甲状腺激素受体相关蛋白15的研究进展

甲状腺激素受体相关蛋白15的研究进展

王海波

【摘要】甲状腺激素受体相关蛋白15(TRIP15)是一个核受体家族的选择性转录共抑制子,参与构成COP9信号复合体,调节机体蛋白质的降解.TRIP15与涉及转录调节、细胞周期调控、DNA损伤修复的多种生物大分子相互作用,参与细胞增殖、分化、凋亡等重要生理过程,其表达调控的信号通路与肿瘤、脂质代谢紊乱及内分泌疾病的发生与发展密切相关.TRIP15具有复杂的蛋白质相互作用网络及多样的生物学功能,可能会成为疾病治疗的新靶点.

【期刊名称】《医学综述》

【年(卷),期】2013(019)014

【总页数】5页(P2497-2501)

【关键词】甲状腺激素受体相关蛋白15;转录共抑制子;核受体;COP9信号复合体;肿瘤

【作者】王海波

【作者单位】昆明医科大学第一附属医院心内科分子心血管病研究室,昆明,650032【正文语种】中文

【中图分类】R34

1995年，Lee等［1］筛选到一组能与甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor，THR)相互作用的蛋白，其中之一被命名为甲状腺激素受体相关蛋白

15(thyroid hormone receptor interating protein 15，TRIP15)。因其与果蝇alien蛋白同源，故也称为人ALIEN;又因其与 COP9信号复合体(COP9 signalosome complex，CSN)第 2个亚基同源，故又称为COPS2、CSN2 或SGN2。

最初，TRIP15被认为是核受体的转录共抑制子，促进核受体介导的靶基因沉默［2］。随后，发现其作为接头分子与其他蛋白有着广泛的联系，参与蛋白降解及细胞分化凋亡等重要的生理过程［3-5］。TRIP15在真核生物中高度保守，组织

表达谱广泛，主要定位于细胞核，剔除TRIP15导致小鼠胚胎死亡，提示其在真核细胞内具有保守而重要的生物学功能。

1 TRIP15基因及蛋白质结构特点

人TRIP15基因位于15q21.2，含13个外显子，有两个转录变异，mRNA全长4103 bp和4124 bp，对应编码序列长度是1332 bp和1353 bp。两个转录变异产生原因为5号外显子5'端有两个剪切位点。两者编码蛋白的高级结构及功能的

差别尚无报道。

通常，TRIP15指含 443个氨基酸的短形式，等电点5.23，相对分子质量 52.3

×103。氨基酸序列40～441是26 S蛋白酶体盖子部分RNP6同源序列;311～410为介导分子间相互作用的PCI(proteasome COP9 sigalosome initiatioin factor 3)结构域。TRIP15的N端含有基因沉默结构域［2］，中部有一个推测的

核定位信号［2］。Enchev等［6］利用软件分析结合电镜观察，预测其N端为7重TPR(teratricopeptide repent)模体，C端是翼状螺旋结构域。

2 TRIP15的生物学作用

2.1 构成 CSN CSN最早是作为拟南芥光形态发生的负调节子发现的。此8亚基复合体在真核生物间进化保守，并与26 S蛋白酶体的盖子部分及真核转录起始因子

3复合体有着高度同源性［7］。CSN参与细胞周期调控、基因组稳定、转录调节、

脂质代谢等诸多细胞过程［8-9］。其多样的生物学作用可以归结为CSN的三大

基本功能:①去NEDD8(neural precursor cell expressed，developmentally down-regulated 8)作用;②去泛素作用;③CSN相关激酶活性。

CSN通过CSN5脱去 E3泛素连接酶复合体的NEDD8修饰，从而抑制相关底物

的泛素化，增加相应蛋白稳定性。此泛素-蛋白酶体系统调节着机体20%蛋白质的降解，包括 p53、细胞周期蛋白等。CSN的其他亚基协助CSN5完成去NEDD8

作用。在CSN中，TRIP15/CSN2是进化上最保守的亚基。下调TRIP15导致CSN5表达下降，下调 CSN5则不影响TRIP15表达，但两者的下调都抑制 CSN

