透皮给药系统及其新技术

电致孔采用瞬时(毫秒到微秒之间)高电压脉冲电场，在细胞膜脂质双分子层 中形成暂时的、可逆的亲水性孔道，增加细胞膜渗透性，以提高药物经皮吸收的 方法[10]。电致孔法增加皮肤渗透性的确切机制现在不甚清楚,但初步研究表明 与下述理论有关:①应用瞬时电脉冲改变皮肤角质层脂质分子的定向排列,形成 可渗透性的孔道,这种孔道是暂时的,当脉冲电场结束时,孔道关闭,皮肤渗透性 可逆地恢复。②电致孔法透皮给药过程中,除了电致孔引起皮肤渗透性增加外, 荷电分子也受电场力的作用,在电场力作用下转运,两者何者为主,决定于外加脉 冲电场的电学参数和药物的理化性质[11]。 电致孔技术的优势包括：①可严格控制经皮渗透速率；②由于药物转运不依 赖于细胞摄取功能，可适用于各阶段和各种细胞类型，具普适性，且无毒；③高 效，大多数细胞能摄取靶 DNA 或靶分子；④适用于完整皮肤。电致孔的缺点是会 导致细胞膜暂时性受损，可引起某些细胞死亡；进出细胞物质在电致孔作用下无 选择性[12]。 与被动扩散相比，电致孔能使 环糊精和羟丙基 环糊精的透皮吸收增 加几个数量级。 环糊精、羟丙基 环糊精结合电致孔显著提高吡罗昔康和 羧基荧光素的透皮吸收[13]。 4.2.3 超声导入技术
黏胶分散型贴剂是将药物分散在压敏胶中， 铺于背衬材料上， 加防黏层而成， 与皮肤接触的表面都可以输出药物。该系统具有生产方便、顺应性好、成本低等 特点。 这种系统的不足之处是药物的释放随给药时间延长而减慢，导致剂量不足 而影响疗效。 2.12 周边黏胶骨架型贴剂
周边黏胶骨架型贴剂是在含药的骨架周围涂上压敏胶，贴在背衬材料上，加 防黏层即成。通常用亲水性聚合物材料做骨架，如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮， 聚丙烯酸酯和聚丙烯酰胺等。股价中还含有一些润湿剂，如水、丙二醇和聚乙二 醇等。亲水性骨架能与皮肤紧密贴合，通过润使皮肤促进药物吸收。这类系统的 药物释放速率受骨架组成与药物浓度影响。 2.1.3 储库型贴剂
储库型贴剂是利用高分子包裹材料将药物和透皮吸收促进剂包裹成储库，主 要利用包裹材料的性质控制药物的释放速率。 一般有背衬膜、 药物储库、 控释膜、 年胶层、保护膜组成。药物分散或溶解在半固体基质中组成药物储库。该系统在 控释膜表面涂加一定剂量的药物做为冲击剂量，缩短用药后的时滞。储库型贴剂 生产工艺复杂、顺应性较差、贴剂面积较大。
Abstract:Transdermal administration not only can be used for topical treatment of
skin diseases, but also the treatment of systemic disease After drug being absorbed through the skin.Only the drug pass through the stratum corneum could the drug enter blood circulation and work.so the transdermal drug delivery systems(TDDS) relative to drug get through skin and absorbed.The progress and new technology will be introduced in this article.
