α1-AR拮抗剂DDPH类似物的比较分子力场分析①
荧光猝灭法研究α_1受体拮抗剂与牛血清白蛋白的相互作用
荧光猝灭法研究α_1受体拮抗剂与牛血清白蛋白的相互作用安普丽;张剑;蒋晔;任淑萌;李珺沬【期刊名称】《华西药学杂志》【年(卷),期】2008(23)1【摘要】目的研究α1受体拮抗剂(盐酸特拉唑嗪、盐酸哌唑嗪、盐酸阿夫唑嗪)与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用及机制。
方法用荧光猝灭反应和F rster非辐射能量转移机制。
结果α1受体拮抗剂与BSA间的猝灭过程是静态猝灭过程;求得25℃时与BSA间的结合常数KA分别为1.8×104、2.0×104、2.5×104L.mol-1;结合位点数n分别为1.29、1.14、1.32;结合距离r分别为4.91、4.69、4.71 nm;能量转移效率分别为0.058、0.078、0.085。
结论α1受体拮抗剂与BSA间的主要结合力为静电作用力,与蛋白结合作用机制相似。
【总页数】4页(P37-40)【关键词】盐酸特拉唑嗪;盐酸阿夫唑嗪;盐酸哌唑嗪;荧光猝灭;牛血清白蛋白【作者】安普丽;张剑;蒋晔;任淑萌;李珺沬【作者单位】河北医科大学药学院;河北医科大学科技总公司【正文语种】中文【中图分类】R917;R96【相关文献】1.荧光猝灭法研究大黄酚与牛血清白蛋白的相互作用 [J], 陈小睿;徐沉思;王平;陈瑛;孟宪丽2.荧光猝灭法研究2,6-二(邻甲基苯亚甲基)环己酮与牛血清白蛋白的相互作用 [J], 方强;汤从海;郭明;陈静;孙珊;杨绪红3.荧光猝灭法研究5-甲基-2-苯基-4-(苯氨基-苯亚甲基)吡唑-3(2H)-酮与牛血清白蛋白的相互作用 [J], 王红玲;王翔;杨绪红4.采用荧光猝灭法研究穗花杉双黄酮与牛血清白蛋白的相互作用 [J], 陈科力;赵平5.荧光猝灭法研究二氢槲皮素和二氢杨梅素与牛血清白蛋白的相互作用 [J], 樊超;钟艺青;粟芸;李会娟;吴方评;金苹因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
拮抗剂
为人工合成品，选择性拮抗α1受体。
【药动学】口服生物利用度约50%-70%，1-3小时血药浓度达峰值。血浆蛋白结合率高，仅约5%以游离形式存 在。大部分药物在肝代谢，仅5%-11%以原形经肾排出。t1/2约2-3小时，药物作用时间持续4-6小时。
【药理作用】阻断小动脉和静脉上的α1受体，使血管扩张，外周阻力下降，回心血量减少。在治疗剂量不拮 抗α2受体，故不促进NA释放，降压同时，对心率影响较小。此外，尚可松弛由α1受体介导的膀胱颈部、前列腺 囊和前列腺尿道的平滑肌收缩，可改善良性前列腺增生出现的排尿困难，膀胱底部α1受体较少，故对膀胱收缩影 响较小。研究表明，α1A受体主要存在于前列腺，可能是控制前列腺平滑肌最重要的α1受体亚型。
拮抗剂
阻断该受体激动剂介导的作用的液体
01 分类
目录
02 药例
拮抗剂（antagonist）与受体结合后本身不引起生物学效应，但阻断该受体激动剂介导的作用。根据是否可 逆性地与结合到受体的激动剂发生竞争，拮抗剂可以分为两类。
分类
竞争性
非竞争性
药物与受体有亲和力但不产生受体激动效应，可以阻止激动剂与该受体的结合。在激动剂浓度固定时，提高 可逆性竞争性拮抗剂的浓度可以逐渐抑制激动剂产生的反应。在达到一个高浓度时，拮抗剂可以完全阻止反应的 发生。反之，足够高浓度的激动剂能够移去一定浓度的拮抗剂的作用，仍然可以达到最大效应Emax。因为拮抗作 用是竞争性的，拮抗剂的存在使得激动剂要达到一个特定的反应高度时，需要提高浓度，这就使激动剂浓度-效应 曲线平行右移。还有一些拮抗剂除了具有阻止激动剂与受体的结合以外，还能够抑制受体的固有活性。从治疗学 角度看，这种竞争性拮抗具有的意义为：①竞争性拮抗剂的抑制程度依赖于拮抗剂的浓度。根据进入体内的药物 浓度调节用药量，对产生需要的治疗效应是有意义的。②对一种拮抗剂的临床反应取决于与受体结合的激动剂的 浓度。
中国药科大学 药物化学课件尤启东版本 11
P185
Classical H1-Receptor Antagonists
乙二胺类 Ethylenediamines 氨烷基醚类 Aminoalkyl ether analogs 丙胺类 Monoaminopropyl analogs 三环类 Tricyclines
1、乙二胺类（Ethylenediamines）
P183
第11章 组胺受体拮抗剂及 抗过敏和抗溃疡药
(Histamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents)
Histamine
P183
是一种内源性的生物活性物质，作为重要的化
学递质参与多种复杂的生理过程。分子存在互变 异构现象，在水溶液中80%以Nτ-H的形式(I)， 20%以Nπ-H的形式（III) 存在
NaNH2 C6 H5 CH3 【 缩 合】
N
Cl
C C N CH3 H2 H2
N
CH3
COOH Cl COOH 【 成盐】
C C N CH3 H2 H2
.
