注射剂无菌保证工艺研究和验证word资料10页
兽用化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则
兽用化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则一、灭菌工艺研究兽用化学药品注射剂的灭菌工艺是确保产品无菌的重要环节。
在灭菌工艺研究中，应选择合适的灭菌参数，如温度、压力、时间等，并对灭菌设备进行确认，以确保其性能满足工艺要求。
同时，应对产品的热稳定性和灭菌效果进行评估，以确保灭菌工艺的有效性和安全性。
二、无菌工艺研究无菌工艺研究是兽用化学药品注射剂生产中的关键环节，其主要目标是确保产品在整个生产过程中保持无菌状态。
应进行无菌工艺验证，以证明所采取的措施能够确保产品无菌。
在无菌工艺研究中，应对生产环境、设备、操作方法等进行严格控制，并对产品的无菌性能进行检测和评估。
三、工艺验证工艺验证是确保兽用化学药品注射剂生产过程中灭菌和无菌工艺稳定性和可靠性的重要手段。
在工艺验证中，应对生产过程中的各项参数进行严格控制，并进行多批次的验证。
验证成功后，应定期对工艺进行复查，以确保其持续有效性。
四、持续生产验证持续生产验证是对灭菌和无菌工艺在实际生产过程中的表现进行监测和评估的重要环节。
应定期对生产过程中的各项参数进行检查和记录，并对产品的无菌性能进行检测。
同时，应对生产环境和设备进行定期清洁和消毒，以确保其符合无菌要求。
五、产品质量检测产品质量检测是确保兽用化学药品注射剂安全性和有效性的重要手段。
在灭菌和无菌工艺验证和持续生产验证中，应对产品的各项质量指标进行检测和评估，如外观、澄清度、pH值、含量等。
同时，应对产品的无菌性能进行严格检测，以确保其符合规定要求。
六、安全性评估安全性评估是对兽用化学药品注射剂可能对使用者产生的风险进行评估的重要环节。
在灭菌和无菌工艺研究和验证中，应考虑产品的毒性和副作用，并进行相应的风险评估和控制。
同时，应对产品的安全性和有效性进行长期的跟踪监测和评估。
七、稳定性考察稳定性考察是评估兽用化学药品注射剂在储存和使用过程中的稳定性的重要手段。
在灭菌和无菌工艺研究和验证中，应对产品在不同条件下的稳定性进行考察和评估，并确定产品的有效期和储存条件。
国家药品审评中心
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剂型选择的合理性
• 要权衡考虑各剂型的无菌保证水平、杂质的控 制水平、工艺的可行性、临床使用的方便等。 • 首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌 保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终 端灭菌工艺，并保证SAL不小于6。 • 对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工 艺且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采 用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅 限于粉针剂或部分小容量注射剂。
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四、注射剂的无菌保证工艺研究
灭菌和化学指标的平衡点？
理化指标 无菌保证
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工艺选择的考虑要点
• 无菌产品必须达到规定的无菌保证水平。不得 以理化性质等硬指标来压无菌的软指标。
• 可最终灭菌产品一定要首选最终灭菌方式，以
保证产品的无菌特性。 • 无菌制造工艺的基本特征是：低安全+高成本。 应尽可能避免采用。 • 当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可能从
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其它湿热灭菌工艺
• F0值低于8的灭菌工艺 • 热稳定性很差的产品 • 以无菌生产工艺为基础，灭菌是提高无菌 保证水平的辅助手段 • 不计算F0值，污染概率不大于0.1% • 除血液制品外，发达国家的大容量注射剂 很少采用此类工艺 • 小容量注射剂也较少采用
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注射剂工艺验证模板(doc 43页)
注册分类：化学药品4类补充申请（12）：新药技术转让注射用XXXXXX（0.1g、0.2g）工艺研究资料——资料项目编号：5-1（附件2：转让方注射用XXXXXX0.1g工艺验证资料）注册申请机构：XXXXXX注册申请机构地址：XXXXXX2注册申请机构电话：XXXXX注册申请机构负责人：XXXXX原始资料的保存地点：XXXXXX联系人姓名：XXXXX联系电话：XXXXXXX （0）XXXXXXX药品注册申请人名称：XXXXXX验证证书兹有，经按号验证方案实施检查及验证试验，各项结果均合格，通过我公司验证，批准投入使用，特颁此证。
本次验证有效期至：年月日，即在无异常状况下再验证周期为年。
XXXXXX验证委员会主任委员：年 月 日验证委员会组织机构主任委员：副主任委员：委 员：职责：委员会负责本公司GMP 验证的日常管理工作及验证方案的 起草、实施、审核及批准，委员会实行主任委员会负责制。
