糖尿病和高血脂症个体化药物治疗
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个体化治疗(personalized therapy)
利用先进的分子生物学技术对不同个体的药物相关 基因进行解读，临床医生可以根据病人的基因型资料实 施给药方案，并“量体裁衣”式地对病人合理用药，以 提高药物的疗效和降低药物的毒副反应，同时减轻病人 的痛苦和经济负担。
Prevalence of T2DM
治疗要点：国际糖尿病联盟（IDF）提出糖尿病现代治疗的5个 要点：糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物治 疗
治疗目标：纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状， 防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活 质量。
口服降糖ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ分类
针对胰岛素不足的药物
1、β细胞修复剂或再生剂
糖尿病和高血脂症个体化药物治 疗
个体化药物治疗
Drugs
Polymorphic transporter
Polymorphic metabolic enzyme
pharmacokinetics
pharmacodynamics
Polymorphic receptor
个体化药物治疗
个体化医学的基础
➢基因在所有人类疾病和健康中起重要作用 ➢人类基因组序列为发现疾病基因提供了基础 ➢遗传信息对疾病诊断、治疗和预后有重要作用 ➢个人遗传信息在医疗保健中起着重要作用 ➢遗传信息已用于药物的开发和评价
相关基因
CYP2C9 CYP2C19
CYP2C8 CYP2C9 PPARr CYP2C8 CYP3A
OCT1 OCT2
药物代谢酶的遗传变异
1. CYP450(cytochrome P450) Catabolizing drug into inactive metabolites Bioactivating prodrugs into their active forms
2、胰岛素制剂
口
3、胰岛素降解抑制剂
服
4、胰岛素促泌剂
降
（1）磺酰脲类药物
糖
（2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物
药
（4）类胰高糖素肽-1
针对葡萄糖产生过多的药物 1、α-葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂
针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰
岛素增敏剂） 2、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物 5、化学元素
包括营养不良型、继发性糖尿病等
糖尿病发病机制
1
环境因素
型
糖
尿
遗传因素
病
发
免疫紊乱
病
机
制
1型糖尿病
病毒感染（柯萨奇） 某些食物（牛奶）、化学制剂
HLAII类基因-DR3和DR4
胰岛B细胞免疫性损害 GAD、ICA、IAA等（+）
胰岛B细胞进行性广泛破 坏达90%以上至完全丧失
糖尿病发病机制
2型糖尿病的发病机制
临床分型
1型糖尿病
胰岛β细胞破坏，使胰岛 素分泌绝对不足。
多见于青少年，必须用胰岛素治疗
2型糖尿病
胰岛素分泌异常和靶组织 对胰岛素敏感性降低。
多见于中老年， （多）饮食控制＋口服降糖药；（少）用胰岛素
妊娠期糖尿病
妊娠期才发现或才被诊断 的糖尿病或糖耐量异常。
其他特殊类型
胰岛细胞功能的遗传缺陷 胰岛素作用的遗传缺陷 内分泌系统疾病感染、药 物或化学物质等。
类别
磺脲类
噻唑烷二酮类 氯茴苯酸类 双胍类
药物效应多态性
常用口服降糖药的应用剂量范围 药物
甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列美脲 格列喹酮 格列本脲 罗格列酮 吡格列酮 瑞格列奈 那格列奈 苯乙双胍 二甲双胍
剂量范围 500－2000mg/日
2.5～20mg/日 1－6mg/日
15～180mg/日 5－10mg/日 4－8mg/日 15－30mg/日 0.5－4mg/日
60－120mg/日 25-75mg/日
250mg－750mg/日
治疗个体差异
目前治疗模式下存在问题——治疗个体差异
常用口服降糖药的应用剂量 范围波动幅度很大
有研究表明，30％的患者在 服用正常剂量的二甲双胍时 会出现较为明显的胃肠道反 应，少数患者还会发生更为 严重的乳酸性酸中毒
口服降糖药 药在疗效和 不良反应存 在明显个体 差异，呈现 多样化结果
全球患者数（亿） 3
