2021年肺癌主要临床研究汇总(全文)

2021年肺癌主要临床研究汇总（全文）

一.早期非小细胞肺癌辅助治疗辅助靶向治疗

EVIDENCE研究是中国首个非小细胞肺癌（NSCLC ）术后辅助靶向治疗领域的注册研究［1］。该研究纳入n-DIA期行根治性手术后的EGFR敏感突变NSCLC人群头对头出交了术后辅助埃克替尼与标准化疗的疗效。2021 年发表在Lancet Respir Med上的研究结果显示，辅助埃克替尼组较辅助化疗组中位无病生存时间（DFS ）（ 47.0 vs. 22.1个月=显著延长，疾病复发或死亡风险降低64%。术后辅助治疗平安性至关重要，辅助靶向治疗组的平安性显著优于化疗，不良反响发生率明显低于化疗组（3级及以上不良事件发生率为11%vs. 61%X基于该研究结果，2021年6月，埃克替尼获得中国国家药品监督管理局批准用于n ~ mA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗,成为首个获批辅助治疗适应证的第一代EGFR-TKI ,且纳入了国家医保。此外，基于ADAURA研究［2］,奥希替尼同样在今年被国家药品监督管理局批准用于EGFR突变NSCLC患者术后的辅助治疗与埃克替尼共同成为这局部人群辅助治疗的优先选择。

肺癌辅助靶向治疗研究近年如火如荼，但也存在不少尚待解决的问题，如通过进一步对纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC ）临床样本库的分析，研究者认为KRAS G12C抑制剂能够使RAS突变比例增高，同时RAS突变可能参与KRAS G12C抑制剂的耐药。在细胞株和动物模型上探索如何抑制继发性RAS 突变导致的KRAS G12C抑制剂耐药的结果说明，联合MAPK信号通路抑制剂可以有效抑制RAS/BRAF突变引起的耐药性细胞增殖。这一结果可能为未来相关小分子抑制剂联用提供支持。

三.晚期非小细胞肺癌免疫治疗免疫检查点抑制剂刷新了肺癌治疗的格局，2021年值得关注的晚期NSCLC免疫治疗临床研究如下。

免疫联合化疗2021年欧洲肺癌大会上公布的CameL-sq研究［26,27］评估了卡瑞利珠单抗联合卡粕和紫杉醇一线治疗晚期或转移性鳞状NSCLC的有效性和平安性。结果提示卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位PFS显著优于对照缜8.5 vs. 4.9个月;P<0.0001 ）,且无论患者PD-L1表达水平如何，患者均可从免疫联合化疗中获益。卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位OS相比对照组也有显著改善（未到达vs. 14.5个月;P <0.0001 X两组ORR （64.8% vs. 36.7% ; P<0.0001 1中位DoR （ 13.1个月vs. 4.4个月）也存在显著差异。基于该研究，2021年12月卡瑞利珠单抗获批一线治疗鳞状NSCLC 的适应证。

舒格利单抗是激活T细胞并诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤的全人源抗PD-L1单克隆抗体。GEMSTONE-302研究旨在评估舒格利单抗或抚慰剂联合含柏化疗在初治IV期NSCLC患者中的有效性和平安性。2021 WCLC 大会公布了该研究的最终PFS分析结果[28],其显示舒格利单抗联合化疗与抚慰剂联合化疗相比,PFS有显著获益,中位PFS为9.0个月和4.9个月（HR , 0.48 ; P<0.0001 \在鳞癌亚组中，中位PFS为8.3个月和4.8 个月（HR , 0.34 ; 95% CI , 0.24~0.48 ; P<0.0001 \在平安性方面，舒格利单抗联合化疗与抚慰剂联合化疗相比，3级及以上不良反响事件的发生率仅升高2.5%。3级及以上免疫相关不良反响事件发生率仅4.1% , 3级及以上肺炎发生率仅0.6%。GEMSTONE-302是全球第一个抗PD-L1单抗联合化疗在晚期NSCLC取得成功的随机双盲3期试验，舒格利单抗联合化疗有望成为转移性NSCLC患者又一新的治疗选择。

KEYNOTE-407是一项旨在匕堂交帕博利珠单抗或抚慰剂联合白蛋白紫杉醇/紫杉醇+卡粕一线治疗转移性鳞状NSCLC的有效性和平安性的全球多中心3期临床试验。2021欧洲肺癌大会上公布的3年随访数据显示，帕博利珠单抗联合化疗组和抚慰剂联合化疗组3年OS率分别为29.7%和18.2% ,免疫联合化疗显示了长期生存获益优势。

另外，2021 WCLC大会上KEYNOTE-407中国扩展研究最终分析结果公布，免疫联合治疗组较抚慰剂联合化疗组相比具有持续的OS获益（分别为30.1个月和12.7个月，2年OS率分别为56.9%和31.7% ),进一步

支持帕博利珠单抗联合化疗作为晚期肺鳞癌患者一线治疗方案［29］。

双免疫联合治疗POSEIDON是一项旨在探索度伐利尤单抗联合疗法在晚期NSCLC患者中的平安性和疗效的全球多中心3期试验［30］,其结果在2021 WCLC大会上公布。该研究入组患者分为三组，包括度伐利尤单抗+曲美木单抗+化疗三药联合组、度伐利尤单抗+化疗双药联合组和吉西他滨+钳类或培美曲塞+粕类化疗组。三药联合组和化疗组的PFS和OS具有统计学差异，PFS 分别为 6.2 vs. 4.8 个月(HR , 0.72 ; P=0.00031 ), OS 分别为14.0 vs. 11.7 个月(HR, 0.77 ; P=0.00304 \

与化疗组相比双药联合组PFS显著改善两组分别为5.5和4.8个月(HR , 0.74 ; P=0.00093 ); OS 分别为13.3 vs. 11.7 个月(HR , 0.86 ; P=0.07581 ),呈获益趋势，但未到达统计学意义。面对目前较多的一线治疗选择，度伐利尤单抗+

曲美木单抗+化疗是否能成功进军转移性NSCLC 一线治疗仍未有定论。

四抗体偶联物药物近十年以来,抗体偶联药物(ADC)逐步进入临床。ADC主要由三局部

组成：抗体、连接子、细胞毒素。肿瘤抗原与携带细胞毒性药物的抗体特异性结合，是ADC药物治疗窗更广、肿瘤细胞杀伤性更强的关键。

在肺癌治疗领域中,ADC药物目前主要应用于HER2靶点。美国国立综合癌症网络（NCCN ）指南推荐的针对HER2突变患者的ADC药物主要为DS-8201 （T-DXd ,曲妥珠单抗-deruxtecan ）和T-DM1 （ado-曲妥珠单抗emtansine XDS-8201是新一ft ADC药物，由曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂（DXd ）组成。DESTINY-LungOI是一项评估DS-8201 治疗HER2过表达/突变的晚期NSCLC疗效的2期临床试验。2021 ESMO 年会更新的期中分析结果显示，其治疗HER2突变患者的ORR为61.9% , 中位PFS为14个月；而对HER2过表达的患者，ORR仅为24.5% ,中位PFS为5.4个月（参见《NEJM-ESMO2021 : ADC治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌创佳绩|周彩存点评》\

然而DS-8201的平安性值得重视：46%的患者发生3级以上的药物相关不良事件，最常见的为中性粒细胞减少（19% ）和贫血（10% ）; 14.3% 的患者发生5级致死性不良事件。此外，24例（26% ）患者发生药物相关的间质性肺