化学方法
经皮吸收促进剂
常用的化学促透方法包括应用经皮吸收促进剂和离子对
凡是能帮助药物穿过皮肤角质层和表皮扩散的物质即为透皮促进剂及吸促 进剂,总称为促进剂。它是现代 TDDS 研究中最活跃的成分之一[4]。经皮透过促 进剂的引用是改善药物经皮吸收的首选方法。至今，已开发了包括水，醇类，亚 砜类，氮酮及其同系物，吡咯酮类，表面活性剂等多重透皮促进剂。 其中，氮酮(Azone)（如月桂氮卓酮）是一种新型、安全、高效的化学促透 剂。其共性是低毒低刺激性,有效浓度低,促透作用强[5]。目前研制和使用的透 皮促进剂以月桂氮卓酮最好,可以说是透皮促进剂的一个典型代表。近来研究认
2.2
巴布剂
巴布剂是一种外用贴膏剂，在日本有较久的应用历史。系药材提取物、药材 或/和化学药物与适宜的亲水性基质混合后， 被涂布在背衬材料上制成的贴膏剂， 由背衬（常用无纺布、弹力布） 、膏体、防黏膜（膏体表面的隔离膜）组成。与 传统的贴膏相比,巴布剂具有独特的水溶性大分子生物基质,具有载药量大、 粘贴 性和保湿性强、耐老化、无刺激性、过敏性小、无有机溶媒污染等优点[1]。
为月桂氮卓酮促进渗透作用强,有效浓度低,性质稳定,毒性低,无副作用,可广泛 用于透皮给药系统[4]。月桂氮卓酮是强亲脂性物质，其油水分配系数为 6.21， 常用浓度为 1%-5%，促透作用起效缓慢。已证明月桂氮卓酮对药物的透皮促进作 用,只有在最佳浓度时才发挥最佳的促进作用,有研究认为月桂氮卓酮产生 最佳渗透作用的浓度在 2%～6%之间[6]。月桂氮卓酮常与极性溶剂丙二醇合用， 产生协同作用。 4.1.2 离子对
3 影响药物经皮吸收的因素
药物经皮吸收受生理因素、药物理化性质以及药物剂型等的影响。皮肤的角 质层的屏障作用是药物经皮吸收速率的决定因素。在离体透皮实验中，将皮肤角 质层剥除后， 药物的渗透性可增加数十至数百倍。且药物经皮渗透速率随身体部 位的不同而有所差异，一般情况下，身体各部位皮肤渗透性从大到小的顺序是： 阴囊>耳后>腋窝区>头皮>手臂>腿部>胸部。同时，不同种属、性别、年龄等生理 因素也会对药物经皮吸收产生不同的影响。 在 TDDS 研究中对药物的理化性质有严格的要求,如适宜的溶解度、分子量、 较低的熔点、适宜的油水分配系数及 pH 等[2]。 剂型能够影响药物的释放性能，进而影响药物的经皮吸收。药物从制剂中释 放越快， 越有利于经皮吸收。 药物从制剂中的释放与制剂的处方、 制备工艺有关。 选择处方基质时， 要考虑基质对药物的亲和力不应太大， 否则将影响药物的释放， 55 从而影响吸收。一般半固体制剂中药物的释放较快，骨架型贴剂中药物的释 放较慢。
离子型药物难以透过角质层，通过加入与药物带有相反电荷的物质，形成离 子对，使之容易分配进入角质层类脂。当他们扩散到水性的活性表皮内，接力成 带有电荷的分子继续扩散到真皮。例如双氯酚酸、氟比洛芬等强脂溶性药物与有 机胺形成离子对或，可显著增加其经皮透量。
4.2
物理方法
透皮吸收促进剂在 TDDS 的开发中，在减少贴剂的使用面积方面起了积极作 用，但是未能扩大 TDDS 候选药物范围。近年来，通过方法促进药物经皮吸收收 到越来越多的关注。物理促透及时有效地扩大了可用于经皮给药的药物范围，特 别是蛋白质类和肽类药物。 物理促透方法可以通过控制外部能量，达到精密控制 经皮吸收的目的。由此诞生出许多新型促透技术。其中Biblioteka Baidu括离子导入 （iontophoresis） 、电致孔（electroporation） 、超声导入（sonophoresis） 、 微针（microneedles）等 4.2.1 离子导入技术（iontophoresis）
关键字：经皮释药系统，透皮吸收促进剂，离子导入技术，超声导入技术，微
针给药技术，电致孔技术。
Keywords:transdermal drug delivery systems,percutaneous penetration
enhancers,iontophoresis,sonophpresis,microneedles,electroporation. 皮肤主要由表皮、真皮和皮下组织三部分构成，此外还包括毛囊、皮脂腺、 汗腺等附属器。表皮由内而外可分为角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层。 药物的经皮吸收主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层的药物浓度之差为 动力，以被动扩散的方式进行。药物经皮吸收的全过程包括：①药物向角质层扩 散；②药物角质层内扩散；③药物在活性表皮和真皮中扩散；④药物被真皮中毛 细血管所吸收；⑤药物随血液进入人体循环。其中，角质层与其他各层有较大的
