度上推动了我 国ＧＬＰ的发展。１９９８年６月，国家药品监 督管理局成立，ＧＬＰ的执法主体变为国家 药品监督管理局。１９９９年ｌＯｆｔ １４日，国家 药品监督管理局发布《药品非临床研究质 量管理规范（试行）》。１９９９年１１月１日 起施行。《规范》明确了各相关人员的职 责、质量保障部门的职责，ＧＬＰ的监督、 检查及认证部门。 ２００３年８月６日，国家食药监管局正 式颁布了《药物非临床研究质量管理规 范》，又印发了《药物非临床研究质量管 理规范检查办法（试行）》，自２００３年ｌｏ月１ 日起，依照此文件的规定对药物非临床安
药监管局网站共发布药品ＧＬＰ认证公告２２
个，获得ＧＬＰ证书的机构共３７家，其中， 北京６家，上海和山东各５家，四Ｊｑ４家， 辽宁、江苏、广东、浙江、湖北各２家， 吉林、云南、山西、新疆、天津、重庆、 河南各１家。
良好实验室规范或标准实验室规范，是用 于规范与人类健康和环境有关的非临床安 全性研究的一整套组织管理体系。它包括 试验计划、试验实施过程、试验的监督、 记录、档案和报告的管理，目的是确保实 验资料的真实性、完整性和可靠性。 国际上ＧＬＰ的适用范围广泛，包括人 用药品、农药、兽药、化妆品、食品添加 剂、饲料添加剂、医疗器械和工业化学品 等。我国目前拥有４个ＧＬＰ体系，分别由３ 个不同部门负责执行和监控，即农药和兽 药由农业部负责；医药和药械由国家食品 药品监督管理局负责；一般新化学品和工 业化学品由国家环保总局负责。本文仅对 我国药品ＧＬＰ实施情况作简要介绍。
国家药监局关于药物非临床研究质量管理规范认证公告（第4号）-国家药品监督管理局公告2021年第33号
国家药监局关于药物非临床研究质量管理规范认证公告（第4号）正文：----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------国家药品监督管理局公告2021年第33号国家药监局关于药物非临床研究质量管理规范认证公告（第4号）根据《中华人民共和国药品管理法》《药物非临床研究质量管理规范》（药物GLP）和《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》的有关规定，国家药品监督管理局组织有关专家对北京市药品检验所（药物安全评价中心）等7家机构进行了检查。
经审核，该7家机构的单次和多次给药毒性试验（啮齿类）等试验项目符合药物GLP要求（见附件）。
特此公告。
附件：药物GLP认证目录国家药监局2021年3月2日附件药物GLP认证目录机构名称试验项目认证批件编号北京市药品检验所（药物安全评价中心）1. 单次和多次给药毒性试验（啮齿类）2. 局部毒性试验3. 免疫原性试验（过敏试验）GLP20004116中国辐射防护研究院（药物安全性评价中心）1. 单次和多次给药毒性试验（非啮齿类，不含灵长类）2. 安全性药理试验3. 毒代动力学试验4. 具有放射性物质的安全性试验[单次和多次给药毒性试验（啮齿类）、遗传毒性试验（Ames、微核、染色体畸变）、局部毒性试验、生殖毒性试验（I段、II段）、单次和多次给药毒性试验（非啮齿类，不含灵长类）、安全性药理试验、毒代动力学试验]GLP20005117昭衍（苏州）新药研究中心有限公司依赖性试验GLP20006118黑龙江中医药大学（药物安全性评价中心）生殖毒性试验（I段）GLP20007119湖南安生美药物研究院有限公司1. 单次和多次给药毒性试验（啮齿类）2. 局部毒性试验GLP21001120益诺思生物技术海门有限公司1. 单次和多次给药毒性试验（非啮齿类）2. 生殖毒性试验（I段、II段）3. 安全性药理试验GLP21002121四川省食品药品检验检测院（安全评价中心）1. 单次和多次给药毒性试验（啮齿类）2. 单次和多次给药毒性试验（非啮齿类，不含灵长类）3. 生殖毒性试验（II段，啮齿类）4. 遗传毒性试验（Ames 、微核、染色体畸变）5. 局部毒性试验6. 免疫原性试验（仅限过敏试验）7. 安全性药理试验8. 毒代动力学试验GLP21003122——结束——。
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附件3：
中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）
根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，特制定本技术原则。
非临床安全性再评价研究，可较全面系统地发现药物潜在的安全性风险、揭示临床不良反应产生的原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据，对于提高中药注射剂临床应用安全性、降低临床应用风险有着重要意义。
本技术原则适用于已上市的中药注射剂再评价中的非临床安全性再评价，为中药注射剂非临床安全性再评价的一般要求。
对于具体品种而言，应根据受试物的自身特点，充分考虑已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、已有的临床用药信息等设计适宜的试验方案，选择合理的试验方法，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析。
本技术原则未涉及各非临床安全性研究项目的具体要求，对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相关药物研究技术指导原则。
一、一般原则
中药注射剂再评价的非临床安全性试验，原则上应在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室进行。
根据2006年11月20日印发的《关于推进实施<药物非临床研究质量管理规范>的通知》（国食药监安〔2006〕587号）要求，自2007年1月1日起，中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证、符合GLP要求的实验室进行。