CH3
N
COOH COOH
Sandmeyer反应
Ar
NH2
NaNO2 HX
Ar N2 X
Cu2X2 HX
Ar
X
用Cu2Cl2或Cu2Br2在相应的HX存在下，将芳香重 氮盐转化成相应的卤代芳烃。
马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine P186 Maleate
Cl H * CHCH2CH2N(CH3)2 · H N COOH COOH
化学名为(±)-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基
-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔 敏，含有一个手性碳原子，优映体为S(+) ， 临床以外消旋体供药。
药物化学：药物化学试题预测一
药物化学：药物化学试题预测一1、问答题根据作用机理，肌松剂可分为哪两类？分别简述其作用机理。
（去极化型肌松剂和去极化型肌松剂）正确答案：根据作用机制不同，肌松剂可分为非去极化型肌松剂和去极化型肌松剂。
非去极化（江南博哥）型肌松剂直接与肌肉细胞膜上的乙酰胆碱受体相结合，阻断了受体与乙酰胆碱的相互结合而使肌细胞膜上的去极化不能产生，肌肉不能收缩。
这类药物是与乙酰胆碱竞争膜上的受体，又称竞争型肌松药。
非去极化肌松剂可被抗胆碱脂酶药拮抗，即可用抗胆碱脂酶药解毒。
去极化型肌松剂的作用与乙酰胆碱类似，它与肌细胞膜上的受体结合，使肌细胞膜产生去极化。
它与乙酰胆碱的区别是不能立即被胆碱脂酶水解，从而使膜的去极化持续一段时间，使肌肉处于松弛状态。
去极化肌松剂不仅不能被抗胆碱脂酶药拮抗，反而会加强其作用。
2、问答题巴比妥药物的一般合成方法中，为什么第1步要使用Na2CO3控制pH=7-7.5？正确答案：因为氯乙酸在强碱中加热易水解成羟乙酸，所以，弱碱碳酸钠控制pH=7-7.5为宜。
3、单选安定是下列哪一个药物的商品名（）.A.苯巴比妥B.甲丙氨酯C.地西泮D.盐酸氯丙嗪E.苯妥英钠正确答案：C4、问答题配制巴比妥类药物的钠盐或苯妥英钠注射液时，所用蒸馏水为什么需预先煮沸？接触的空气为什么要用氢氧化钠液处理？正确答案：因为蒸馏水和空气中都有二氧化碳。
当巴比妥类药物的钠盐或苯妥英钠注射液中溶入二氧化碳时，就会分解成不溶于水的巴比妥类药物和苯妥英，而使溶液变浑浊。
所以，配制巴比妥类药物的钠盐或苯妥英钠注射液时，所用蒸馏水需预先煮沸，接触的空气要用氢氧化钠液处理。
5、名词解释抗代谢作用(代谢拮抗)正确答案：所谓代谢拮抗（MetabolicAntagonism）就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地与特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成（LethalSynthesis），从而影响细胞的生长。
药综备考药物化学知识点 拟胆碱药和抗胆碱药
乙酰胆碱（Ach）的合成由丝氨酸脱羧酶和胆碱N-甲基转移酶先后将丝氨酸脱羧和甲基化生成胆碱，再经胆碱乙酰基转移酶催化，将乙酰基由乙酰辅酶A转移至胆碱，从而合成乙酰胆碱胆碱药分类（1）M胆碱受体激动剂：氯贝胆碱、毛果芸香碱（2）乙酰胆碱酯酶抑制剂：毒扁豆碱、溴新斯的明（可逆性）；异氟磷、依可碘酯（不可逆性）；解磷定（AchE复活剂）（3）M胆碱受体拮抗剂：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱（茄科生物碱类）；溴丙胺太林、哌仑西平（合成）（4）N胆碱受体拮抗剂：氯筒箭毒碱（生物碱类）；泮库溴铵、苯磺阿曲库铵（合成）乙酰胆碱不能作为治疗药物从体外补充的原因（1）乙酰胆碱对所有胆碱能受体部位无选择性，副作用大（2）乙酰胆碱为季铵结构，不易透过血脑屏障，生物利用度低（3）乙酰胆碱化学性质不稳定，口服后，在水溶液、胃肠道、血液中易被水解或AchE 水解，失去活性第一节M胆碱受体激动剂构效关系结构分解：乙酰氧基、亚乙基桥、季铵基季铵基上的N若被C取代，无活性；N上取代基以甲基为最好；“五原子规则”：季铵N与乙酰基末端H之间，以不超过五个原子的距离才能获得最大活性；氯贝胆碱：引入甲基，位阻增加，酯不易水解毛果芸香碱（09年填空：匹鲁卡品）碱性条件下水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解碱性条件下，C-3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱应用：缩小瞳孔、降低眼内压，用于缓解或消除青光眼的各种症状问：写出毛果芸香碱的结构式，并分析其稳定性，如何解决？