2.5
3.00 2.39
2
1.75
1.5 1.20
1.35
1
0.5
0 1994年 1997年 2000年 2010年 2025年
在发达国家上升45％， 在发展中国家上升200％
糖尿病患病率呈全球 性增加，发展中国家尤 为明显
糖尿病发生及致病
一、糖尿病
由于遗传、环境、免疫等因素相互作用，导致胰岛素 分泌绝对或相对不足，引起蛋白质、脂肪、水和电解质 等一系列代谢紊乱综合征。
正常
遗传
胰岛素抵抗
糖尿病基因 糖尿病相关基因
胰岛素分泌↓ 2型糖尿病
年龄(岁)
20
环境
30
40
50
肥胖
饮食
60
活动
糖尿病的治疗
➢ 目前不能根治
主要是：控制血糖到正常水平，并减少并发症的发生。 药物包括：胰岛素和口服降糖药。
➢ 治疗糖尿病的原则
总体原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化
➢典型特征：高血糖为主要标志，并伴有“三多一少”症 。
➢诊断：空腹血糖：≥7mmol/L 或餐后血糖： ≥11.1mmol/L 三多：多饮、多食、多尿 一少：体重减少
临床表现
临床表现 糖尿病并发症的分类
急性
酮症酸中毒 高渗性昏迷 乳酸性酸中毒
大血管
慢性 微血管
冠心病 脑卒中 外周血管病
糖尿病肾病 视网膜病变 神经病变
Bailey CJ．Biguanides and NIDDM．Diabetes Care 1992；15：755-772．
常用口服降糖药及影响其疗效的相关基因
类别
磺脲类
噻唑烷二酮类 氯茴苯酸类
双胍类
药物
甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列美脲 格列喹酮 格列本脲 罗格列酮 曲格列酮 吡格列酮 瑞格列奈 那格列奈 苯乙双胍 二甲双胍
糖尿病个体化药物治疗
➢糖尿病概况
发生及致病 治疗
➢药物效应个体差异
CYP450 转运体OAYP,OCT,MDR PPAR过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)
➢个体化用药
磺脲类 噻唑烷二酮类 氯茴苯酸类 双胍类
糖尿病概况
糖尿病是全球第4位致死性疾病，在中国是第3位致死因素。 目前全球约有2.39亿人患有糖尿病。中国约有2500万糖尿 病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威胁的总数达到4000 万人。到2025年，中国患者预计可达5000万以上。
利用先进的分子生物学技术对不同个体的药物相关 基因进行解读，临床医生可以根据病人的基因型资料实 施给药方案，并“量体裁衣”式地对病人合理用药，以 提高药物的疗效和降低药物的毒副反应，同时减轻病人 的痛苦和经济负担。
Prevalence of T2DM
治疗要点：国际糖尿病联盟（IDF）提出糖尿病现代治疗的5个 要点：糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物治 疗
治疗目标：纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状， 防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活 质量。
口服降糖ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ分类
针对胰岛素不足的药物
1、β细胞修复剂或再生剂
糖尿病和高血脂症个体化药物治 疗
个体化药物治疗
Drugs
Polymorphic transporter
Polymorphic metabolic enzyme
pharmacokinetics
pharmacodynamics
Polymorphic receptor
个体化药物治疗
个体化医学的基础
➢基因在所有人类疾病和健康中起重要作用 ➢人类基因组序列为发现疾病基因提供了基础 ➢遗传信息对疾病诊断、治疗和预后有重要作用 ➢个人遗传信息在医疗保健中起着重要作用 ➢遗传信息已用于药物的开发和评价
相关基因
CYP2C9 CYP2C19
CYP2C8 CYP2C9 PPARr CYP2C8 CYP3A
OCT1 OCT2
药物代谢酶的遗传变异
1. CYP450(cytochrome P450) Catabolizing drug into inactive metabolites Bioactivating prodrugs into their active forms
2、胰岛素制剂
口
3、胰岛素降解抑制剂
服
4、胰岛素促泌剂
降
（1）磺酰脲类药物
糖
（2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物
药
（4）类胰高糖素肽-1