验 证 管 理V ALIDATE ADMINISTER 题目：注射用XXXXXX （0.1g ）工艺 颁发部门：质量保证部验证方案制定： 日期： 审核： 日期： 批准： 日期：分发：质量保证部、生产组织部、设备动力部1目的为评价注射用XXXXXX （0.1g ）冻干粉针剂生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种工艺变化因素，特根据GMP 要求制定本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出合格、均一、稳定的注射用XXXXXX 冻干粉针剂。
2范围本验证方案使用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下注射用XXXXXX 冻干粉针剂的生产，当上述条件改变时，应重新验证。
XXXXXX 页码：1/10编号：VA-803401 生效日： 年 月 日3职责验证委员会，以保证本验证方案规定项目顺利实施。
设备动力部质保部，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证委员会。
生产组织部验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请书（附件1），报验证委员会批准。
注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料
小容量注射剂和冻干粉针剂验证项目差异
不同剂型 验证项目 过滤系统验证
培养基灌装验证
小容量注射剂
冻干粉针剂
需要 验证至灌装结束
需要
除灌装外，尚包括部 分冻干程序，目的是 尚要考察冻干区域的 装载和卸载过程
无菌组装工艺
➢ 严格执行药品生产质量管理规范（GMP）是无菌 粉针剂生产的重要质量保证 ➢ 生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌组装 产品是一致的
二、总体考虑
➢ 面临的主要问题
剂型选择不合理 无菌保证工艺选择不合理 无菌保证工艺研究不全面 无菌保证工艺缺乏必要的验证 GMP与发达国家要求还存在差距 认知不到位 技术要求不明确 申报资料无相应内容
二、总体考虑
➢ 拟着重解决的问题
提高无菌认知的水平 无菌检查的局限性、工艺验证的重要性等
一、前言
国食药监注[2008]7号
关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知
明确要求进行制备工艺研究 包括：制备工艺的选择
工艺参数的确定 工艺的验证 注射剂灭菌工艺及其验证
SFDA本年度的工作要点
一、前言
共识--无菌保证工艺的研究与验证
是确保无菌制剂达到无菌要求的重要措施 是无菌制剂质量控制研究的重要组成部分
•
每一次的加油，每一次的努力都是为 了下一 次更好 的自己 。20.12. 820.12. 8Tuesd ay , December 08, 2020
•
天生我材必有用，千金散尽还复来。0 2:43:48 02:43:4 802:43 12/8/20 20 2:43:48 AM
•
安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20. 12.802:43:4802 :43Dec -208-D ec-20
注射剂无菌保证工艺
原材料准备与处理设备
01
02
03
原料清洗设备
用于清洗和去除原材料中 的杂质和污染物。
切割和粉碎设备
用于将大块的原材料切割 和粉碎成适当的大小和形 状，以利于后续处理。
混合和均质设备
用于将原材料混合和均质 化，以确保原料的均匀性 和稳定性。
配制与过滤设备
配制设备
用于将原材料按照规定的配方和比例进行配制，形成所需的注射剂成分。
注射剂无菌保证工艺流程
02
原材料准备与处理
01
原材料质量把控
对原材料进行严格的质量把控，确保原材料质量符合规 定标准。
02
原材料清洗与消毒
对原材料进行清洗和消毒，以去除杂质和有害微生物。
03
原材料切割与研磨
根据生产工艺需求，对原材料进行切割和研磨，以获得 合适的粒度和浓度。
配制与过滤
配制
根据配方和工艺要求，将原材料 按照比例混合，并加入适量的溶 剂进行配制。
人员培训与资质管理
培训计划
应制定详细的培训计划，包括无菌知识和技 能培训，以确保所有相关员工都了解并遵循 无菌操作规程。
资质认证
所有从事注射剂无菌生产的人员应经过专业 培训并取得相应的资质认证，确保他们具备 足够的理论知识和实践技能。
工艺验证与持续改进
验证流程
每一批注射剂产品在生产前都应进行无菌保 证工艺的验证，确保生产过程符合无菌要求 。同时，应定期对整个工艺流程进行系统性 的验证。
进行检测
在产品生产过程中及成品入库前，按照检测标准进行全面检测，确 保产品质量符合要求。
产品放行管理
建立严格的产品放行管理制度，对检测合格的产品进行放行，对不 合格产品进行处理并分析原因，防止问题再次发生。
无菌保证工艺-PPT文档资料
三、无菌保证工艺研究及验证要求
（一）注射剂剂型选择的原则 （二）无菌保证工艺研究及验证的技术要 求
（一）注射剂剂型选择的原则
注射剂：大容量注射剂（50ml以上）
小容量注射剂（20ml以下） 粉针剂（冻干、无菌分装） 不同剂型采用的灭菌工艺可能不同，进而会影 响产品的SAL（无菌保证水平），因此，在评价无 菌保证工艺时，首先应评价剂型选择的合理性 注射剂型选择合理性的考虑要素： 主药的稳定性和制剂的无菌保证水平
（二）无菌保证工艺研究及验证的技术要求
