导向基-钝化导向的主要手段
第五章 导向基与保护基
5.1.1 活化导向 • 基本原理： 将目标分子拆分成起始原料分子之后， 由于原料分子在发生反应时的部位的活泼 性不够，或者是由于原料分子的对称性使 反应部位的活性无差异，而引入活化基团， 使反应部位的活性增加或使不同的反应部 位活性差增加。
Example 1:苄基丙酮的合成
O O + Br
按照以上步骤合成，苄基丙酮收率很低，原因： 1.丙酮自身缩合； 2.对称的二苄基丙酮副产物形成。
拆分 :
O
O O O + Br O
合成 :
O
Br2,HBr
Br
O
O
O OC2H5 +
Br
O
O
C2H5ONa
C2H5O2C O
O
O
O,△ H3+O,△
O
Ph3CNa
Exercise :
O
如何拆分与合成？ 如何拆分与合成？
拆分 :
+ O O O O
O
+ O
O O
O O
+
CH2O
合成 :
CO2C2H5 + O O CO2C2H5
• 苯胺容易被氧化，如果苯胺直接用硝酸作为硝 化剂，则苯胺容易被氧化成为复杂的氧化产物。 如果用混酸消化，则主要是间-硝基苯胺：
NH2 H2SO4 NH3+HSO4HNO3 NO2 NH3+HSO4NaOH NO2 NH2
• 如果想防止苯胺被硝酸氧化，又要使引入的基团 主要进入到胺基的邻、对位，则先要使苯胺乙酰 化，但主要得到的产物是对-硝基苯胺。
NH NH2
+
Br
• 知识点回顾：胺的烷基化反应！
RNH2
有机合成控制方法和策略
OH
OH
Br2, CCl4
Br
选择性合成反应旳利用
• 立体选择性与专一性 (stereoselectivity and stereospecificity) ---烯键旳立体选择性反应 ---炔键旳立体选择性加成 --- Diels-Alder反应旳立体选择性 ---[2+2]环加成反应旳立体选择性
一种合理旳合成路线，一方面要看合成旳产 率高下，另一方面还要看工艺旳稳定性，合 成条件是否易控或工业上是否可行，以及后 处理是否以便。另外，安全性和环境保护等问题 也必须加以考虑。
计算机辅助有机合成设计
PASCOP程序(1978), EROS程序(1978), MASSO程序(1978), SST程序(1984), QED程序(1986), LHASA程序(1989), USTC程序(90)
R
RLi/CuI
O
O
a, b-不饱和酮旳双键也能够选择性地还原。
5 %Pd-C, 1% Na2CO3 O
O
H2
96 %
O
O
NaS2O4, H2O/PhH
R4NCl/NaHCO3
环氧化合物旳区域选择性开环
CH3ONa/CH3OH O
OH OCH3
O CH3OH/H+
OCH3 OH
芳环旳区域选择性亲电取代
2) NH4Cl, H2O Ph
O
OH RCO3H KF, NaHCO3
O
SiMe2Ph
1) HBF4,OEt2
2) MCPBA Ph
Configuration retained
OH
重排反应旳利用
利用重排反应能合成其他反应难以合成 旳构造单元。常见旳重排反应有：
第四章_导向基的引入
氨基乙酰化，使苯胺以N—乙酰基衍生物参加反应：
2012-8-16
பைடு நூலகம்
45
2012-8-16
46
如要制备邻—硝基苯胺，则需采用封闭特定位置进行 导向合成， 合成：
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47
在反应的过程中用磺酸基封闭乙酰氨基的对位，这就 是以“先来居上”的手段，使磺酸基占去对位，以便随后 硝化的硝基只能进入邻位。最后水解，不仅使磺酸基去掉， 也使乙酰基水解为氨基。
那么，什么基团可以满足上述要求?显然，根据我们 所学的知识回想到氨基，它是一个强的邻、对位定位基， 既便于如下方式引入：
也便于如下去掉：
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5
