纳米靶向制剂的研究进展

纳米靶向制剂的研究进展

孔晓龙;郭梅红;范颖;黄燕

【期刊名称】《广西医科大学学报》

【年(卷),期】2015(032)004

【总页数】4页(P682-685)

【关键词】纳米靶向制剂;药物递送系统;给药方式

【作者】孔晓龙;郭梅红;范颖;黄燕

【作者单位】广西医科大学药学院南宁 530021;广西医科大学药学院南宁530021;广西医科大学药学院南宁 530021;广西医科大学药学院南宁 530021【正文语种】中文

【中图分类】R943

纳米靶向制剂亦称纳米靶向给药系统（targeting nanodrug delivery system），是指运用特殊的药物载体或者给药技术将药物有目的地浓集于特定的组织或器官的给药系统。通常药物制成靶向制剂后，具有缓释性、靶向性、保护药物稳定性、提高疗效和降低毒副作用等特点。早在1906年，Ehrlich P就提出了靶向制剂的概念，至今已有超百年的历史了，但是由于分子生物学、细胞生物学和材料科学发展的局限性，在一定程度上限制了靶向制剂的发展。直到上世纪70、80年代，人们才开始比较全面地研究第二代控释制剂，即靶向制剂。其研究内容包括靶向制剂的制备、性质、体内分布、靶向评定及药效与毒理。1993年Florence创办的

“Journal of Drug Targeting”，专门刊登靶向制剂的研究论文，促进了医药界

对于靶向制剂的重视和深入研究。

随着生物药剂学、纳米科学、材料科学等技术的发展，药物与新型药物载体材料不断涌现出来。微粒（球）、纳米粒和脂质体等己成为医药研发领域重要的新型给药系统技术。采用特定技术制备的药物纳米粒制剂具有良好的缓、控释给药特性，可以通过改变药物在人体内的药动学行为加强用药的安全性及有效性。

1 纳米靶向制剂的分类和特点

1.1 纳米靶向制剂的分类

按给药途径的不同，纳米靶向制剂可分为静脉给药、肌肉和皮下注射、口服给药、鼻腔给药、经皮给药及眼部给药等；按作用方法的不同，可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂；按靶向部位的不同，可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、心肌靶向制剂等；按载体的不同，可分为脂质体、纳米囊和纳米球、乳剂、微粒（球）等。纳米粒是由天然高分子物质（如白蛋白、明胶、乙基纤维素等）或合成高分子物质（如聚氰基丙烯酸烷酯、丙烯酸共聚物等）制成粒径为10～1

000nm 范围内的固态胶体粒子，分为药库膜壳型纳米囊和基质骨架型纳米球。这类载体制剂的优点是可生物降解、低免疫性、制剂形成多样化、包封率高、稳定性好。

1.2 纳米靶向制剂的特点

1.2.1 缓释性：许多药物在体内由于迅速代谢或排泄，使作用时间缩短。将药物包封成脂质体后，可减少肾排泄和代谢，从而延长药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放。如按6 mg／kg 剂量静脉注射阿霉素和阿霉素脂质体［1］，两者在体内过程均符合三室模型，两者的消除半衰期分别为17.3h和69.3h。

1.2.2 靶向性：纳米粒进入体内可被巨噬细胞作为外界异物而吞噬，可增强肝、脾、淋巴系统肿瘤治疗效果并防止肿瘤扩散转移以及肝寄生虫、利什曼病等单核—巨

噬细胞系统疾病。

1.2.3 降低药物毒性：药物被制成靶向制剂后，在体内被单核—巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄取，且在肝、脾和骨髓等单核细胞较丰富的器官集中。同时，降低药物在肾脏中的累积量，因此对于具有肾毒性的药物，以及对靶器官的正常细胞有毒性的抗癌药制成纳米靶向制剂，可明显降低药物的毒性。