无菌保证工艺的选择研究 无菌保证工艺的验证要求 ---最终灭菌工艺的验证 ---无菌生产工艺的验证
容器系统的密封性验证
无菌保证工艺的选择研究
---为选择灭菌工艺进行的研究
包括：主药稳定性研究
主药稳定性影响因素分析 控制影响主药稳定性的内因和外因
为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行
中国药典、美国药典、欧洲药典都将最终 灭菌产品的无菌保证水平规定为微生物污染 概率不超过百万分之一；采用无菌生产工艺 的产品，其无菌保证水平为微生物污染概率 不超过千分之一
凡是可以最终灭菌的产品务必要最终灭菌
灭菌工艺的选择
湿热灭菌法 干热灭菌法 除菌过滤法 环氧乙烷灭菌法 辐射灭菌法
注射剂无菌保证工艺研究及验证的
原则性要求
一、前言
二、无菌保证工艺选择的原则
三、无菌保证工艺验证要求 四、申报资料要求 五、总结
一、前 言
注射剂无菌保证工艺
是指为实现规定的无菌保证水平所采 取的经过充分验证后的灭菌（无菌）生产 工艺。
一、前言
无菌安全的药害事件
“欣弗”事件—-无菌检查的局限性
注射剂无菌工艺验证
注射剂的无菌保证工艺无菌制剂包括直接注入体内的注射剂或直接用于创面及黏膜的非胃肠给药制剂。
由于这类制剂的特殊给药部位，无菌制剂的质量及安全风险显著高于其他类别制剂，必须保证最终产品的无菌性。
一、注射剂的无菌保证工艺分类注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌(无菌)生产工艺。
目前，注射剂的无菌保证工艺主要有两种1、终端灭菌工艺(terminal sterilization process) 在控制微生物污染量的基础上，在药品灌封后，通过湿热灭菌方式除菌。
一般来说，本方法成本低，无菌保证水平高，适宜于大容量注射剂的灭菌。
2、无菌生产工艺(aseptic processing) 是指以防止污染为目的，在无菌系统环境下，通过除菌过滤法或无菌操作法，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平。
无菌生产工艺和终端灭菌工艺具有不同的系统要求、不同的除菌方法和不同的无菌保证结果，这是由于无菌生产工艺对环境系统的要求高，且影响无菌操作的因素多而使得无菌保证水平比终端灭菌工艺低。
无菌生产工艺一般适宜于粉针剂，亦可适宜于临床需要，但不能进行终端灭菌的小容量注射剂。
目前评价无菌生产工艺是否有效，多注重无菌生产工艺的设计是否合理，所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，以保证灭菌(无菌)工艺的可靠性。
“无菌保证水平”(sterility assurance level,SAL)为产品经灭菌( 除菌)后微生物残存的概率。
SAL是评价灭菌(无菌)工艺的效果的重要指标。
该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。
为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL，不得大于10的（-6次方），即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一;而采用无菌生产工艺的产品,其SAL一般只能达到10的（-3次方），可见非终端灭菌制剂存在微生物的概率远远高于终端灭菌制剂，故仅限于临床必须注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则注射剂是一类常用的药物剂型，在医疗领域中扮演着重要的角色。
为了保证注射剂的质量和安全性，灭菌是必不可少的一个环节。
注射剂灭菌和灭菌工艺的研究及验证是确保注射剂无菌状态的关键。
本文将介绍注射剂灭菌和灭菌工艺的研究内容和验证指导原则。
一、注射剂灭菌研究注射剂灭菌是指将注射剂中的微生物完全去除或杀灭，使其达到无菌状态。
注射剂灭菌研究主要包括灭菌方法的选择、灭菌剂的选用和灭菌条件的确定。
1. 灭菌方法的选择：常用的注射剂灭菌方法有热灭菌、化学灭菌和辐射灭菌。
不同的方法适用于不同的注射剂类型。
热灭菌是最常用的方法，通过高温杀灭微生物。
化学灭菌利用化学物质来灭菌，常见的化学灭菌剂有过氧化氢和乙醛。
辐射灭菌则是利用电离辐射来杀灭微生物。
2. 灭菌剂的选用：灭菌剂需要具有广谱杀菌活性、对人体无毒副作用以及对药物无不良影响。
常用的灭菌剂有热灭菌中的高温、化学灭菌中的过氧化氢和乙醛，以及辐射灭菌中的电离辐射。
3. 灭菌条件的确定：灭菌条件包括温度、压力、时间和湿度等因素。
不同的注射剂类型和灭菌方法需要不同的灭菌条件。
在确定灭菌条件时，需要考虑灭菌效果、药物稳定性和生产效率等因素。
二、灭菌工艺验证指导原则灭菌工艺验证是验证灭菌过程是否能够有效地杀灭注射剂中的微生物的过程。
灭菌工艺验证指导原则主要包括验证目标的确定、验证方法的选择和验证参数的确定。
1. 验证目标的确定：验证目标是指验证灭菌工艺的有效性。
验证目标应该明确，包括灭菌方法、灭菌剂和灭菌条件等方面。
2. 验证方法的选择：验证方法应该能够真实地模拟实际生产过程，并具有可靠的检测灭菌效果的能力。
常用的验证方法包括生物指示剂法、物理化学指标法和微生物学检测法等。
3. 验证参数的确定：验证参数是指验证过程中需要监测的参数。
验证参数应该与灭菌工艺相关，并具有可测量性和可重复性。
常用的验证参数包括温度、压力、时间、湿度和微生物存活率等。
XXXX注射液灭菌工艺验证方案
