抗真菌药物的作用机制及耐药性
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➢缺点：
作用靶位对真菌的生存并非必需
吡咯类药物作用的作用机制
▪ 吡咯类药物作用的主要靶酶是14-α-去甲基酶 （14-DM），利用咪唑环和三唑环上的第三 位或第四位氮原子镶嵌在该酶的细胞色素 P450蛋白的铁原子上，抑制14-DM的催化活 性，使羊毛甾醇不能转化成14-去甲基羊毛甾 醇，进而阻止麦角甾醇合成，使真菌的细胞 壁合成受阻，导致真菌细胞破裂死亡。
吡咯类药物耐药作用机制
▪ （1）erg11基因通过点突变，基因过度表达， 基因扩增，基因转换或有丝分裂重组等，导 致14-α-去甲基酶过量表达，或低水平表达甚 至不表达；或通过14-α-去甲基酶的结构改变， 使其与吡咯类抗真菌药的亲和下降，使药物 的敏感性下降；或由于erg11基因突变可导致 其mRNA过度表达，使P45014DM唑类抗真 菌药作用的靶酶增多。
真菌病目前存在的问题
➢ 发病率上升 ➢ 预后严重病死率高(病死率念珠菌40％，侵袭性曲菌病
50－100％) ➢ 念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高 ➢ 少见的真菌感染增多－(足根霉菌属、镰刀菌属等)－治
疗困难 ➢ 诊断困难 ➢ 现有的抗真菌药－品种少，疗效不满意，毒性大
抗真菌药物的作用机制
▪ 影响真菌细胞膜合成 ▪ 影响真菌细胞壁合成 ▪ 影响真菌核酸合成
各种抗真菌药物的作用位点示意图
乙酰辅酶A
烯丙胺
eg terbinafine
鲨烯
三唑类
eg fluconazole
羊毛甾醇
麦角固醇
多烯类
eg amphotericin B
K+ Mg 2+
Slide: Malcolm Richardson, 2002 Adapted from JP Donnelly
核酸合成 核苷类
eg 5-flucytosine
葡聚糖合成 pneumocandin
eg caspofungin
几丁质 日光菌素
蛋白质合成 azasordarins
▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ 细胞色素P450 ▪ ▪ ▪
乙酰辅酶A 鲨烯
羊毛甾醇 麦角甾醇 细胞膜
烯丙胺 咪唑类 多烯类 其他类
了解麦角甾醇
含脂两性霉素B
➢ 抗真菌作用与两性霉素B同 ➢ 在体内迅速为R－E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组
织 ➢ 肾毒性低 ➢ 某些含脂制剂的即刻反应较轻 ➢ 适应证：深部(系统性)真菌感染
✓ 伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者 ✓ 经两性霉素B常规制剂治疗无效者
多烯类药物的作用机制
▪ 与真菌细胞膜磷脂双分子层上的甾醇发生交 互作用，导致细胞膜产生水溶性的孔道，使 细胞膜的通透性发生改变，最终导致重要的 细胞内含物流失而造成菌体死亡。
10％
1mg/kg开始 →4mg/kg(3-
5)
(总1-2g)
多烯类－两性霉素B
优点：抗真菌谱广，疗效确切 耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药
缺点：蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入 脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血 液、低钾、心脏等) 给药需从小剂量递增 对某些真菌效差或无作用(土曲菌、毛霉菌、皮 肤、毛发癣菌)
两性霉素B及三种含脂类制剂
两性B含量 每日剂量
两性霉素B去氧胆酸盐 AmB Fungizone
两性霉素B含脂复合体 ABLC Abelcet
两性霉素B硫酸胆甾醇酯 ABCD Amphotec
2－7％ 0.5-1mg/kg
33％ 50％
5mg/kg (用5％糖水) 3-6mg/kg
两性霉素B脂质体 L-AmB AmBisome
抗真菌药物的作用机制及耐药性
真菌耐药的定义
▪ 真菌的耐药性是一个广泛的概念，即抗真菌 药物对真菌感染治疗失败。
▪ 临床上患者通常通过3种途径感染耐药真菌：
▪ （1）患者体内定植或感染的真菌发生基因突变，从而产生 耐药。
▪ （2）由于药物的选择压力作用，使患者体内原有或感染的 固有耐药的非优势菌成为优势菌。
▪ （3）患者一开始就被耐药的真菌感染。
➢深部真菌病是指除表皮、毛发、甲床真菌感染以外侵 犯内脏、皮下组织、皮肤(角质层以下)和粘膜的真菌 引起的感染
➢深部真菌病的病原主要源自文库分为