（1）Pilocarpine结构中的内酯环在碱性条件下水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解（2）碱性条件下，C-3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱解决：先将内酯环水解开环，将其-COOH，-OH酯化，制得脂溶性高的前药。
09年填空：Pilocarpine的氨甲酸酯类似物与pilocarpine作用强度相当，但因在体内水解失活较慢，故作用时间较长C-3替换为N，稳定性增加，作用时间延长选择性作用于M受体亚型的激动剂西维美林：口腔干燥症M1受体：抗痴呆第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）Ach→乙酰胆碱酯酶（AchE）水解→胆碱+乙酸，失去活性AchEI：临床上用于治疗重症肌无力和青光眼、阿尔茨海默病（AD），农业杀虫剂，化学毒剂AchE催化Ach水解的机理Ach活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：①酯解部位：含丝氨酸、组氨酸，能与Ach 的羰基C结合；②阴离子部位：至少含有一个羧基，可能来自谷氨酸，能以静电吸引Ach 的季铵阳离子基团；③疏水区域可逆性AchEI毒扁豆碱（依色林）问：毒扁豆碱遇光、热、空气易变淡红色或红色，试说明原因，写出反应式毒扁豆碱分子中有甲氨基甲酸酯结构，易被水解失去活性，生成毒扁豆酚碱；由于有游离的酚羟基，易被氧化为红色的依色林，依色林红含有醌式结构，进一步氧化生成依色林蓝、依色林棕。
同类药物间的相互比较
红曲、天然他汀、甾醇、氨基酸
除湿祛痰，活血化瘀，健脾消食
* CRP作为动脉粥样硬化性疾病的检测指标,而LDL-C作为干预的靶点
头孢类抗生素
药名 头孢噻吩 头孢唑林 头孢拉啶 头孢氨苄 头孢呋辛 头孢替安 头孢西丁 二代 革兰阳性与一代相 同，阴性增强 一代 革兰阳性强，革兰 阴性弱 头孢硫脒对场球菌有 效，其他无效 常用于 尿路感染，胆道和中 枢感染不用 原形经尿道排出，尿路感染 可选 几代 特点
硝酸酯类药物
药名
硝酸甘油
共同特点
用法用量
舌下含服 0.3-0.6g 2-5min起效，维持2030min 舌下含服 2.5-10mg 5-20min起效 维持45120min 口服 80-120mg qd 60-90min起效 维持 10-14h 60-120 qd po 6090min起效 10-14h维 持 肾功能不全时无需 调整剂量 20mg bid po30-60min 起效 维持3-6h
否
血浆蛋白结合率96%
头痛、头晕、腹痛 、腹泻、关节痛、 80~160mg qd 中性粒细胞减少、 肝酶升高等 头晕、背痛、支气 管炎、腹泻、头痛 等
否
剂量大于40mg没显示 出更大的降压效果
20~40mg qd
是
肺心病心力衰竭时首 选 降尿酸，血浆蛋白结 合率99%,肾功能不好 时可全量
头痛、眩晕、心悸 、血管性水肿、高 150~300mg qd 血钾 头晕、背痛、支气 50~100mg qd 管炎
抗病毒药
药名 干扰素 特点 不良反应 治疗前转氨酶高（但低于正常值的10倍）、DNA指标小于2×108者以及女性患者使用干扰素治 重感冒样症状 疗效果相当的好，此外，病程短、非母婴传播、肝纤维化程度轻且无合并其他肝炎病毒感染 骨髓移植 精 神异常 者使用效果也相当不错 疱疹性角膜炎 抗肿瘤 抗HBV 起效快（一周见效） HBV-DNA下降幅度大 适用范围广 qd 作用不及拉米夫定（3月才见效）（2005年上市，耐药数据还不多） 抗病毒能力是拉米夫定的300倍 容易耐药 肾功能受损
【国家自然科学基金】_三维构效关系_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140802