XXXX注射液灭菌工艺验证方案X车间XXXX药业有限公司二〇〇七年X车间XXXXXX注射液灭菌工艺验证方案编号：GY·XX·2007·01·FA起草（XXXX）：年月日审核（生产部）：年月日审核（质量部）：年月日审核（XXXXXX）：年月日批准（总工程师）：年月日目录1、验证目的 (3)2、验证小组成员及职责 (3)3、验证实施 (3)4、偏差分析 (4)5、验证所用的仪器 (4)6、验证相关文件及规程 (5)7、验证结论 (5)3415689107进柜端出柜端X车间甘油果糖注射液灭菌工艺验证方案1、验证的目的为了优化XXXX注射液灭菌条件，提高无菌保证水平，保证产品质量，特进行本次验证。
2、验证小组成员及职责2.12.2职责X车间：负责验证方案、报告的起草及按验证方案进行实施生产部：负责设备的正常运行及验证用仪器的校验，验证方案、报告的审核质量部：负责验证方案、报告的审核；质检中心：负责样品的取样检验并及时出具检验报告书。
XXXXXX：负责验证方案、报告的审核，指导验证方案的实施；总工程师：负责验证方案、报告的最终审批。
2.3验证前，对验证小组成员应进行培训，并明确自己的职责。
3、验证计划在生产XXXXX注射液时，生产一批，分三柜灭菌，灭菌条件采用XXX℃，Xmin，F0：8。
灭菌岗位装灭菌车时，采用####方式，灭菌柜最冷点（出柜门左下角）不得放置灭菌车，出柜后对产品快速冷却。
灭菌过程中统计各温度探头的升温时间、降温时间、开始转灭菌时最低温度、各探头最大F0。
并将灭菌报表附到验证报告中。
灭菌结束，双倍留样。
生物指示剂试验：在灭菌前，取30瓶未压盖的半成品，每瓶中放入一支美国3M（明尼苏达矿业制造）公司的嗜热脂肪杆菌芽孢生物指示剂（孢子含量1.4×106个/支）。
压盖后，按照下图放入灭菌柜中，每柜放10支。
灭菌结束后，取出生物指示剂，做好标记，送XXXX按照《嗜热脂肪杆菌芽孢生物指示剂使用操作规程》进行培养，并出具检验报告书。
注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题
注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题1. 引言在医疗领域中，注射剂作为常见的药物给药方式之一，在临床应用中扮演着重要的角色。
为保证注射剂的使用安全和有效性，无菌保证工艺的研究与验证成为关键的环节。
本文将介绍注射剂无菌保证工艺研究与验证中常见的技术问题。
2. 注射剂无菌保证工艺研究2.1 微生物检测方法为了保证注射剂的无菌性，常采用微生物检测方法。
常见的微生物检测方法包括滴定法、膜过滤法和厌氧检测法等。
滴定法是一种快速而经济高效的微生物检测方法，通过将样品与营养培养基混合，观察并计数生长的微生物菌落来确定样品的微生物含量。
膜过滤法则是通过将样品通过滤膜，将微生物截留在滤膜上，然后将滤膜放置在富含营养物的培养基上进行培养并计数。
厌氧检测法主要用于检测厌氧菌和厌氧情况下的微生物污染。
2.2 热灭菌和灭菌验证热灭菌是注射剂无菌保证工艺中常用的一种控制微生物污染的方法。
热灭菌通过高温高压的条件来杀灭微生物，常用的方法包括蒸汽灭菌和干热灭菌。
灭菌验证是验证灭菌过程是否能够有效地杀灭微生物的过程。
常用的验证方法有生物指示器法和物理化学指标法。
生物指示器法是将含有特定微生物的指示器放置在被灭菌物品中进行灭菌，然后观察是否生长。
物理化学指标法则是通过监测灭菌过程中的温度、压力和湿度等指标来验证灭菌的效果。
3. 注射剂无菌保证工艺验证常见问题3.1 多次灭菌对药物质量的影响在注射剂的生产过程中，可能需要进行多次的灭菌操作，比如药物的配制、容器的灌装等。
然而，多次灭菌操作可能对药物的质量产生不良影响，比如药物的降解、颗粒形成、药效丧失等。
因此，在注射剂无菌保证工艺验证中，需要对多次灭菌操作进行评估和优化。
3.2 瓶封焊接质量的控制在注射剂的生产中，瓶封焊接是防止外界微生物污染的重要环节。
然而，瓶封焊接的质量可能会影响到注射剂的无菌性。
常见的焊接问题包括焊接不牢固、焊接不均匀等。
因此，瓶封焊接质量的控制是注射剂无菌保证工艺验证中需要注意的问题之一。
注射剂灭菌工艺研究内容以及资料撰写格式
注射剂灭菌工艺研究内容以及资料撰写格式注射剂按照工艺通常可以分为终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品，其灭菌/除菌无菌工艺验证的内容也有较大的差别。
下面分别针对终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品进行阐述。
1、终端灭菌产品的灭菌工艺验证1）热分布试验热原产试验实地考察杀菌过程中杀菌柜各个相同边线的温差状况，为下一步的热反射试验提供数据积极支持。
热原产实地考察通常分成短程热原产和装载热原产实地考察，须要已连续展开三个批次，以保证数据的再现性。
热原产试验主要包含：接收器原产情况；杀菌温度和时间的设置；装载方式和所用样品情况；短程条件下最低温度和最低温度的最小波动数据，冷点的边线和温度；装载条件下最低温度和最低温度的最小波动数据，最冷点和最低温度；试验结论等。
装载热原产试验中应当表明所用样品批号、批量、装载方式等。
例如未使用申报产品展开装载热原产实地考察，应当明晰表明试验所使用的样品的名称、共同组成、规格、外包装形式、装载方式，并评估所使用的样品和装载方式与否能够充分反映样品的实际情况。
2）热反射试验热穿透试验是考察灭菌柜和灭菌程序对待灭菌产品适用性的一项试验，因此热穿透试验一般应采用拟申报的产品进行，并明确产品的批号、批量和装载方式。
在热反射试验中，温度接收器应当填入等待杀菌产品中，挂著温度接收器的产品的放置边线包含热原产试验确认的冷点和高温点。
