_亚胺酮的不对称转移氢化合成_R_沙丁胺醇

氮气保护条件下, LiAlH4 57 mg (1.5 mmol)悬浮于 无水四氢呋喃 10 mL 中, 将(R)-5-[2-[(1,1-二甲基乙基) 氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯(3) 0.27 g (1 mmol) 的无水四氢呋喃 2 mL 溶液缓慢滴入, 室温搅拌 30 min 后, 将反应液加热至 45 ℃反应 2 h, TLC 检测原料消失, 滴入甲醇 2 mL 萃灭反应, 过滤, 向滤液中缓慢滴加 0.58 mL (10 mmol)冰乙酸, 室温搅拌 10 min, 减压旋蒸溶剂 得油状液体, 向油状液体加入 10 mL 乙酸乙酯, 快速搅 拌下既析出白色固体产品(R)-沙丁胺醇乙酸盐(0.26 g, 收 率 90%). 室 温 真 空干燥 , 熔 点 142 ℃( 文 献值 [5d] 143～144 ℃), [α ]2D0 ＝－37.1 (c 0.5, CH3OH)[文献值[5d] [α ]2D0 ＝－37.9 (c 0.5, CH3OH)]. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (s, 9H), 1.80 (s, 3H), 2.68 (dd, J＝11.7, 9.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J＝11.7, 3.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.58 (dd, J＝ 9.6, 3.3 Hz, 1H), 5.25 (brs, 3H), 6.72 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J＝8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J＝1.9 Hz, 1H).
2 实验部分
熔点用 WRS-1A 型熔点仪测定; 比旋光值用数字式 WZZ-1S 自动旋光仪测定; 1H NMR 谱用 Varian Inova 500 型核磁共振仪记录. 手性催化剂(S,S)-Ru-TsDPEN 参照文献方法制备[13]; 光学纯度分析在高效液相色谱 仪上进行; 酮醛水合物 1 和 α-亚胺酮化合物 2 参照文献 方法制备[5a]; N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜经氢化钙干 燥后减压蒸馏; 乙腈、二氯甲烷经氢化钙回流后蒸馏, 甲酸、三乙胺均为国产分析纯试剂.
1 结果与讨论
我们设计的合成路线如 Scheme 2 所示. 其关键一 步是 α-亚胺酮化合物 2 的不对称转移氢化反应. 为了得 到左旋(R)-沙丁胺醇, 我们以 α-亚胺酮化合物 2 作为模 板底物, 研究了催化剂用量、甲酸/三乙胺比例、溶剂、 温度对反应的影响. 反应的部分结果如表 1 所示.
目前报道手性沙丁胺醇的合成有以下两种方法: (1) 非对映异构体的拆分[5], (2)利用硼烷及手性噁唑硼烷催 化剂, 不对称还原 α-亚胺酮[6a].
非对映异构体的拆分过程冗长繁杂, 原料的利用率 低, 而以手性噁唑硼烷为催化剂的不对称催化合成, 所 需催化剂用量大(10 mol%), 且反应操作过程条件苛刻, 可控性差. 近年来发展的不对称氢转移反应 (Asymmetric transfer hydrogenation reaction), 由于其高 的对映选择性、温和的反应条件, 简便的操作过程及反 应后处理, 以及廉价易得的还原试剂而倍受人们的关 注[7], 在众多的催化剂中, 其中最引人注目的是 Noyori 研究组开发的手性钌催化剂 Ru-TsDPEN, 其结构式如
2006 年第 26 卷 第 8 期, 1103～1105
·研究简报·
有机化学
Chinese Journal of Organic Chemistry
Vol. 26, 2006 No. 8, 1103～1105
α-亚胺酮的不对称转移氢化合成(R)-沙丁胺醇
肖元晶 杨守宁 石 炜 杨琍苹*
(华东师范大学化学系 上海 200062)
光学纯的手性氨基醇在有机化学和药物化学中显 示出越来越重要的作用[1]. 在有机化学方面, 许多手性 氨基醇作为不对称催化合成的配体; 在药物化学方面, 许多氨基醇类衍生物可用来作为药物, 如 β-氨基芳基乙 醇类化合物是治疗呼吸系统及心血管系统疾病的良 药[2]. 大量医学实践证明, 外消旋体药物中往往只有一 种光学异构体有较好的疗效, 手性药物的不同对映体往 往显示出不同的生理活性[3], 因此, 对光学纯的手性 β氨基芳基乙醇类化合物的研究, 目前受到相关人员的极 大关注, 其中左旋(R)-沙丁胺醇(Chiral salbutalmol), 即: (R)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙醇, 由于其独特的药效[4], 其合成研究成为当前有机合成化 学研究的一个热点[5,6].