✓致病性真菌－如组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮 炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等，感染多呈地 区性流行
✓条件致病性真菌－如念珠菌、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放 线菌、奴卡菌等属，在防御免疫功能低下者易获感染
▪ 通过刺激巨噬细胞，调整自体免疫功能。
多烯类药物产生耐药性的主要机制
通过编码5，6-甾醇去饱和酶的基因发生突变， 使其细胞膜中的麦角甾醇结构发生了改变， 导致细胞膜的流动性改变，降低了药物对细 胞膜的亲和力。
对两性霉素B耐药菌的出现频率仍非常低。
吡咯类抗真菌药
▪ 咪唑类: 酮康唑、克霉唑、咪康唑和益康唑等
▪ （2）由于甾醇去饱和酶的失活使真菌细胞膜 对抗真菌剂的通透性下降，使药物不能进入 真菌内。
▪ （3）真菌对药物的外排的作用增强，使唑类 药物在细胞内的浓度达不到有效作用浓度。
吡咯类耐药的多药耐药泵
▪ 多药泵相关基因:（CDR1，CDR2）和MDR1 的过度表达有关
▪ MDR1、CDR1、ERG11一定的次序出现： NDR1编码的mRNA出现于耐药的早期 EGR11编码的mRNA出现于耐药的中后期 CDR1基因编码的mRNA升高出现于耐药的后 期；
（口服吸收差，目前均作为局部用药）
▪ 三唑类: 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 处于研究阶段 沙康唑 SDZ89-485 SCH39304(SM8668)
新的三唑类特点
➢ 优点： ➢ 实验动物中对免疫缺陷动物真菌感染有效 ➢ 广谱抗真菌药：条件致病真菌，包括非白念、
耐Flu白念、曲霉菌、皮肤真菌 ➢ 生物利用度好
▪ 麦角甾醇是构成真菌细胞膜的重要成分 ▪ 作用:
对于维持细胞膜的流动性、生物调节以及 立体结构均起着重要的作用，而构成真菌细 胞膜的甾醇应该是C－4位去甲基化的。
作用于真菌细胞膜的抗真菌药物
▪ 两性霉素B及其酯类制剂
▪ 吡咯类抗真菌药 ▪ 烯丙胺类药物
咪唑类 三唑类
▪ 两性霉素B及其酯类制剂包括： ▪ 两性霉素B ▪ 两性霉素B含脂复合体（Abelcet,ABLC） ▪ 两性霉素硫酸胆甾醇（Amphotec,ABCD） ▪ 两性霉素B脂质体（AmBisome, L-AmB )
作用靶位对真菌的生存并非必需
吡咯类药物作用的作用机制
▪ 吡咯类药物作用的主要靶酶是14-α-去甲基酶 （14-DM），利用咪唑环和三唑环上的第三 位或第四位氮原子镶嵌在该酶的细胞色素 P450蛋白的铁原子上，抑制14-DM的催化活 性，使羊毛甾醇不能转化成14-去甲基羊毛甾 醇，进而阻止麦角甾醇合成，使真菌的细胞 壁合成受阻，导致真菌细胞破裂死亡。
吡咯类药物耐药作用机制
▪ （1）erg11基因通过点突变，基因过度表达， 基因扩增，基因转换或有丝分裂重组等，导 致14-α-去甲基酶过量表达，或低水平表达甚 至不表达；或通过14-α-去甲基酶的结构改变， 使其与吡咯类抗真菌药的亲和下降，使药物 的敏感性下降；或由于erg11基因突变可导致 其mRNA过度表达，使P45014DM唑类抗真 菌药作用的靶酶增多。
真菌病目前存在的问题
➢ 发病率上升 ➢ 预后严重病死率高(病死率念珠菌40％，侵袭性曲菌病
50－100％) ➢ 念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高 ➢ 少见的真菌感染增多－(足根霉菌属、镰刀菌属等)－治
疗困难 ➢ 诊断困难 ➢ 现有的抗真菌药－品种少，疗效不满意，毒性大
抗真菌药物的作用机制
▪ 影响真菌细胞膜合成 ▪ 影响真菌细胞壁合成 ▪ 影响真菌核酸合成
各种抗真菌药物的作用位点示意图
乙酰辅酶A
烯丙胺
eg terbinafine
鲨烯
三唑类
eg fluconazole
羊毛甾醇
麦角固醇
多烯类
eg amphotericin B
K+ Mg 2+
Slide: Malcolm Richardson, 2002 Adapted from JP Donnelly
核酸合成 核苷类
eg 5-flucytosine
葡聚糖合成 pneumocandin
eg caspofungin
几丁质 日光菌素
蛋白质合成 azasordarins
▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ 细胞色素P450 ▪ ▪ ▪
乙酰辅酶A 鲨烯
羊毛甾醇 麦角甾醇 细胞膜
烯丙胺 咪唑类 多烯类 其他类
了解麦角甾醇
含脂两性霉素B