热反射试验中除了高度关注上述热原产实地考察的内容外，还须要高度关注温度接收器的放置方式，杀菌过程的最小f0值、最轻f0值、平均值f0值等。
3）微生物挑战试验应明确微生物挑战试验所采用的生物指示剂的来源、种类、规格（d值与菌数量）、试验结果，应说明试验中所采用的生物指示剂的耐热性及数量对灭菌工艺是否构成必要的挑战。
生物指示剂的耐热性应大于生产环境和产品中常见污染菌的耐热性。
4）灭菌前微生物负荷的控制除了对杀菌过程的监控外，还必须表明杀菌步骤之前实行了哪些措施监控药液的微生物负荷，并提供更多有关的检验数据；应当提供更多杀菌前产品中的污染菌及其耐热性的监控方法与测量结果；药物溶液在杀菌前的最久置放时间等等。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂是一种常见的药物剂型，其灭菌是保证药品质量和安全的重要
环节。
注射剂灭菌工艺研究及验证指导原则是指在注射剂生产过程中，对灭菌工艺进行研究和验证，以确保注射剂的灭菌效果符合要求，从
而保证药品的质量和安全。
注射剂灭菌工艺研究及验证指导原则包括以下几个方面：
一、灭菌工艺研究
灭菌工艺研究是指对注射剂灭菌工艺进行研究，以确定最佳的灭菌工
艺参数。
灭菌工艺参数包括灭菌温度、灭菌时间、灭菌压力、灭菌介
质等。
在灭菌工艺研究中，需要进行灭菌效果试验，以确定最佳的灭
菌工艺参数。
二、灭菌工艺验证
灭菌工艺验证是指对注射剂灭菌工艺进行验证，以确保灭菌效果符合
要求。
灭菌工艺验证需要进行灭菌效果试验和生物指示剂试验。
灭菌
效果试验是指对注射剂进行灭菌处理后，检测灭菌效果的试验。
生物
指示剂试验是指使用生物指示剂对注射剂进行灭菌处理，以检测灭菌
效果的试验。
三、灭菌工艺指导原则
灭菌工艺指导原则是指对注射剂灭菌工艺进行指导的原则。
灭菌工艺指导原则包括以下几个方面：
1. 灭菌工艺应符合国家相关标准和规定。
2. 灭菌工艺应根据注射剂的特点进行研究和验证。
3. 灭菌工艺应确保灭菌效果符合要求。
4. 灭菌工艺应定期进行验证，以确保灭菌效果符合要求。
总之，注射剂灭菌工艺研究及验证指导原则是保证注射剂质量和安全的重要环节。
在注射剂生产过程中，需要严格按照灭菌工艺研究及验证指导原则进行操作，以确保注射剂的灭菌效果符合要求，从而保证药品的质量和安全。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则引言：注射剂的灭菌过程是确保药品质量和安全的重要环节。
灭菌工艺的研究和验证对于保证注射剂的无菌性至关重要。
本文旨在探讨注射剂灭菌和灭菌工艺的研究以及验证指导原则，以提供指导和参考。
一、注射剂灭菌工艺研究1. 灭菌方法的选择：在注射剂灭菌工艺研究中，首先需要选择合适的灭菌方法。
常见的灭菌方法包括热灭菌、辐射灭菌和化学灭菌等。
根据不同的药品特性和使用要求，选择适当的灭菌方法，确保药品的无菌性。
2. 灭菌工艺参数的确定：灭菌工艺参数的确定是灭菌工艺研究的关键环节。
包括灭菌温度、灭菌时间、灭菌压力等参数的确定。
通过实验研究和数据分析，得出最佳的灭菌工艺参数，以确保药品在灭菌过程中的无菌性。
3. 灭菌效果的评价：灭菌效果的评价是灭菌工艺研究的重要内容。
通过微生物学方法对灭菌后的样品进行检测，评估灭菌效果。
常用的评价指标包括菌落总数、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等。
评价结果的合格性将直接影响灭菌工艺的验证结果。
二、灭菌工艺验证指导原则1. 灭菌工艺验证的目的：灭菌工艺验证的目的是验证所设计的灭菌工艺是否能够确保注射剂的无菌性。
通过严格的验证过程，评估灭菌工艺的有效性和可靠性，为生产实践提供科学依据。
2. 验证样品的选择：灭菌工艺验证需要选择具有代表性的样品进行验证。
样品的选择应考虑到药品的不同特性和使用要求，确保验证结果具有可靠性和可行性。
3. 验证方法的确定：灭菌工艺验证的方法应结合实际情况进行选择。
常用的验证方法包括生物指示物法、物化指标法和微生物学检测法等。
根据不同的药品特性和验证要求，选择适合的验证方法。
4. 验证参数的确定：灭菌工艺验证需要确定合适的验证参数。
包括灭菌温度、灭菌时间和灭菌压力等参数的确定。
通过合理的参数选择，验证灭菌工艺的可行性和有效性。
5. 验证结果的评估：灭菌工艺验证的结果需要进行评估。
根据验证结果，评估灭菌工艺的合格性和可行性。
如果验证结果符合要求，说明灭菌工艺设计合理；如果验证结果不符合要求，需要进行工艺调整和改进。
(工艺技术)注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题
注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题[注：以下均为2008年度第一期讲习班（注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求）参会代表所提问题，本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求，经过认真梳理、分析、总结后，现予以发布，并就相关问题进行讨论与交流。
]1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8的残存概率法。
请问，若产品能达到121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F0≥8的情况。
