实验性研究 (流行病学)

合格的研究对象
随机分组
干预措施
对照措施
完成
A组
未完成
B组
完成
C组
未完成
D组
随机对照试验结局分布示意图
1.意向性分析
intention-to-treat (ITT) analysis
比较A+B与C+D中研究对象的结果， 反映了实验意向干预的效果，如果 干预1确实有效，该种分析往往会 低估其效果。
2.遵循研究方案分析
否则应当对安慰剂或空白对照组的参与者给予 “善后”处理，即在实验结束后给予他们同样有 效的预防或干预措施，这样也可以进一步验证措 施的有效性。
二、预实验
在正式实验之前，应按照研究设计要求在小范 围、少量人群中进行预实验（pilot study）， 以观察和评价设计构思和假设的可行性以及干预 措施的可接受性等。
例：评价某疫苗的保护效果
四、主要类型
社区试验： 研究对象：社区整体 干预措施：不方便落实到个体的措施 研究目的：评价预防效果
例：评价某措施的预防效果
第二节 研究设计与实施
一、研究目的
药物治疗效果 －－临床试验 疫苗预防效果 －－现场试验
RCT
干预前后
饮水加氟预防龋齿－－社区试验 自身对照
二、选择研究对象的原则
成果效用比
第四节 优点和局限性
优点和局限性
优点： 研究可控性较强 研究偏倚较少 研究论证强度较高 一种干预多种结局
缺点： 设计复杂 费用昂贵 研究对象不易获得 涉及伦理学问题
第五节 应注意的问题
一、伦理问题
研究必须具有科学依据 公平选择研究对象 获得社区的知情同意 对照组的选择和“善后”处理 较长试验期限导致“延误”问题
盲法
不盲 单盲 双盲 三盲
受试者
× √ √ √
设盲对象
研究者
× × √ √
结局评估或 数据分析者
× × × √
九、资料收集
随访观察期主要收集以下三方面的资料： ①干预措施的执行状况； ②结局变量； ③影响结局的其他因素信息。
十、质量控制
质量控制的重要原则： 随机、对照、盲法
第三节 资料整理 和分析
是将研究人群随机分为实验组和对照组，以 研究者所控制的措施给予实验组人群后，随 访观察并比较两组人群结局发生率（如发病 率、死亡率、治愈率等）的差异，从而判断 干预措施的效果。
示意图
二、实验流行病学的特点
属于前瞻性研究 需要随机分组 需要设立均衡可比的对照 实施人为的干预措施
三、用途
1. 用于验证病因假设 在分析性流行病学研究的基础上 ，在人群中以实验的手段针对病因进行干预，并观察 相应的效果，以验证病因假设。
2. 用于评价疾病预防措施、保健措施或卫生服务措施等 的效果 例如接种乙型肝炎疫苗对乙型肝炎预防效果 评价，或应用降血脂药物治疗来预防冠状动脉粥样硬 化、急性心肌梗死的发生等。
三、偏倚及其控制
（1）选择性偏倚：研究对象没有代表性 （2）测量偏倚：数据测量不准确 （3）干扰与沾染
干扰：是指实验组额外地接受了其他药物或其他治 疗措施而导致疗效提高，造成假阳性。 沾染：对照组的患者额外地接受了实验组的药物， 使对照组疗效提高，造成假阴性。 （4）退出：不合格、不依从、失访
非连续变量 样本大小的估计
α水平相 应的标 准正态
差
（p1+p2）/2
对照 组发 生率
N [Z
2 p(1 p) Z p1(1 p1) p2 (1 p2 )]2 ( p1 p2 )2
为β水平相应的 标准正态差
试验组发生率
N：为计算所得一个组的样本大小
连续变量样本量估计
为1-β水平相应的 标准正态差
适用于：主要根据研究对象的主述来决定干预措施效 应。
八、盲法
双盲(double blind) 即研究对象和研究者均不知道研究对象的分组和所接受处理 情况。
优点：可以避免来自研究者和研究对象双方主观因素所造成的 偏倚。
缺点：方法复杂，较难实施，在执行中要有严格的管理制度和 方法，由设计者预先制定出停止盲法的指标和条件，以便于 观察者执行。
（2）遵循研究方案分析（per-protocol (PP) analysis ）：只对依从者进行分析，能反映实验干预措施的生 物学效应，但由于剔出了不依从者，可能高估了干预 的效果。
（3）接受干预措施分析：即按实际接受的干预措施（实 验干预措施和对照措施）进行分析。因为比较的研究 对象非随机分组，可能存在选择偏倚。
3. 自身对照（self control) 4. 交叉对照（crossover control） 5. 相互对照（mutual control）
RCT试验对象的选择和分组模式图
交叉对照试验模式图
七、随机分组
一为随机抽样，即使总体中的每个个体都有同 等的机会被抽取作为研究对象；
二为随机分组，即所有的研究对象都有同等的 概率被分配到实验组或对照组。其中，随机分 组最为重要。 单纯随机分配； 分层随机分配 整群随机分配；。