的去NEDD8功能［10］。TRIP15抗体同样可以抑制CSN功能［10］。过表达TRIP15可使CSN7和CSN8的表达量协同上调［8］。TRIP15的缺失导致 CSN

装配异常。TRIP15可与E3泛素连接酶复合体的CULLIN蛋白相互作用［11］，

有可能协助 CSN识别 E3泛素连接酶复合体［6］，与干扰素调节因子8相互作用，协助CSN对其进行磷酸化［12］。故 TRIP15可能在 CSN表达、装配及底物识

别中发挥关键作用。

CSN尚有去泛素活性。但CSN5的活性中心只包含部分作用，很可能通过包括TRIP15在内的其他亚基募集去泛素化酶，进而对底物去泛素［13-14］。最后，

尽管CSN的8个亚基均无已知的激酶活性结构域，但 CSN可以磷酸化修饰转录

激活蛋白 AP-1、NFKBIZ(nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor，zeta)、NFKB1(nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cell 1)、p105前体和p53等重要分子，从而

调节其活性及稳定性［15-16］。此作用可能是通过亚基募集相关激酶实现的。在无底物情况下CSN可以自身磷酸化，被磷酸化的亚基为TRIP15，且TRIP15与丝裂原激活蛋白3激酶10相互作用并可以被其磷酸化［17］，故TRIP15是CSN

相关激酶活性的重要候补。

TRIP15有着广泛的相互作用网络。在CSN中，TRIP15似乎发挥着接头分子的作用，参与复合体装配、底物识别，并很可能参与mini-CSN及大型复合物的构建［6］。CSN整体及各个亚基的作用机制在很大程度上仍是未知的。亚基在复合体外可独立发挥其他作用，这可以从不同亚基突变表型的差异得到佐证［4］。一方面这些独立的作用可以丰富 CSN的功能，而另一方面则容易混淆CSN整体的作

用和各个亚基独立的作用，因此，需要更巧妙的实验设计及实验方法来分别确定亚基与整体的作用机制。

2.2 转录调节核受体家族协同相应配体、转录共激活子和转录共抑制子执行其基

因表达调控功能。TRIP15是一个与传统核受体共抑制子2和核受体共抑制子1不同的选择性转录共抑制子［2］，主要通过5条途径抑制转录激活:① 通过基因沉

默结构域直接抑制转录;②表观修饰靶基因;③募集其他转录共抑制子;④促进核小体装配使染色质致密化;⑤与激酶通路协同抑制转录。

TRIP15与THR的相互作用表现为配体敏感性，甲状腺激素可抑制此相互作用［2］。有趣的是，甲状腺激素可诱导发育阶段脑组织TRIP15的表达［18］，提示THR可以通过负反馈机制影响其自身的共抑制子水平，进而精密调节THR靶基因的转录。TRIP15也可以与TRIP11及视网膜细胞瘤蛋白1(retinoblastoma 1，RB1)相互作用［19］，三者均参与 THR 靶基因的转录调节。此外，TRIP15可与

自身发生相互作用［7］，有可能以二聚体或寡聚物的形式扩展其生物学功能。维生素D3存在时，维生素D3受体(vitamin D3 receptor，VDR)募集共激活子并结合到VDR反应元件上，激活靶基因;无维生素 D3时，VDR与共抑制子结合抑制

靶基因转录。Polly等［20］证实，TRIP15与 VDR的相互作用同样为配体敏感性，且比共抑制子核受体共抑制子1与VDR的相互作用更强;而且，两种共抑制子对VDR反应元件的选择性不同，可能参与不同的VDR信号通路。此外，TRIP15可

以和 VDR的相互作用蛋白中介复合体第4亚基及中介复合体第23亚基相互作用