答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。
因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。
2、在产品质量稳定的条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。
但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。
应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。
2℃，灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？±3、申报资料中的灭菌条件为“101℃40min。
⨯15min或116℃⨯2℃，灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。
灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法，121℃±2℃，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“101℃±2℃，灭菌30分钟”是否规范，“101℃±答：暂不说灭菌条件为“101℃4、同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则引言：注射剂是一种常见的药物给药形式，广泛应用于临床治疗。
为了确保注射剂的安全性和有效性，灭菌是一个至关重要的环节。
本文将以注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则为主题，探讨灭菌的重要性、灭菌工艺研究的方法以及灭菌工艺验证的指导原则。
一、灭菌的重要性灭菌是指通过适当的方法杀灭或去除注射剂中的微生物，以确保药品的无菌状态。
灭菌的重要性主要体现在以下几个方面：1. 防止微生物感染：微生物污染可能导致严重的感染和并发症，对患者的健康造成威胁。
2. 保证药物有效性：某些药物在与微生物接触后可能失去活性，灭菌可以防止这种情况的发生，保证药物的疗效。
3. 维护药品质量：灭菌可以有效延长药品的保质期，保证药品在储存和使用过程中不会受到微生物的污染。
二、灭菌工艺研究的方法灭菌工艺研究是为了确定适合注射剂的灭菌工艺条件，确保灭菌的有效性和可行性。
一般而言，灭菌工艺研究包括以下几个方面的内容：1. 温度和压力条件的确定：通过研究不同温度和压力条件下的灭菌效果，确定最佳的灭菌温度和压力。
2. 灭菌时间的确定：通过不同时间长度的灭菌实验，确定适宜的灭菌时间，以确保灭菌效果。
3. 灭菌剂量的确定：通过不同剂量的灭菌试验，确定适宜的灭菌剂量，保证药物中的微生物被彻底杀灭。
4. 灭菌方法的选择：根据不同药物的特点和要求，选择适合的灭菌方法，如热灭菌、辐射灭菌等。
5. 灭菌工艺参数的优化：通过多次试验和参数调整，优化灭菌工艺参数，提高灭菌效果和工艺可行性。
三、灭菌工艺验证的指导原则灭菌工艺验证是为了验证灭菌工艺的有效性和可行性，确保药物的无菌状态。
以下是灭菌工艺验证的指导原则：1. 选择合适的验证方法：根据灭菌工艺的特点和要求，选择适合的验证方法，如生物指示器法、物理化学指标法等。
2. 设计合理的验证方案：根据验证目标和要求，设计合理的验证方案，包括验证样本的选取、验证参数的确定等。
3. 严格执行验证方案：在验证过程中，按照验证方案的要求，准确执行各项操作，确保验证结果的准确性和可靠性。
【精品文档】注射剂无菌验证
隧道式灭菌干燥机除热原的标准
• 口服液瓶灌装联动线隧道式灭菌干燥机 JB20007.3 －2004中规定： 口服液瓶、抗生素瓶在隧道高温 区300℃以上至少5min。除热原效应FH＝1276； • 安瓿隧道式灭菌干燥机JB20002.3－2004中规定： 安瓿在隧道高温区300℃以上至少4min。除热原效 应FH＝1021；
灭菌前产品的微生物控制
监控的原因
• ①产品灭菌前微生物监控是国际规范的要求：世界 卫生组织GMPl992 版第17.50 款规定，应制定产 品灭菌前微生物污染的控制标准，这一标准与所采 用(灭菌)方法的有效性及热原污染的风险相关。 • ②注射剂灭菌后的无菌保证值与灭菌前产品的微生 物污染程度及污染菌的耐热性有关，对灭菌前微生 物污染的状况进行检控是对产品作无菌评价的先决 条件。 • ③控制灭菌前微生物污染的程度是控制产品热原污 染的重要手段。
灭菌器验证过程中曾遇到的几个问题
3、隧道式烘箱腔室温度分布差异很大 －－部分加热管损坏； －－进风、回风的调节问题。 在宁波一家药厂验证时曾遇到过这个问题。
国内企业灭菌工艺验证常见缺陷
• 无包装规格 • 无装载方式 • 未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进行 验证 • 采用留点温度计监测温度 • 无温度探头校准记录 • 验证的灭菌工艺与实际工艺不一致 • 未验证最差灭菌条件 • 仅针对生产线进行验证，未结合产品进行验证 • 设定的验证合格标准达不到无菌保证水平（SAL）10-6
我们看一下，当固定污染率为0.1%，抽样20 瓶时，通过无菌检查的通过率： • (1-0.001)20=98.0% • 检出染菌的概率为2.0% • 抽样1000瓶时，通过无菌检查的通过率： • (1-0.001)1000=36.7% • 检出染菌的概率为63.3% • 抽样3000瓶时，通过无菌检查的通过率： • (1-0.001) 3000=4.97% • 检出染菌的概率为95.03%