针对葡萄糖产生过多的药物 1、α-葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂
针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰
岛素增敏剂） 2、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物 5、化学元素
包括营养不良型、继发性糖尿病等
糖尿病发病机制
1
环境因素
型
糖
尿
遗传因素
病
发
免疫紊乱
病
机
制
1型糖尿病
病毒感染（柯萨奇） 某些食物（牛奶）、化学制剂
HLAII类基因-DR3和DR4
胰岛B细胞免疫性损害 GAD、ICA、IAA等（+）
胰岛B细胞进行性广泛破 坏达90%以上至完全丧失
糖尿病发病机制
2型糖尿病的发病机制
临床分型
1型糖尿病
胰岛β细胞破坏，使胰岛 素分泌绝对不足。
多见于青少年，必须用胰岛素治疗
2型糖尿病
胰岛素分泌异常和靶组织 对胰岛素敏感性降低。
多见于中老年， （多）饮食控制＋口服降糖药；（少）用胰岛素
妊娠期糖尿病
妊娠期才发现或才被诊断 的糖尿病或糖耐量异常。
其他特殊类型
胰岛细胞功能的遗传缺陷 胰岛素作用的遗传缺陷 内分泌系统疾病感染、药 物或化学物质等。
类别
磺脲类
噻唑烷二酮类 氯茴苯酸类 双胍类
药物效应多态性
常用口服降糖药的应用剂量范围 药物
甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列美脲 格列喹酮 格列本脲 罗格列酮 吡格列酮 瑞格列奈 那格列奈 苯乙双胍 二甲双胍
剂量范围 500－2000mg/日
2.5～20mg/日 1－6mg/日
15～180mg/日 5－10mg/日 4－8mg/日 15－30mg/日 0.5－4mg/日
60－120mg/日 25-75mg/日
250mg－750mg/日
治疗个体差异
目前治疗模式下存在问题——治疗个体差异
常用口服降糖药的应用剂量 范围波动幅度很大
有研究表明，30％的患者在 服用正常剂量的二甲双胍时 会出现较为明显的胃肠道反 应，少数患者还会发生更为 严重的乳酸性酸中毒
口服降糖药 药在疗效和 不良反应存 在明显个体 差异，呈现 多样化结果
全球患者数（亿） 3
2.5
3.00 2.39
2
1.75
1.5 1.20
1.35
1
0.5
0 1994年 1997年 2000年 2010年 2025年
在发达国家上升45％， 在发展中国家上升200％
糖尿病患病率呈全球 性增加，发展中国家尤 为明显
糖尿病发生及致病
一、糖尿病
由于遗传、环境、免疫等因素相互作用，导致胰岛素 分泌绝对或相对不足，引起蛋白质、脂肪、水和电解质 等一系列代谢紊乱综合征。
正常
遗传
胰岛素抵抗
糖尿病基因 糖尿病相关基因
胰岛素分泌↓ 2型糖尿病
年龄(岁)
20
环境
30
40
50
肥胖
饮食
60
活动
糖尿病的治疗
➢ 目前不能根治
主要是：控制血糖到正常水平，并减少并发症的发生。 药物包括：胰岛素和口服降糖药。
➢ 治疗糖尿病的原则
总体原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化
➢典型特征：高血糖为主要标志，并伴有“三多一少”症 。
➢诊断：空腹血糖：≥7mmol/L 或餐后血糖： ≥11.1mmol/L 三多：多饮、多食、多尿 一少：体重减少
临床表现
临床表现 糖尿病并发症的分类
急性
酮症酸中毒 高渗性昏迷 乳酸性酸中毒
大血管
慢性 微血管
冠心病 脑卒中 外周血管病
糖尿病肾病 视网膜病变 神经病变
Bailey CJ．Biguanides and NIDDM．Diabetes Care 1992；15：755-772．
常用口服降糖药及影响其疗效的相关基因
类别
磺脲类
噻唑烷二酮类 氯茴苯酸类
双胍类
药物
甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列美脲 格列喹酮 格列本脲 罗格列酮 曲格列酮 吡格列酮 瑞格列奈 那格列奈 苯乙双胍 二甲双胍
糖尿病个体化药物治疗
➢糖尿病概况
发生及致病 治疗
➢药物效应个体差异
CYP450 转运体OAYP,OCT,MDR PPAR过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)
➢个体化用药
磺脲类 噻唑烷二酮类 氯茴苯酸类 双胍类
糖尿病概况
糖尿病是全球第4位致死性疾病，在中国是第3位致死因素。 目前全球约有2.39亿人患有糖尿病。中国约有2500万糖尿 病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威胁的总数达到4000 万人。到2025年，中国患者预计可达5000万以上。