53 54 55 56 57 58 59
n-硝基-n-(2,4,6-三氯苯基)脲 n-硝基-n-(2 hyperchem软件 b3lyp/6-31g(d) 6-三氯苯基)脲 4 3d-qsar1 1 1 1 1 1 1
推荐指数 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2008年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52
2011年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35
2011年
2012年 科研热词 推荐指数 序号 三维定量构效关系 2 1 非核苷类逆转录酶抑制剂 1 2 酶抑制剂 1 3 苯并三唑 1 4 紫外光吸收剂 1 5 竖向振动 1 6 电荷转移 1 7 用密度泛函理论(dft) 1 8 激发态分子内质子转移 1 9 比较分子相似因子分析 1 10 比较分子力场分析 1 11 楝酰胺类化合物 1 12 构效关系 1 13 极光 1 14 本构模型 1 15 本构关系 1 16 损伤 1 17 抗病毒活性 1 18 定量构效关系 1 19 复刚度 1 20 吡啶酮衍生物 1 21 分数阶导数 1 22 分子设计 1 23 分子对接 1 24 人类免疫缺陷病毒ⅰ型 1 25 二级微扰理论(mp2) 1 26 三维模型 1 27 weibull分布 1 28 qsar 1 29 hoek-brown准则 1 30 hiv-1 1 31 es系列 1 32 calanolide a衍生物 1 33 4-aminoquinazolines, 3d-qsar, 1 molecular modeling, 34 3d 1 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52
【药理学试题及答案】肾上腺素受体阻断药
的突触都是化学性突触。神经递质把信息从突触前神经元传递到突触后神经元，
主要包括神经递质的合成和贮存、突触前膜去极化和胞外钙内 流触发神经递质
的释放、神经递质与突触后受体结合引起突触后生物学效应、 释放后的递质消
除及囊泡的再循环。神经递质的释放受到突触前膜受体的反馈 调控。目前认为
信息既可以从突触前传递到突触后，也可从突触后传递到突触 前。腺苷、三磷
第十一章 肾上腺素受体阻断药 第十一章 肾上腺素受体阻断药
肾上腺素受体阻断药(adrenoceptor blocking drugs)，又称肾上腺素受体拮抗剂 学习重点
(adremoceptor antagonist)，能阻断肾上腺素受体从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质
1. α 受体
或肾上腺素受体激动药的作用。对于整体动物，它们的作用强度取决于机体的去甲 阻 断 药 酚 妥 拉
酸腺苷、NO、花生四烯酸、血小板活化因子等均可作为逆行信使分子。
（ 中枢神经递质及其受体
神经递质(neurotransmitter) 是指神经末梢释放的、作用于突触后膜受体、导 致离子通道开放并形成兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位的化学物质，其特点
是传递信息快，作用强，选择性高。神经调质(neuromodulator)与受体结合后能诱发
应。
3．用于肾上腺嗜铬细胞瘤的鉴别诊断、骤发高血压危象以及手术前的准备。 3．α、β 受体阻
4．抗休克。 5．有报告用酚妥拉明等血 管扩张药治疗其他药 物无效的急性心肌梗 死及充血 性心脏病所致的心力衰竭。 6．妥拉唑啉可用于治疗新 生儿的持续性肺动脉 高压症，酚妥拉明可 用于男性
断药拉贝洛尔 的药理作用、临 床应用及不良 反应
第十二章 中枢神经系统药理学概论
α1—肾上腺素受体拮抗剂类药物治疗前列腺增生症的研究进展
α1—肾上腺素受体拮抗剂类药物治疗前列腺增生症的研究进展良性前列腺增生症又称前列腺肥大，是一种以前列腺增大为明显特征的常见的老年性疾病，其给生活带来巨大困扰。