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注射剂无菌保证工艺研究和验证1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8的残存概率法。
请问，若产品能达到121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F0≥8的情况。
答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。
因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。
2、在产品质量稳定的条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。
但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。
应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。
3、申报资料中的灭菌条件为“101℃ 2℃，灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？答：暂不说灭菌条件为“101℃±2℃，灭菌30分钟”是否规范，“101℃±2℃，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“101℃±2℃，灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。
灭菌条件的表示可以参照中国药典2019年版二部附录168灭菌法，40min⨯15min或116℃⨯121℃。
4、同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。
5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？答：实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。
对国外上市的粉针剂，国内申报时也应对其采用粉针剂型进行研究，如主药确系对热、对水分不稳定，则可以采用与国外相同的粉针剂；如果主药不是对热、对水分不稳定，则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型。
6、最终灭菌工艺的选择原则是首选F0≥12，而不是F0≥8；还是只要达到F0≥8即可？答：可参考欧盟灭菌工艺选择的决策树。
7、决策树中残存概率法是否亦优先选择121℃的温度条件？答：不一定，要根据产品的稳定性确定，如果采用更高温度和更短的时间能满足残存概率法时，可能比较低温度，更长时间的灭菌条件对产品更有利。
如果产品不能耐受121℃的高温，则可以降低温度，并保证微生物的残存概率小于10-6。
8、对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），应该直接进行无菌生产工艺的验证。
答：对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），首先应对采用的无菌工艺进行研究，是采用除菌过滤+无菌生产工艺，还是采用无菌组装工艺；然后再对无菌工艺进行验证。
9、是否在产品注册申报时就已形成本产品的完整的工艺规程中规定的各项参数的验证？答：药品注册管理办法规定，申请人在申报“药品注册申请表”后，经药品审评中心审评符合规定的，通知申请人向药品认证管理中心申请生产现场检查，现场检查目的是确认核定生产工艺的可行性，同时抽取1批样品，并规定样品的生产应当符合GMP要求。
由此可见，申报产品注册时，应对用于正式上市产品生产的工艺有了足够的认识。
这种认识是建立在产品和工艺开发，扩产、设备和系统的验证以及验证批的生产整个过程上的。
验证批的目的是要证明在规定的工艺参数的范围内，工艺过程能始终生产出合格的产品来。
因此，在进行验证批生产前，应已充分了解并能控制工艺中各种关键的可变因素。
10、在进行灭菌工艺验证时，一般会放置一个校验的探头在灭菌柜控制探头旁边，这两者之间的温度差异有什么要求？是否应按校样标准，只允许±0.5℃的偏差？答：一般来说:a：灭菌器自带的独立的记录探头与监控探头就应完成足够的验证数据，然后对存在的偏差作修正；b：验证所用的测温探头的精度应优于灭菌器自带的记录探头和监控探头；c：验证本身的作用之一是对灭菌器自带的监控探头和记录探头进行修正，以便正常使用时达到较为准确的温度值。
目前没有找到“只允许±0.5℃的偏差”的说法。
11、在同一条大容量注射剂生产线上，如果有一台灭菌柜，需要进行多个规格产品（如250ml,100ml）以及不同灭菌参数产品（比如灭菌温度和时间不同）的灭菌，那么在进行验证和再验证的过程中，如何进行热分布以及热穿透的验证设计？是否各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证？答：一般来说，各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证。
不同规格混合装载的灭菌，除非能够确认很多的相关内容，否则不推荐应用。
12、在对湿热灭菌器进行验证或再验证过程中，进行热分布、热穿透的验证时，如果柜内设置12个或16个热电偶进行温度测试时，找到的冷点在3次验证中可能不同，如果出现这种情况该如何处理？答：一般来说，空载热分布的冷点应该是在确定的位置周围，否则就可能是设备、压力、空气置换不完全、蒸汽质量等原因引起。