离子导入是在外加小电流作用下，促进离子透过皮肤，进入局部组织或血液 循环的一种生物物理方法。 离子导入能促进离子或非离子型药物依赖于电化学电 位梯度进人体内[7]。 离子电渗通过三个机理来增加药物的透皮转运:1.电场力对 离子的作用;2.电流使皮肤的通透性增加(常称为皮肤损伤作用);3.电渗引起的 溶剂对流带动离子或中性分子移动[8]。 在电流的影响下,皮肤组织易发生变化,使细胞间的脂质重排或改变组成,从 而形成“人工通路”,让带电粒子通过。离子电渗也能促进一些不带电荷的溶质 透皮转运。如当电流强度为 400 和 800 A / cm 2 时,水透过人体腹部皮肤的渗透系 数可分别增加 3~4 倍,这可能是水合离子运动时的牵引作用或电渗引起的渗透压
作用所致[8]。 经皮离子电导入给药系统由四个基本部分组成:电池、控制线路、电极和贮 库。 即由一个正极,一个负极,两个胶性贮库(一个贮库含药物离子,另一个含生物 相容的盐类如 NaCl)。正离子药物的传递要求将药物置正极贮库中,负离子药物 置负极贮库中[9]。药物离子从基质中通过皮肤进入组织，阳离子在阳极，阴离 子在阴极通过静电相斥作用进入皮肤。药物的透过量与电流强度成正比，但是从 安全角度考虑，临床上电流强度控制在 0.5 mv / cm 2 以下。 离子导入经皮给药系统适用于离子型和大分子多肽类药物的经皮给药，可通 过调节电流的大笑来控制药物经皮导入的速率。 除电流强度之外影响离子导入的 因素还有电场持续时间，介质的 pH 值，药物解离性质和电极等。 4.2.2 电致孔技术（electroporation）
差异，是药物经皮吸收的主要屏障。 经皮给药系统（transdermal drug delivery systems,TDDS）又称经皮治疗系统 （transdermal therapeutic System,TTS）是指药物以一定速率透过皮肤经毛细血管 吸收进入人体循环的一类制剂。TDDS 一般是指经皮给药新剂型，即贴剂 （patches） ，而广义的经皮给药制剂包括软膏剂（ointments） 、巴布剂(cataplasms) 和贴剂(patches)，还有气雾剂(aerosols)、泡沫剂(foams)等。本文在查阅大量文献 的前提下，综述药物经皮系统的特点，以及影响药物吸收的因素。并介绍相关的 研究进展和新技术。
经皮释药系统及其新技术 transdermal drug delivery systems and New Technology
摘要：经皮给药可用于局部皮肤病的治疗，也可经皮肤吸收后治疗全身性疾病。
药物经皮吸收必须通过角质层， 才能被皮下毛细血管吸收进入血液循环而发挥作 用。因此，经皮释药系统(TDDS)涉及药物透皮及吸收的问题。本文将综述当前 经皮释药系统的研究进展以及皮肤给药新技术。
4 促进药物经皮吸收的方法与新技术
由于皮肤角质层对药物透皮吸收的屏障作用,使得大多数药物,即便是一些 剂量低、疗效高的药物,其透皮速率和渗透量也难以满足治疗的要求[3],是开发 经皮给药制剂的重大障碍,经皮给药促透方法研究成为焦点。目前常用的促透方 法包括：化学方法，物理方法和药剂学方法。
4.1
4.1.1
1 TDDS 的特点
药物经皮吸收进入人体循环的路径有两条，分别是经表皮途径和经附属器途 径其中， 经表皮途径是药物吸收的主要途径，而由于皮肤附属器仅占角质层面积 的 1%，对药物的吸收十分有限。 TDDS 可实现无创性给药，与常规药物相比，它具有以下特点：①对于局部 用药， 可直接作用于靶部位发挥药效； ②避免肝脏的首过效应和胃肠因素的干扰； ③避免药物对胃肠道的副作用；④长时间维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象， 降低药物的毒副作用；⑤减少给药次数，提高用药依从性等。 同时， 经皮给药亦存在一些缺点： ①不适合剂量大或对皮肤产生刺激的药物； ②药物起效慢， 不适合要求快速起效的药物；③个体差异和给药部位对药物吸收 影响差异较大等。
2 经皮给药制剂的种类
经皮给药的方法有很多,如传统的散剂、油剂、搽剂、贴膏等。近年来随着 药用高分子辅料的迅猛发展,又带动了现代经皮给药制剂如巴布剂、贴剂等的发 展[1]。其中，贴剂常用压敏胶作为基质，而巴布剂则常用水溶性高分子材料作 为载药基质。
2.1
贴剂
贴剂由背衬层、有(或无)控释膜的药物储库、黏合剂层及临用前需除去的保 护层组成,根据其结构大致分为储库型和骨架型,贴剂的载药量大并具有缓释、 控 释作用[1]。贴剂可分为三种，即黏胶分散型（drug in adhesive） 、周边黏胶骨 架型（drug in matrix）以及储库型（drug in reservoir） 。 2.1.1 黏胶分散型贴剂