因此，1，3，5—三溴苯的合成采用了下列的合成路线：
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6
为了帮助读者体会此类技巧，不妨用大家都熟悉的故 事“借东风”来比喻。在上面的合成中氨基就起了“东风” 的作用。在此之所以要“借”．是为实现特定的目的，因 此在任务完成后就应该“还”；所谓“还”，是指“还” 其本来的面目，也就是将“借”来的基团去掉。 但并非任何基团都能在合成过程中起到导向基的作 用．要起这种作用，在“借”与“还”上还必须能够尽量 满足下列要求：就是“招之即来，挥之即去”。如果不是 这样，而是“干呼万唤始出来”，并且还“主人忘归客不 发”，这样的基团是不配充做“东风”的。不过有时要 “借”的基团也可以设法使它已存在于所使用的原料中， 如在上面的例子中，直接可改用苯胺为起始原料。
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例2
设计邻氯甲苯的合成路线。
采用同样的道理设计邻氯甲苯的合成路线：
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第四章导向基与合成的导向
3 2 4 5
β
1 α 6
CHO
CO 2H
+ CH3COOH
需导向
FGI
OH OH
dis
O 2
合成:
O 2
①Hg-Mg/苯 ②H3O+
OH OH
AI2O3/ 360℃
CH2(COOEt)2/C5H6N (Knoevenagel)
CO 2H
经验之四 以上两种单环化合物的合成中，片呐醇的制备及其酸性条件下 的脱水、亲核重排为片呐酮等，在有机合成中用途广泛。
合成：
NH2 + (CH3CO)2O
H2O
NHCOCH3
Br NHCOCH3 NHCOCH3 Br
NHCOCH3
+ Br2
CCI4
H2O / H+
TM
例2：设计N-丙基苯胺的合成路线。
HN
NH2
+
分析：
Br
这样拆开结果不好，因为反应产物的亲核性比反应物更强， 容易发生多烷基化的反应． 合成：
NH2
1)HOCI 2)OH O2/Ag/
C
C
C
C
C
C
C
O C C
古老方法，适合碱性条件
方法较新，适于中性 条件温和，适于酸性环境
C O C
CH3COOOH
-
H2O2 /HO
适用于αβ-不饱和羰基化合物
H2O2 , OsO4
C
C
催化剂较贵
通式：
C O C
C
+ 环氧化反应试剂
C
O
FGI
O O
O O
O
O
+
第二节导向基的应用
反应结束后将阻断基除去。在苯环上的 亲电取代反应中，常常引入磺酸基、羧 基、叔丁基等作为阻断基。 2－1－1磺酸基 碳链的反应中，还利用甲酰基、酯 基、硝基等吸电子基作为活化基来控制。 例如： 乙酰乙酸乙酯作为丙酮的引入基
O CH3 C CH3 O O CH3CCH2C OC2H5
丙二酸二乙酯作为乙酸的引入基。
O CH3C OH O C OC2H5 CH2 COC2H5 O
谢谢！
OH Br Br
OH + CH3 CH CH2 CH3 H2SO4
OH
CH3 C CH3 CH3
OH Br2 Br Br Br
OH Br
CH3 C CH3 CH3
2－2 钝化导向 氨基是活性基团，苯胺的溴化易得多取 代产物。为避免多取代可将氨基钝化。
NH2 O CH3C OH O NHC CH3
CH3 CH3 I AlCl3 CH3 H SO 2 4 SO3H
CH3 Cl2 FeCl3 SO3H Cl H 2O 150oC
CH3 Cl
思考题 苯合成邻二苯胺
NH2 NH2
2－1－2 羧基
OH Br2 OH COOH Br OH COOH OH H 2O Br OH OH
2－1－3叔丁基 苯酚合成
O NHC CH3 Br2 NaOH H2O Br
NH2
Br