本文通过对近些年来国内外文献的查阅，对α1-肾上腺素受体拮抗剂类药治疗前列腺增生进行综述，最终为开发新型α1-肾上腺素受体拮抗剂类治疗前列腺药物提供参考依据。
标签：α1-肾上腺素受体拮抗剂；良性前列腺增生症；研究进展良性前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia，BPH）又称前列腺肥大，是多发于50岁以上的人群以前列腺增大为明显特征的常见老年性的疾病。
前列腺为男性特有腺体，位于膀胱颈的下方、包绕着膀胱口与尿道结合部位，其异常增生将直接压迫尿道，使膀胱内的尿液排出受阻，引起泌尿系统的一系列病变，例如尿频、尿急、尿流细弱等排尿障碍。
这些症状的出现都使得患者的生活质量受到严重影响，最终很可能導致更为严重的并发症，使得患者的生命受到危害[1]。
该病在我国发病率较高，并且与年龄密切相关，在31～40岁男性中，BPH 发病率约为8%，而在51～60岁男性，其发病率会增加到40%～50%，当男性的年龄在80岁以上时，其发病率则达到83%。
随着我国老龄化社会的到来，BHP 的患病人数将不断增加，给社会发展带来沉重的经济负担。
目前，手术是治疗BPH最有效的手段，但由于该病患者年龄一般过大，生理机能较弱，虽然手术效果好，病死率不高，但仍给患者带来不同程度的损害[2]。
因此开发有效又安全的BHP治疗药物将给患者特别是年龄较大的患者带来新的福音。
当前应用较为广泛的BPH治疗药物主要分为两种类型：5α-还原酶抑制剂和α1-肾上腺素（α1-AR）受体拮抗剂。
5α-还原酶抑制剂是基于“双氢睾酮学说开发的一类药物”[3]。
前列腺作为雄激素主要的依赖性器官，它依靠雄性激素来维持的自身的生长、结构的维持及功能的完整。
但当雄激素代谢异常，前列腺基质和上皮细胞则会过度生长，因此导致了排尿困难。
内皮素受体A拮抗剂药效团模型的建立＊
内皮素受体A拮抗剂药效团模型的建立＊佚名【期刊名称】《《世界科学技术-中医药现代化》》【年(卷),期】2013(000)003【总页数】11页(P471-481)【关键词】内皮素受体A; 定性药效团; 定量药效团【正文语种】中文【中图分类】Q93-93内皮素是一种含有21个氨基酸的多肽[1]，由Yanagisawa 等[2]于1988年从猪的主动脉内皮细胞培养液中分离得到，主要包含ET-1、ET-2、ET-3 三种类型，其中ET-1 的生物活性最强。
当内皮素与细胞或组织的内皮素受体ETA 和ETB 结合时会引起血管的收缩[3]。
文献报道[4～6]高血压、心肌梗塞、血管痉挛、急慢性肾衰、充血性心衰、缺血性休克、病毒性心肌炎等疾病的发生导致内皮素水平的增高。
目前市场上的ETA 受体拮抗剂的生物利用度较低且代谢稳定性较差[7]，因此寻找潜在的新型高活性ETA 受体拮抗剂具有重要的意义。
本文分别利用定性和定量药效团模型构建技术，构建ETA 受体拮抗剂药效团模型，旨在获得筛选效率较高、且可进行活性定量预测的药效团模型，从而指导ETA 受体拮抗剂新药研发。
一、材料与方法1.样本集化合物本文利用Catalyst 平台中的HipHop 定型模型构建方法和HypoGen 定量模型构建方法构建ETA受体拮抗剂药效团模型。
其中，HipHop 定性模型要求训练集分子活性较高，结构差异较大；HypoGen 定量模型需训练集活性值平均分布于4个数量级以上，且结构差异性较大[8,9]。
本文试验样本来源于MDDR数据库及文献报道[10,11]中对鼠主动脉平滑肌细胞的内皮素受体A 有抑制作用的36个化合物，活性范围为0.04～67000 nM，主要包括3种母核，将这36个ETA 受体拮抗剂随机分为2组，各18个化合物，其中训练集和测试集化合物的活性及结构分别见表1、表2，此外HipHop 定型模型构建的训练集样本为活性最高的1、2、3、7、13、18、25、30、31号化合物。
α1受体拮抗剂（±）—DDPH的拆分和（—）—DDPH的药理活性
α1受体拮抗剂（±）—DDPH的拆分和（—）—DDPH的
药理活性
倪沛洲;钱家庆;等
【期刊名称】《中国药学：英文版》
【年(卷),期】1997(6)1
【摘要】本文将α1受体拮抗剂（±）－DDPH用（＋）－酒石酸和（－）－二苯甲酰酒石酸为拆分剂拆分为（＋）－DDPH体和（－）－DDPH，（－）－DDPH 和（±）－DDPH拮抗α1受体激动剂苯肾上腺素作用强度相近，PA2值分别为7．69和7．55。
