癌症免疫疗法全综述

癌症免疫疗法

一、免疫疗法简介

癌症免疫疗法近年受到学术界的高度关注，被《science》杂志评为：2013年度十大科学突破之首。按照经验，一般技术论文在学术界承认之后，在十年之内会形成比较成熟的商业产品。目前，全球各大制药公司已纷纷介入免疫疗法产品的研发。

传统的手术或癌症药物是直接针对肿瘤细胞；而免疫疗法是针对人体免疫系统，增强免疫效应来杀灭肿瘤细胞，从而治疗癌症。

目前，广义上的免疫疗法包括四种：非特异性免疫刺激剂、免疫过继疗法、免疫检查点阻断剂、癌症疫苗。（狭义上的免疫疗法则指中间两种。）

1、非特异性免疫刺激剂

这种免疫疗法最为古老，也十分简单，早在上世纪就开始在临床上应用。主要方法是利用细胞因子活化调节免疫细胞，增强免疫反应，杀伤肿瘤细胞。比如大家熟悉的白介素、干扰素、胸腺法新、胸腺五肽、重组人粒细胞集落刺激因子等等，就属于免疫刺激剂。

这类产品技术简单，对疗效增强不明显，市场较为成熟稳定。在此不做详细叙述。

2、免疫过继疗法

就是目前国内最常用的免疫疗法，也是国内争议最大的疗法。主要过程是：抽取患者自体免疫细胞——体外筛选并扩增——回输患者体内——杀灭肿瘤。

由于主要原理就是回输免疫细胞，因此也称为细胞疗法。

3、免疫检查点阻断剂

目前最热门的免疫疗法研究领域。

因为人体内存在免疫抑制机制，防止激活的免疫反应在消灭抗原的同时，损伤到正常细胞。肿瘤细胞则利用这种免疫抑制机制，在细胞外表现抑制性配体，减弱免疫系统的攻击，进行免疫逃逸，得以大量恶性增殖。

免疫检查点阻断剂可以关闭这种免疫抑制机制，使得免疫系统可以对肿瘤细胞展开强有力的攻击。其主要靶点有2个：程序性死亡-1 受体（Programmed cell death protein 1，PD-1）及其配体PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4，CTLA-4)。

4、癌症疫苗

最有吸引力的免疫疗法，目前只有极少数产品上市。分为预防性疫苗与治疗性疫苗，可以在一定程度上预防或治疗癌症。

二、免疫过继疗法

首先介绍国内最常见的免疫过继疗法。如上面所述，免疫过继治疗是将患者自体免疫细胞在体外处理，加入特异性抗原或细胞因子刺激，筛选并大量扩增具有高度特异性的肿瘤杀伤性免疫效应细胞，然后回输到患者体内杀灭肿瘤的一种治疗方法。

由于是通过免疫效应杀伤肿瘤细胞，过继疗法特别适用于无法进行手术、无法化疗、化疗耐药、无法耐受副作用的晚期肿瘤患者或体弱患者。

1、技术路线：

过继疗法在上世纪80年代在美国兴起，90年代在国内兴起。主要技术路线经历了5个阶段。

a、淋巴因子激活杀伤细胞/LAK：

最为简单，主要是将T细胞或者NK细胞在体外培养，在高剂量IL-2等细胞生长因子的诱导下，大量激活并扩增，最后回输患者体内。一般与一定浓度的IL-2同时回输，以维持LAK的活性。

由于是非选择性扩增，LAK细胞的抗肿瘤作用较为光谱，也能够杀伤NK抵抗性肿瘤细胞。可用于晚期肾癌、结直肠癌、黑色素瘤等。

b、细胞因子活化杀伤细胞/CIK

国内最常用的疗法。相较第一代LAK扩增速度快、细胞浓度高，且活性较高，不需要联用IL-2。

c、肿瘤浸润性淋巴细胞/TIL：

肿瘤附近组织中存在天然的抗癌T细胞。通过将抗癌T细胞分离、扩增后，与IL-2联合回输患者体内。由于培养的是特异性抗癌T细胞，对肿瘤细胞的靶向性较强，TIL疗法不影响其他正常组织和细胞。

目前TIL疗法只在转移性黑色素瘤上实现，因为抗癌T细胞会进入肿瘤内，比较容易分离。对于其他肿瘤，因为很难从血液中分离抗癌T细胞，

d、细胞毒性T淋巴细胞/CTL：

与第三代TIL一样，有一定的肿瘤特异性抗原，有一定的靶向性。

e、嵌合抗原受体T细胞/ CAR-T、

肿瘤特异性T细胞受体基因工程细胞/ TCR-T：

最先进及最热门研发的疗法，主要特点是加入人工制造的肿瘤特异性的抗原受体或基因，相当于人工制造的第三代TIL细胞。可以引导T细胞寻找肿瘤细胞，靶向性消灭肿瘤细胞。

其中，CAR-T细胞为嵌合了识别肿瘤细胞的特异性抗原受体，TCR为导入了特异性抗原受体的基因。

需要一提的是，国外在上世纪一般应用前面4种细胞疗法，现在逐步退出市场，热门的为第5种CART或TCR-T，医药企业陆续投入巨资进行开发。

国内开展的一般为CIK疗法，包括其衍生的一些疗法。

2、商业模式

目前，过继疗法的商业模式与基因测序较为类似。医院负责介绍病人、采血及回输，企业负责细胞分离扩增。最后企业与医院按比例进行分成，比例大小根据协议而定。

做免疫疗法的收费一般是数万元，有些病例会达到数十万元。

3、市场规模

市场方面为研究部粗略估算，国内在做免疫过继疗法的企业估算约有1000家。经营状况较好的企业一年大概可以做几千例，经营不善的可能就上百例。

保守点进行估算，平均每家企业500万营收，则国内过继疗法的市场规模约为500*1000万=50亿元。

4、相关企业

在国外，医药企业的参与热度较高。如在CAR-T领域，诺华目前处于领先地位。新兴生物公司则步步紧追，如Juno公司去年才成立，不到一年已融资3亿美元。传统大药厂辉瑞则较为落后，今年6月与Cellectis公司签署了29亿美元的协议，引进CAR-T技术。

在国内，较为知名的有：姚记扑克收购的上海细胞治疗工程技术研究中心；香雪制药与解放军458医院合作的特异性T细胞治疗新技术临床研究中心（研发阵容比较强大）。而国内一些大药厂则反应较慢。

5、监管政策

过继疗法在国外的监管相对明朗和谨慎。日本明确由厚生省管理，美国由FDA管理，且已开展多中心临床对照试验。

而过继疗法自从在上世纪90年代在国内兴起，监管政策一直不明朗。直到2003年，原