No. 8
肖元晶等：α-亚胺酮的不对称转移氢化合成(R)-沙丁胺醇
1105
表 1 不对称转移氢化 α-亚胺酮化合物 2 的反应结果 a
Table 1 Results of asymmetric transfer hydrongenation of α-iminoketone 2
Entry 1
S/C
Solvent n(HCOOH)∶n[N(C2H5)3] T/℃
100
DMF
4.4∶2.6
r.t.
Time/h 24
Yieldb/% 7
eec/% 97
Config.d
2
100
2-Propanol
r.t.
24
＜1
3
100
DMF
4
100
DMF
5
100
DMF
6
100
DMF
7
100
DMF
8
1000
DMF
4.4∶5.2 3.1∶5.2 2.5∶5.0 2.5∶5.0 2.0∶5.0 2.5∶5.0
综上所述, 我们发展了一条新的合成手性左旋(R)沙丁胺醇的路线, 该路线以廉价易得的 5-乙酰基水杨酸 甲酯为原料, 经四步反应能有效合成了手性左旋(R)-沙 丁胺醇, 并对反应关键的一步 α-亚胺酮化合物 2 的不对 称转移氢化反应条件进行了优化.
Scheme 2
从表 1 的数据可见, 不对称转移氢化 α-亚胺酮化合 物 2 的结果是令人满意的, 收率可达 50%, ee 值高达 97%. 反应的收率受反应的条件特别是甲酸与三乙胺的 比例的影响很大. 当甲酸与三乙胺的物质的量比为 4.4∶2.6 (Entry 1), 收率只有 7%, 这可能与底物 α-亚胺 酮化合物 2 在酸性条件下不稳定有关; 增加三乙胺的比 例, 产物的收率明显提高, 但 ee 值却无变化(Entries 3, 4,
5); 继续降低甲酸与三乙胺的物质的量比, 结果显示收 率并没有提高(Entry 7), 原因可能是底物在催化剂作用 下部分发生分解, 部分发生不对称转移氢化反应, 我们 分离的主要副产物是 α-亚胺酮化合物 2 分解成酮醛化合 物 1 在催化剂的作用下不对称转移氢化产物; 减少催化 剂的用量, 延长反应时间, 略微降低了反应的收率, 但 产物的 ee 值却不受影响(Entry 8); 提高反应的温度, 产 物的收率及 ee 值均略有下降(Entry 6); 从表 1 (Entry 2) 数据可见, 不对称转移氢化 α-亚胺酮化合物 2 的最好氢 源是甲酸, 底物在(S,S)-Ru-TsDPEN/2-propanol/KOH (1 mmol)催化体系中几乎不反应; 反应需在惰性有机溶剂 DMF, DMSO, CH3CN, CH2Cl2 中进行, 由表 1 数据可见 DMF 是最优选的惰性有机溶剂, 不加入惰性有机溶剂, 反应体系呈非均相状态, 至使反应不能进行.
V(DEA)＝95∶5∶0.2, 1 mL/min, λ＝230 nm, tS＝9.9 min, tR＝11.2 min]; d the R-configuration od compound 3 determined by sign of the isolated product.