➢ 抗真菌作用与两性霉素B同 ➢ 在体内迅速为R－E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组
织 ➢ 肾毒性低 ➢ 某些含脂制剂的即刻反应较轻 ➢ 适应证：深部(系统性)真菌感染
✓ 伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者 ✓ 经两性霉素B常规制剂治疗无效者
多烯类药物的作用机制
▪ 与真菌细胞膜磷脂双分子层上的甾醇发生交 互作用，导致细胞膜产生水溶性的孔道，使 细胞膜的通透性发生改变，最终导致重要的 细胞内含物流失而造成菌体死亡。
10％
1mg/kg开始 →4mg/kg(3-
5)
(总1-2g)
多烯类－两性霉素B
优点：抗真菌谱广，疗效确切 耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药
缺点：蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入 脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血 液、低钾、心脏等) 给药需从小剂量递增 对某些真菌效差或无作用(土曲菌、毛霉菌、皮 肤、毛发癣菌)
两性霉素B及三种含脂类制剂
两性B含量 每日剂量
两性霉素B去氧胆酸盐 AmB Fungizone
两性霉素B含脂复合体 ABLC Abelcet
两性霉素B硫酸胆甾醇酯 ABCD Amphotec
2－7％ 0.5-1mg/kg
33％ 50％
5mg/kg (用5％糖水) 3-6mg/kg
两性霉素B脂质体 L-AmB AmBisome
抗真菌药物的作用机制及耐药性
真菌耐药的定义
▪ 真菌的耐药性是一个广泛的概念，即抗真菌 药物对真菌感染治疗失败。
▪ 临床上患者通常通过3种途径感染耐药真菌：
▪ （1）患者体内定植或感染的真菌发生基因突变，从而产生 耐药。
▪ （2）由于药物的选择压力作用，使患者体内原有或感染的 固有耐药的非优势菌成为优势菌。
▪ （3）患者一开始就被耐药的真菌感染。
➢深部真菌病是指除表皮、毛发、甲床真菌感染以外侵 犯内脏、皮下组织、皮肤(角质层以下)和粘膜的真菌 引起的感染
➢深部真菌病的病原主要源自文库分为
✓致病性真菌－如组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮 炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等，感染多呈地 区性流行
✓条件致病性真菌－如念珠菌、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放 线菌、奴卡菌等属，在防御免疫功能低下者易获感染
▪ 通过刺激巨噬细胞，调整自体免疫功能。
多烯类药物产生耐药性的主要机制
通过编码5，6-甾醇去饱和酶的基因发生突变， 使其细胞膜中的麦角甾醇结构发生了改变， 导致细胞膜的流动性改变，降低了药物对细 胞膜的亲和力。
对两性霉素B耐药菌的出现频率仍非常低。
吡咯类抗真菌药
▪ 咪唑类: 酮康唑、克霉唑、咪康唑和益康唑等
▪ （2）由于甾醇去饱和酶的失活使真菌细胞膜 对抗真菌剂的通透性下降，使药物不能进入 真菌内。
▪ （3）真菌对药物的外排的作用增强，使唑类 药物在细胞内的浓度达不到有效作用浓度。
吡咯类耐药的多药耐药泵
▪ 多药泵相关基因:（CDR1，CDR2）和MDR1 的过度表达有关
▪ MDR1、CDR1、ERG11一定的次序出现： NDR1编码的mRNA出现于耐药的早期 EGR11编码的mRNA出现于耐药的中后期 CDR1基因编码的mRNA升高出现于耐药的后 期；
（口服吸收差，目前均作为局部用药）
▪ 三唑类: 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 处于研究阶段 沙康唑 SDZ89-485 SCH39304(SM8668)
新的三唑类特点
➢ 优点： ➢ 实验动物中对免疫缺陷动物真菌感染有效 ➢ 广谱抗真菌药：条件致病真菌，包括非白念、
耐Flu白念、曲霉菌、皮肤真菌 ➢ 生物利用度好
▪ 麦角甾醇是构成真菌细胞膜的重要成分 ▪ 作用:
对于维持细胞膜的流动性、生物调节以及 立体结构均起着重要的作用，而构成真菌细 胞膜的甾醇应该是C－4位去甲基化的。
作用于真菌细胞膜的抗真菌药物
▪ 两性霉素B及其酯类制剂
▪ 吡咯类抗真菌药 ▪ 烯丙胺类药物
咪唑类 三唑类
▪ 两性霉素B及其酯类制剂包括： ▪ 两性霉素B ▪ 两性霉素B含脂复合体（Abelcet,ABLC） ▪ 两性霉素硫酸胆甾醇（Amphotec,ABCD） ▪ 两性霉素B脂质体（AmBisome, L-AmB )