1.2.4 提高药物稳定性：将稳定性较差的药物制成纳米制剂后，在具有靶向性的同时，由于有纳米材料载体的包裹，可以保护药物不受外界不稳定因素的影响。如将青霉素G 或V 的钾盐制备成脂质体后，可以保护其被胃酸破坏，提高药物的稳定性，增加药物的口服效果。

1.2.5 提高药物溶解速度：对于存在溶解和吸收问题的药物，纳米制备技术可使药物颗粒达到纳米水平，药物颗粒由于总表面积增加，使得其与胃肠道液体的有效接触面积大为增加，药物的溶出速率随药物颗粒尺度的缩小而提高。采用纳米晶体技术可将药物颗粒制成稳定的纳米粒子，同时提高溶解性，以提高难溶性药物的药效。

2 纳米药物制剂的制剂工艺

2.1 制剂工艺

纳米粒制备的关键是如何获得合适的粒子大小和较窄的粒度分布，抑制粒子团聚现象，保证用药有效、安全和稳定。同时，生产条件、成本、产量等也是需要综合考虑的因素。目前发展的纳米粒制备技术基本可以分为3类，即物理分散法、机械

粉碎法以及化学合成法。一些新的粉碎技术正被广泛使用，如超临界流体技术、超临界流体—液膜超声技术、高压均质法—气穴爆破技术等。再如采用超声喷雾包

囊法，可以将中药提取物的粒径控制在20～50nm 范围内，而采用高能振动磨辅

以湿法粉碎可将中药材粉碎到几百纳米。

不同种类纳米粒的制备，需采用的制备技术和工艺也不尽相同。例如固体脂质纳米粒（SLN）的制备主要是采用熔融分散法。纳米混悬液的制备采用的是溶剂蒸发法、

乳化—溶剂扩散法等物理方法。而嵌段共聚物或接枝共聚物，将聚乳酸、聚氨基酸、壳聚糖等作为疏水链段；聚乙二醇、聚氧乙烯—聚氧丙烯等作为亲水链段，合成具有两亲性的胶体大小级的药物载体，在水中可形成纳米胶束。将表面带有正电荷的PEG 修饰壳聚糖嵌段共聚物的水溶液与负荷电的聚阴离子化合物—三聚磷酸盐的水溶液混合，由于相反电荷的结合凝聚成纳米粒等。

2.2 纳米粒的表面修饰

纳米粒表面亲水性的表面修饰，在体内可减少巨噬细胞吞噬，达到体内长循环的目的，进而增加与细胞膜的结合能力。

2.2.1 PEG、Poloxamer188 作为表面修饰材料：PEG 为最广泛应用的表面修饰材料之一。其修饰的方法一般为先将PEG 与纳米载体材料进行化学结合后，再制备纳米粒。也可以采用共价键吸附或电荷结合等方法。PEG 的分子量的不同，对长循环效果有明显影响。以PEG5000修饰的PLA 纳米粒，其包衣层厚度约为

4.3nm，以PEG20000修饰的PLA纳米粒，其包衣层厚度约为7.8nm，前者在体内可以更有效地避免巨噬细胞的吞噬作用，而Poloxamer188修饰的纳米粒，由于亲水性残基数量少于PEG，体内长循环的效果较前两者差［2］。

2.2.2 环糊精、壳聚糖多糖类做为表面修饰材料：环糊精、壳聚糖等这些亲水性多糖类材料的修饰，也可以延长纳米粒体内循环时间，并减少巨噬细胞捕获。另外，经修饰后纳米粒的药物包封率和载药量也可以显著增加。邹家龙等［3］采用复乳法制备壳聚糖修饰的包裹模型抗原卵清白蛋白（OVA）的PLGA 纳米粒，将纳米粒用于体外培养的小鼠骨髓系树突细胞（BMDC），结果表明，修饰后的纳米粒显著加强BMDC对外源性抗原的交叉递呈作用。

肝素作为阴离子多糖类聚合物，其亲水性部分可与聚甲基丙烯酸甲酯形成两亲性共聚物纳米粒，同时，还可利用肝素的抗凝作用，阻止血液中各种成分与纳米粒的结合，从而延长体内的循环时间。