2.2 (R)-2-(N-叔丁基氨基)-1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙 醇乙酸盐(4)
Synthesis of (R)-Salbutamol via Asymmetric Transfer Hydrogenation of α-Iminoketone
XIAO,Yuan-Jing YANG, Shou-Ning SHI, Wei YANG, Li-Ping*
(Department of Chemistry, East China Normal University, Shanghai 200062)
Scheme 1.
* E-mail: yanglp@china.com Received August 17, 2005; revised January 11, 2006; accepted February 14, 2006.
1104
有机化学
Vol. 26, 2006
Scheme 1
该催化剂已成功运用于芳香酮[8]、取代芳香酮[9]、α, β-炔酮[10]、α-双酮[11], 亚胺[12]的不对称转移氢化反应, 但对于 α-亚胺酮的不对称转移氢化反应却未见文献报 道.
2.1 (R)-5-[2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟 基苯甲酸甲酯(3)
氮气保护下, 将 5-[(1,1-二甲基乙基)亚胺基]乙酰 基-2-羟基苯甲酸甲酯(2) 0.26 g (1 mmol), (S,S)-RuTsDPEN 6.4 mg (0.01 mmol), Et3N 0.69 mL (5.0 mol)溶 于 2.0 mL DMF 中, HCOOH 0.07 mL (2.0 mol)缓慢加入, 室温搅拌 24 h, 将反应液倾入 5.0 mL 水中, 10 mL 乙酸 乙酯萃取两次, 无水硫酸钠干燥, 减压旋蒸溶剂, 柱层 析[CHCl3/CH3OH (10%)]即得产品 3 (0.13 g, 收率 50%) HPLC 分析光学纯度为 97% ee. [α ]2D0 ＝－49.1 (c 0.97, CHCl3), m.p. 146～147 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H), 2.95 (t, J＝12 Hz, 1H), 3.16 (d, J＝11 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.27 (d, J＝10 Hz, 1H), 6.96 (d, J＝9 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H).
摘要 用手性(S,S)-Ru-TsDPEN 催化剂不对称转移氢化 α-亚胺酮化合物 5-[(1,1-二甲基乙基)亚胺基]乙酰基-2-羟基苯甲 酸甲酯(2)得光学纯 β-氨基芳基乙醇类化合物(R)-5-[2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯(3), 再经一 步还原反应即得(R)-(－)-沙丁胺醇. 对反应关键一步 α-亚胺酮的不对称转移氢化反应条件进行了研究. 关键词 手性(S,S)-Ru-TsDPEN 催化剂; 不对称转移氢化; α-亚胺酮; (R)-沙丁胺醇
Abstract Asymmetric transfer hydrogenation of α-iminoketone methyl 5-[(1,1-dimethylethyl)imino]acetyl-2-hydroxybenzoate (2) using chiral (S,S)-Ru-TsDPEN as catalyst, gave the optical pure β-amino-1-arylethanol derivative methyl 5-[2-[1,1-dimethylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoate (3), which was reduced to afford (R)-(－)-salbutamol. Keywords chiral (S,S)-Ru-TsDPEN catalyst; asymmetric transfer hydrogenation; α-iminoketone; (R)-salbutamol
r.t.
24
24
97
r.t.
24
35
97
r.t.
24
50
97
45
24
45
96
R
r.t.
24
48
97
r.t.
48
45
97
9
100
DMSO
2.5∶5.0
r.t.
24
46
95
10
100
CH3CN
11
100
CH2Cl2
2.5∶5.0 2.5∶5.0
r.t.
24
47
94
rHale Waihona Puke Baidut.
24
41
92
a The reaction of α-iminoketone 2 (1.0 mmol in 2.0 mL solvent) carried out in a mixture of HCOOH and N(C2H5)3 containing (S,S)-Ru-TsDPEN catalyst; b isolated yield after flashed chromatography on silica gel; c ee values determined by HPLC analysis using a Daicel Chiralcel AD-H column [V(n-hexane)∶V(i-PrOH)∶