【总页数】3页(P51-53)
【关键词】α1受体拮抗剂;DDPH;拆分;药理活性;(+)-酒石酸;(-)-二苯甲酰酒石酸【作者】倪沛洲;钱家庆;等
【作者单位】中国药科大学，南京210009;同济医科大学，武汉430030
【正文语种】中文
【中图分类】R972.4
【相关文献】
1.α1受体拮抗剂DDPH模拟代谢物的合成及其降压活性 [J], 卢健;倪沛洲;周建明
2.α1受体拮抗剂DDPH异位手性碳类似物的合成及降压活性 [J], 倪沛洲;彭久合;夏霖
3.(±)DDPH的拆分和(±)及(-)DDPH的α_1肾上腺素受体的拮抗活性 [J], 倪沛洲;
孙宏斌;彭久合;夏霖;钱家庆
4.α_1-受体拮抗剂DDPH相关的芳氧烷胺类化合物的合成与降压活性 [J], 彭久合;夏霖;倪沛洲;于更立;傅继华;陈宇飞;吉念宁
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小分子抑制剂、激动剂、拮抗剂---神经信号通路
神经信号神经信号参与中枢神经系统的结构、功能、遗传和生理的调节。
神经元合成/导入神经递质，并将其储存在突触前囊泡中。
突触前神经元释放的小泡，进而传递神经冲动。
常见的神经递质有γ氨基丁酸（GABA）、谷氨酸、血清素、多巴胺等。
在神经信号通路中，这些神经递质的功能障碍可能多种神经系统疾病，如慢性疼痛、神经退行性疾病、失眠、精神障碍（精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症和成瘾）等。
神经信号通路转导过程当受到来自环境或其他神经元的信号刺激时，神经递质受体通过G蛋白偶联信号通路和G蛋白非依赖机制激活下游细胞内信号通路：包括cAMP/PKA, PI3K/AKT, 磷脂酶A2（PLA2）, 磷脂酶C（PLC）信号通路等。
例如，多巴胺受体通过cAMP激活PKA等信号分子，通过CREB和其他转录因子的作用调控基因表达。
其他神经递质如NMDAR或AMPAR与控制Ca2+和Na+流量的离子通道有关，这样就能在突触后神经元中传递动作电位。
神经信号通路图神经信号通路列表*Aβ人类血小AlmotriptanNimesulide 51803-78-2 COX-2 26 μM *γ-secretase名称CAS 细胞靶点IC50VU 0357121 433967-28-3 mGluR5 30 nM *肾上腺素能受体113775- 1.08*AChRα7Oxybutynin 5633-20-5 AChR金雀花碱485-35-8 nAChR *组胺受体H1 receptor *多巴胺受体盐酸氯丙嗪69-09-0Chlorprothixene*阿片受体*GABA受体*P-gp名称CAS 靶点IC50 Kd Ki *P2受体*P2受体*MT 受体*BACEBACE2 10.2 nM *Substance P*P-gp*Trk受体名称CAS 细胞靶点IC50 Kd *CaMK*GlyT。
坎地沙坦酯的临床研究
5中外医疗I N FOR I GN M DI L TR TM NT 中外医疗2008N O .16CHI NA FOREI GN M EDI CA LTREATM EN T药物与临床坎地沙坦酯为坎地沙坦的前体药,其在体内迅速被水解为其活性代谢物坎地沙坦。
坎地沙坦(c andes ar t an)是一种新型的血管紧张素Ⅰ受体拮抗剂,其对AT 1受体的作用具有强效、长效、选择性较高的特点,对A T 1受体的亲和力比氯沙坦强50～80倍。
坎地沙坦长期用于治疗高血压,能逆转左室肥厚,保护肾脏,并且不良反应少,与安慰剂相似。
本文就坎地沙坦酯在临床应用中研究作一综述。
1治疗高血压血管紧张素Ⅰ受体(A T 1受体)拮抗剂(A RB)是一种具有血管活性的降压药物,它主要通过阻断Ⅰ型血管紧张素受体(A T 1)达到降压效果。
坎地沙坦与AT 1受体结合后,可以阻断血管紧张素Ⅰ与受体结合,从而抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RA S ),产生血管舒张、醛固酮产生减少,水钠潴留减轻等作用,从而达到降压的目的。
1.1对A T 1受体的抑制作用坎地沙坦对AT 1受体的亲和力比氯沙坦强50～80倍。