对于装载热穿透，大容量注射剂（LVP，>100ml）冷点位于产品的几何中心和沿纵轴位于产品的底部，但需要验证确认。
冷点的定位在小容量注射剂中并不典型，因为溶液加热的速率几乎与灭菌器相同。
还有，容器的方向也会影响冷点的位置，当容器旋转或翻转时，可能不存在可辨别的冷点。
如果装载不变，容量相同，蒸汽穿透不存在阻隔等，冷点仍然无法重现，则应检查设备、工艺、压力、蒸汽质量等方面可能存在的不确定性。
13、满载热分布和空载热分布对于灭菌效果上体现出的意义有何不同？答：两项试验都是测量灭菌腔室的温度分布情况，还不反映产品内的温度和热效益的情况，还不能直接反映产品的灭菌效果。
但腔室情况显然会影响产品内的情况。
验证中依次进行空载热分布、满载热分布、产品热穿透试验。
采用这种试验的主要目的是用尽量少的试验次数，尽可能地揭示客观情况。
前道试验的结果为后道试验提供信息。
14、满载热分布试验是用空瓶进行还是用装注射用水的输液瓶进行？答：满载热分布试验是用模拟样品进行。
15、如验证时的装载方式为半载或满载，在以后生产中处于满载和半载之间的是否需要验证？答：对于处于满载和半载之间的装载方式，建议使用模拟产品填充使其达到满载，从而确保生产时的装载方式与验证时一致。
16、热穿透试验怎么做？答：热穿透试验的目的是确定灭菌室装载中的“最冷点”，并确认该点在预定的灭菌程序中获得充分的无菌保证值，即菌种残余量≤10-6及各检测点温度与灭菌室内平均温度的差值≤2.5℃。
对于可能影响灭菌效果的操作情况的变更应做相应的验证，确认操作方法。
例如：当在每个灭菌盘上增加不锈钢盖后，实际产品（溶液）内部的升温时间要比不加盖时慢2分钟，因此要在灭菌程序设定时增加2分钟的时间。
热电偶的放置与满载热分布试验规程一致，将标准热电偶放在灭菌溶液中心部位。
17、热穿透试验中的模拟样品是什么概念，是指实验室小批量样品吗？答：热穿透试验中的模拟样品是指热穿透性能与真实样品一致的样品，不是实验室小批量样品。
18、微生物挑战试验的生物指示剂的种类需要根据品种选择吗？如何选择？答：微生物挑战试验的生物指示剂的种类及选择可以参考中国药典2019年版二部附录169灭菌法。
19、灭菌前微生物污染水平的测定方法？答：滤膜过滤法是最常用的方法。
使用前应通过验证。
20.产品的微生物限度检测结果为0CFU，没有发现耐热微生物，那么验证过程中能否采用D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂进行验证？答：1）、微生物限度的检测结果和选择D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂之间不存在因果关系。
2）、根据提问者的问题，可以认为其采用的是残存概率法的灭菌工艺。
对于残存概率法的灭菌工艺可以选择生物指示剂进行残存概率测试，仅仅是因为产品或包装本身不能承受过度杀灭，从而选择比较严格的过程控制，加上产品的初始菌数量控制，或者再加上除菌过滤工艺等等，然后选择生物指示剂进行灵敏度测试，测出平均含菌量N0，再进行不少于4个梯度菌量、足够批次、数量的产品的灭菌前后微生物限度测试（若必需，对不同灭菌时间也要进行测试），寻找并得到大于下降6个对数等级的状态参数，在满足F0值在8~12之间的条件下，从而推算出D值。
21、请问灭菌前微生物污染水平和耐热性（D值）的测试方法？答：微生物污染水平通常采用滤膜过滤法截留微生物，再将滤膜转移到固体培养基表面，培养并作微生物计数。
应注意过滤的体积、截留微生物的数量，保证足够的检出率（足量的过滤量）和可计数性（截留的微生物太多就没法计数了）。
每批产品都进行的耐热性测试并非D值测试，而是所谓沸腾试验－一种定性试验。
将截留了微生物的滤膜放入装有同种产品药液的试管中，进行水浴煮沸15分钟或更长时间，对该药液进行无菌检查，如阴性则通过，呈阳性，说明污染菌是耐热菌，则需要进一步测D值。
99%以上的检品是非耐热菌。
D值测定相当复杂，请参考《药品生产验证指南》（蓝皮书，国家药监局编）第三篇第三章第一节，有详细介绍。
22、怎样根据D值计算接种量？答：芽孢接种量的计算：Ni＝10Do(lgNo+6)/Di其中Ni为生物指示剂耐热孢子接种数量No为预定产品中灭菌前污染微生物的限度Do为污染微生物允许的最大D值Di为生物指示剂耐热孢子在产品中的D值23、对于选择残存概率法最终灭菌的产品，如果灭菌前每批检测微生物限度，而微生物限度检测时间为72小时，而实际连续生产的生产周期远远短于72小时，其检测结果仅是对灭菌后产品无菌保证水平的参考吗？答：显然灭菌前微生物含量检查的结果远远滞后于生产过程，其目的不是用于对当批产品的中间控制。
该检查的意义主要有两项：第一，用于评价该批产品的无菌保证水平；第二，长期积累了多批灭菌前微生物含量的数据后，可以对生产系统在灭菌前的各工艺步骤的微生物污染状况作整体的评估，从而指示该生产体系是否有效地将微生物污染控制在很好的水平，是否需要进行改进等。
24、请问微生物种类、数量研究的方法？所需的设备？如果采用残存概率法，是否在生产过程中必须对微生物水平进行测定，如果引入将增加多少成本？作为大输液生产企业，采用残存概率法，是否要建立专门的微生物实验室检测灭菌前药液微生物污染水平？答：微生物污染的程度－即数量的检查可以按照药典收载的微生物限度检查方法进行；微生物的种类即鉴别可以从以下几方面依次展开：1）通过肉眼观察菌落形态；2）镜检形态和运动性；3）一般生化试验：革兰氏染色或3％KOH试验；4）生化鉴定（即API试验）鉴别到种。