对于2007年1月1日以前进行的中药注射剂的非临床安全性评价研究，可不要求在经过GLP认证的实验室进行，但必须符合GLP。
由于再评价的安全性研究范围广泛，针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非GLP实验室进行，但为了保障实验的可靠性和稳定性，研究必需遵循GLP。
实验设计应符合随机、对照和重复的原则。
二、基本内容
根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，对于在临床使用中已发现安全性风险信号的，须有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。
如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行系统的非临床安全性评价研究，包括一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、制剂安全性试验、遗传毒性试验等。
（一）受试物
受试物应采用制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供药品自检报告。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。
如所提供的非临床安全性研究资料为上市前完成的，其所用样品可以为中试或中试以上规模的样品，如所提供的非临床安全性研究资料为上市后完成的，其所用样品应为生产模型的样品。
对于有特定目的的中药注射剂的非临床安全性研究（如针对临床应用中出现明显不良反应的非临床安全性研究），应根据研究目的，选择特定的样品进行试验。
如选择相应批次样品、或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的标准品等。
（二）试验设计
对于在临床使用中发现严重不良事件、或上市前未发现上市后发现的不良反应，应探索研究不良（事件）反应发生的原因，有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。
如：针对过敏反应、肝脏或肾脏毒性等的研究，试验设计时应考虑寻找引起致敏或毒
性反应的成份、毒性反应靶器官、剂量毒性反应关系、毒性机理。
对于没有规范的非临床安全性研究数据支持，且缺乏充分、规范的临床安全性数据支持的中药注射剂，应进行系统的非临床安全性研究，以获得全面的安全性信息。
中药注射剂各试验的具体要求参见中药、天然药物非临床安全性评价的相关指导原则，如《中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则》、《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》、《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》、《中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原则》、《中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研究技术指导原则》、《药物遗传毒性研究技术指导原则》和《药物生殖毒性研究技术指导原则》等。
长期毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种动物。
制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶血性试验。
过敏性试验至少应进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验。
刺激性试验、溶血性试验应根据临床使用的需要，对稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度进行考察。
如注射剂所用辅料用量超过常规用量，应提供非临床安全性试验资料或文献资料。
如使用了未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药途径的依据，必要时提供相关的非临床安全性试验资料或文献资料。
在试验设计时，应特别关注中药注射剂给药途径的特殊性，与普通制剂可能有所不同，应在全面了解药物理化性质、有效性和安全性信息、药味毒性等的基础上，进行针对性设计。
在试验观察时，应全面、仔细观察，对任何毒性反应或不良事件均应全面记录、报告，认真分析任何可疑线索，从中发现与用药存在因果关系的毒性反应或不良反应，客观认识受试物的安全性。
中药注射剂安全性评价研究存在很多的困难，尤其是免疫毒性方面，虽然要求进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验，但仍不能全面和准确地反映和预测临床上中药注射剂的过敏反应的发生。
因此，在非临床安全性评价中，鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行性依据，以作为评价的基础。
由于中药成份复杂，药代动力学/毒代动力学研究尚未广泛开展，但其对揭示药物的毒性具有重要的意义，尤其是毒代动力学对于发现毒性反应的靶器官、毒性剂量－反应关系具有重要意义，因此鼓励中药注射剂开展药代/毒代动力学研究。
（三）结果分析和评价
中药注射剂非临床安全性研究结果可以为临床安全用药提供大量的信息。
在进行结果分析和评价时，应对试验设计、试验方法、试验结果、试验结论的合理性进行评估，并应结合受试物的理化性质、药效学、药代动力学、其他毒理学研究、处方组成特点、方中药味毒性、临床应用背景等情况进行综合分析。
研究结果最终应落实到风险效益评估以及必要的防治措施制定上，并视情况体现在质量标准的制定中，同时为说明书中用法用量、不良反应、注意事项、药理毒理项内容的撰写提供参考。