目前临床应用的ARB 类药物中,与A T 1受体结合力的强弱顺序是:坎地沙坦＞伊贝沙坦＞缬沙坦＞替米沙坦＞厄贝沙坦,由此可见,坎地沙坦是A RB 类药物中与AT 1受体结合力最强的[1],亦是A RB 类药物中对AT 1受体的抑制作用最强的。
1.2对血管收缩反应的抑制强度在人体AT 1受体导入CO S －7细胞所建立的实验模型中,比较了几种ARB 类药物对An g Ⅱ所介导的血管收缩反应的抑制强度,结果坎地沙坦酯抑制Ang Ⅱ所介导的血管收缩效应的I C 50为30nm ol /L,而氯沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦和厄贝沙坦的I C 50依次为70nm ol /L 、60nm ol /L 、53nm ol /L 和8.0nm ol /L,可见坎地沙坦酯对A n g Ⅱ所介导的血管收缩反应的抑制作用最强[2]。
药化思考题(2)
药化思考题（2）第二章抗肿瘤药1、按作用机理，抗肿瘤药药物的分类。
各类的结构类型、作用机理及代表药物。
作用机理：（1）直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物；（2）干扰DNA和核酸合成的药物；（3）抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物；（4）作用于肿瘤信号转导机制的药物一、直接作用于DNA的药物1、烷化剂：（定义）（1）氮芥类：脂肪氮芥（盐酸氮芥）；芳香氮芥（苯丁酸氮芥）；氨基酸氮芥（美法伦、氮甲）杂环氮芥（环磷酰胺，又名癌得星）作用机制：在DNA鸟嘌呤间进行交链结合，阻断DNA的复制（2）乙撑亚胺类：曲他胺（TEM）、替哌（TEPA）、塞替哌、丝裂霉素C（3）甲磺酸脂类：白消安（4）亚硝基脲类：卡莫司汀2、金属铂配合物：顺铂、卡铂作用机理：活泼离子与DNA分子两个嘌呤碱基洛合形成螯合物，嵌在DNA上，使DNA断键，顺式与DNA作用，反式无效。
3、直接作用于DNA的天然产物：博来霉素（BLM）4、DNA拓扑酶抑制剂：（1）Topo I抑制剂（作用于单链）：喜树碱、拓扑替康、（2）Topo Ⅱ抑制剂（作用于双链）：多柔比星、阿霉素、柔红霉素二、干扰DNA合成和核酸的合成（抗代谢肿瘤的药物）1、嘧啶拮抗物（1）尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶（5-Fu）、（2）胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷（APA-C）2、嘌呤拮抗物：巯嘌呤（6-MP）3、叶酸拮抗物：甲氨蝶呤（MTX）、氨基蝶呤三、抗有丝分裂的药物：秋水仙碱、长春碱类、紫杉醇2、重点掌握烷化剂类和干扰DNA合成类（代谢拮抗）3、重点药物：环磷酰胺、顺铂、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、多柔比星、巯嘌呤、甲氨蝶呤4、了解药物：丝裂霉素C、博来霉素、紫杉醇第三章抗病毒药和抗艾滋病药1、了解抗病毒药物的主要靶点和各类药物的结构类型抗病毒药的靶点（作用方式）1、阻止病毒在细胞上吸附：丙种球蛋白2、阻止病毒穿入细胞：金刚烷胺类3、阻止病毒复制核酸：核苷类4、增强免疫：干扰素2、干扰病毒核酸复制的药物3、掌握核苷类抗病毒药物基本结构及设计原理（代谢拮抗）合成过程中，竞争性地抑地DNA聚合酶或RNA聚合酶，从而抑制酶的活性，干扰病毒核酸的合成，产生抗病毒的作用。
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2004
Vol. 23
结
构
化
学
（JIEGOU HUAXUE） Chinese
J.
Struct.
Chem.
963
索程序进行了 MM3 multiple-passes 构象搜索，取 搜索序列中的最低能构象，然后采用 sgi 工作 站 中 Minimize 分子力学程序进行优化，所选力场为
Tripos 力场，分子荷载 Gasteiger-Hückel 电荷， 优化的收敛条件是 RMS 值小于 0.001 kJ⋅mol ⋅
－1
nm 。
－1
Table 1.