三、指标
8. 抗体阳性率 9. 相对危险度降低（relative risk reduction,
RRR） 10.绝对危险度降低（absolute risk reduction,
ARR） 11.需治疗人数（number needed to treat,
NNT） 12.卫生经济学指标：成本效果比、成本效益比、
1. 选择对干预措施有效的人群 2. 要注意研究对象对总体的代表性 3. 选择预期结局事件发生率较高的人群 4. 选择容易随访的人群 5. 选择干预措施对其有益或至少无害的人群 6. 选择依从性好、乐于接受并能坚持实验的人群
三、研究因素
干预措施？ 对照措施？ 其它因素的均衡：
不能预知的结局：个体差异、自愈 向均数回归：疗效与自然病程相偶合 霍桑效应： 安慰剂效应 潜在未知因素
N
2( Z a
Z d2
)2 S 2
估计的 标准差
α水平相应的 标准正态差
两组连续变 量均值之差
公式适用于N≥30时
六、设立对照
1. 标准对照（standard control）或称阳性对照 （positive control)
2. 安慰剂对照（placebo control）或称阴性对 照（negative control）
per-protocol (PP) analysis
亦称效能分析，只比较A与C的结 局，仅能对实验依从的人进行分 析，可反映干预方案的生物学效 应，但由于踢除了不依从者，可 能会高估干预效果。
三、指标
1. 有效率（effective rate） 2. 治愈率（cure rate） 3. 病死率（case fatality rate） 4. 不良事件发生率（adverse event rate） 5. 生存率（survival rate） 6. 保护率（protective rate, PR） 7. 效果指数（index of effectiveness, IE）
流行病学实验研究
epidemiological experiment
主要内容
实验流行病学的概念与特点 实验流行病学的类型 临床试验研究的定义与特点 临床试验研究的设计与实施 临床试验研究的资料整理与分析 临床试验研究的偏倚及其控制
第一节 概述
一、概念
流行病学实验（epidemiological experiment）又称实验流行病学（ experimental epidemiology）或干预试验 （interventional trial），
一、资料整理
退出(withdrawal) 指研究对象在随机分配后从实验组或对照组退 出。 1. 不合格（ineligibility） 2. 不依从（noncompliance） 3. 失访（loss to follow-up）
二、资料分析思路
（1）意向性分析（intention-to-treat (ITT) analysis ）：即不考虑研究对象是否合格和依从，按原设计方 案的分组情况比较实验组与对照组的效应，是分析中 不可缺少的部分。
适用于：主要由医生主观判断来决定药效的实验需用双盲法。
八、盲法
双盲(double blind) 出现紧急情况时，应停止盲法治疗，并
公开该病人所用的真实药物，避免给病 人带来不良影响或严重后果，保证研究 对象的安全。
双盲法的缺点是在管理上缺乏灵活性 ，因而不适于危重病人。
八、盲法
三盲(triple blind) 是双盲试验的扩展，是指研究对象、研究者及资料 分析人员均不了解研究分组和处理情况，只有研究 的组织者知道。 优缺点与双盲法相似 实施起来很困难，往往减弱了对整个研究工作的监 督作用，科研的安全性得不到保证，应用并不普遍 。
四、研究结局
主要结局：发病、死亡、治愈 中间结局：抗体转阳、滴度、知信行 可能的副作用：监测
五、样本量的估计
➢ 观察指标在人群中的发生频率（计数资料） ➢ 两组均数的差值（计量资料） ➢ 检验水准α（第一类错误） ➢ 检验效能1-β（第二类错误） ➢ 单侧检验或双侧检验 单侧检验比双侧检验所
需样本量小。
一、伦理问题
经伦理委员会审核，符合《赫尔辛基宣言》人体 医学研究的伦理准则；
做到知情同意，签署知情同意书； 尊重受试者的隐私权 为了实验研究目的而不采用已经存在的有效干预
措施是不符合伦理道德的；
一、伦理问题
使用安慰剂或空白对照： 只有在不存在确实有效的预防或干预措施时，
或者在不采取措施的情况下不存在“延误”的问 题；
八、盲法
盲法（blinding或masking） 指使研究对象或研究者不知道研究
的分组情况。
八、盲法
单盲(single blind) 即研究对象不知道自己的分组和所接受处理情况， 但观察者和资料收集分析者知道。