表 1. DDPH 类似物结构及其生物活性 Structures and IC50 Values of the DDPH Analogues
O
*
R1
*
*
Y
*
N
*
( C H 2
Y CHCH3
n 2
R1 2-CH3;6-CH3
R2 H
R3 H
关键词: α1-肾上腺素受体拮抗剂, 比较分子力场分析, DDPH
α1-肾上腺素受体(adrenergic receptor, α1-AR) 属于鸟苷酸结合蛋白(G 蛋白)偶联膜表面受体家 族, 激动后通过激活 G 蛋白引发信号转导。 AR 的典型结构由 3 个细胞外环、 7 个疏水性跨膜区段 及 3 个细胞内环组成，其中跨膜区段主要与配体 结合功能有关。 本课题组长期致力于苯(氧)烷胺类 α1-AR 拮 抗剂的研究, 合成了大量的该类化合物
IC50/ μmol.L 0.15
－1
OCH3
2 CHCH3 1 2-CH3;6-CH3
OCH 3 OCH3
H
1.2
3
CHCH3
1
2-CH3;6-CH3
O O
Br
H
0.05
4
CHCH3
1
2-CH3;6-CH3
H
2.3
5
CHCH3
1
2-CH3;6-CH3
OH
OCH3
H
1.2
6
CHCH3
1
2-CH3;6-CH3
[8]
1
计算方法
1.1 CoMFA 的原理 3D-QSAR 研 究 中 的 比 较 分 子 力 场 分 析 是
2003-11-07 收到；2004-03-05 接受 ① 本文受 863 计划 2002AA2Z3118 资助 ② 联系人：习保民，男，博士研究生，讲师. E-mail: xibaomin@
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
OH OCH3
CH3
0.34
O2S
H 0.15
12 (DDPH)
13
CHCH3
2
2-CH3;6-CH3
(浙江大学宁波理工学院分子设计与营养工程实验室, 宁波 315104)
利用比较分子力场分析 (CoMFA) 方法 , 建立苯 ( 氧 ) 烷胺类 α 1- 肾上腺素受体拮抗剂 DDPH 及其类似物的三维定量构效关系模型。交叉验证回归系数 q2、非交叉验证回归系数 r2 和标准偏差 SEE 分别为 0.457, 0.953, 0.208，研究结果显示立体场比静电场对活性的影响更 大。所得模型具有一定的预测能力，可用来指导设计新的苯氧烷胺类α1-肾上腺素受体拮抗 剂 ,并为以后进一步的工作提供依据。
[1~7]
1988 年 Cramer[8]等提出来的，现在已经在药物化 学研究中得以广泛应用[9,
10]
。 依照 CoMFA 的基
本原理，如果一组相似化合物以同一种方式作用 于 1 个受体，那么它们的生物活性就取决于每个 化合物周围分子场的差别，这种分子场反映了药 物分子和受体之间的非键相互作用的特性。传统 的 CoMFA 计算可以简单地分为 3 个步骤：首先， 搭建好的模型化合物并按照一定的规则进行叠 合；然后，在叠合好的分子周围产生格点，在每 个格点上用一个探针离子来评价点上的分子场特 征；最后，通过偏最小二乘(PLS)方法建立化合物 活性和分子场特征之间的关系。 1.2 药物分子构象及相关分子三维结构搭建 本文所研究的化合物及其活性数据[2, 5~7]列于 表 1， 它们的活性数据都源于相同试验方法。 三维 定量构效关系研究的所有计算使用 Tripos 公司的 SYBYL6.8 软件，在 SGI Octane 2 工作站上完成。 根据 3D-QSAR 的一般规律， 具有手性碳的化合物 应分别用单一的光学异构体进行分子模建。若 2 个光学异构体活性相同或相近，只用其中 1 种对 映体即可。DDPH 具有一个手性碳原子，可拆分 为 2 个光学异构体。 经药理实验证明， 消旋体与 2 种光学异构体活性基本相同[6]，因此本文选用了 (R)-DDPH 单晶衍射数据[11]， 再以此为模板， 其余 化合物修改相应的原子或者基团，对于存在可旋 转单键的化合物使用 CACHE5.0 软件包自带的搜
H
1.5
OH
7 8
9 10
CHOHCH2 CHOHCH2
CH2CH2 CH2CH2
0 2
1 1
2-CH3;6-CH3 2-CH3;6-CH3
2-CH3;6-CH3 2-H;6-H
-CH(CH3)2
H
H CH3 CH3
4.6
12 16 2.1
OCH3
OCH3
H H
11
CHCH3
2
2-CH3;6-CH3
23 卷 8 期 2004. 8
结
构 化 学 （JIEGOU HUAXUE） Chinese J. Struct. Chem.
Vol. 23, No. 8 962~968
α1-AR 拮抗剂 DDPH 类似物的比较分子力场分析①
习保民 a
a b
②
赵文娜 b
邹建卫 b
倪沛洲 a
(中国药科大学物化教研室和有机化学教研室, 南京 210038)
, 初步
药理筛选发现其中不少化合物具有良好的降压活 性。盐酸非洛普(DDPH)是其中一个活性较好的化 合物, 是正在研制的国家一类抗高血压新药。 经 大量的药理和毒理试验表明,DDPH 抗高血压活性 明显, 缓和, 毒副作用小, 具较强的 α1-AR 阻断作 用兼有弱的钙拮抗作用, 是一个具有双重作用的 降压药物。以 DDPH 为模板合成具有更高亲合力 的 α1-AR 拮抗剂是我们以后的工作重点。 由于 α1-AR 属于膜蛋白, 不易分离, 它的三 维结构很难得到, 而它和配体的相互作用的复合 物结构就更难得到。在不了解受体三维结构的情 况下进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究可以 用比较分子力场分析(CoMFA) 法进行。