2－3活化导向 把反应导向指定的位置称为活化导向。 利用氨基对邻、对位有较强的活化作用 来导向，将卤素引入指定的位置。
第三章 有机反应的选择性与控制
+
H OH endo(10%)
定义：一个反应中可能生成两种空间结构不同的立体异构体， 生成的两种异构体的量不同，称反应具有立体选择性包括顺 反异构，对映异构，非对映异构选择性。这种反应常与作用 物的位阻、过渡状态的立体化学要求以及反应条件有关
CH3 H CHO Ph + CH3MgI
CH3 H
OH H +
THP醚脱保护方法：室温下，在酸性条件下
H+/H2O水解 稳定存在范围：中性或碱性条件下稳定，对 格氏试剂，烷基锂、氢化铝锂、烃化剂和酰 化剂等存在时均不受影响 应用范围：广泛用于炔醇类、甾体类，核苷 酸以及糖、甘油酯、环多醇和肽类；缺点： 不能在酸性介质中反应，并且将在体系中引 入一个新的手性中心
合成路线：
OH + HO C(CH3)3 H2SO4 OH Cl2, Fe Cl OH Cl
C(CH3)3 , AlCl3 OH Cl Cl + C(CH3)3
C(CH3)3
D
selectivity
O CO2Et [H] OH CO2Et NaBH4
O CO2Et
H
+
? [H]
O CH2OH
H 3O +
OH
OMEM O
2-甲氧基乙氧甲基醚的去保护方法：溴化锌/二氯甲 烷；四氯化钛/二氯甲烷。MEM醚的生成和裂解都 是在非质子性溶剂中进行的 在AcOH－H2O;TsOH/MeOH酸性条件下，不发生 裂解
OMe
OMe
催化氢解
与烯丙基或苄基相连的C-O键，C－N键易发生氢解 反应,苄酯、苄醚、苄胺的苄基可以氢解除去。而苄 基可用于羧基、醇及胺的保护基团，钯－碳是氢解 苄－氧键或苄－氮键的有效催化剂
导向基与合成的导向
O O
O
O
+
2
O
活化导向
合成：
2
O
?
O
O COOEt NaOEt
EtO2C
O O
O ?
CH3CO3H
O O
经验之八
遇到环状或开链的环氧结构，可拆开为烯健。
例7：设计2-甲基-6-烯丙基环己酮的合成路线。 分析：
O
1,4-dis
O
+
Br
这样的拆开是合理的，但再合起来时，有可能生成α和α’两处被 取代的混合产物,为了得到唯一产物,就需要活化导向.
O
+
O C OEt
HO -
O O
三乙
OEt
合成：
O O
NaOEt Br Ph
O O OEt Ph
O Ph
OEt
经验之一
当在有机合成中需要丙酮作原料时，为导向并活化，可改用乙酰 乙酸乙酯。
例2：设计β-[4-环己烯]基丙酸的合成路线。
分析：
CO 2H
Br
FGI
+
H3C CO 2H
Br
FGI
CO 2Et
O
经验之五 C=O基化合物的α-氢也可以用酯基活化导向。
经验之六
Michael加成反应，是合成六员环及其衍生物的重要手 段。
经验之七
无论在合成开链或环状化合物中，羟醛型缩合反应都有 着重要的用途，也是合成环状化合物的重要手段。
例6：设计3，5，5-三甲基-2，3-环氧环己酮的合成路线。 分析：
O
环氧羰基化合物，1，2-环氧结构有哪些 O 合成方法呢？
OH
合成：
+
药物合成控制方法和策略
药物合成控制方法和策略
第11页
3．选择性酰化试剂活性次序 常见酰化剂反应活性大小次序以下： RCOCl ≌ RCH=C=O > (RCO)2O > RCO2Ph > RCO2R¹ > RCOOH > RCONHR¹ 当两种酰基共存于同一分子时，活性较高酰基优先反应。若想让活性较低酰基反应，需先把它转化为活性更高酰基再进行反应。比如：
药品合成控制问题： 在底物分子特定位置上进行特定反应，即在复杂分子合成过程中，若分子中有两个或多个反应活性中心时，使反应试剂按预期构想只进攻某一部位或官能团。
药物合成控制方法和策略
第1页
使药品合成反应含有控制性三种策略： 一、选择性反应利用； 二、导向基应用，包含活化基、钝化基、阻断基和保护基 等导向基应用； 三、潜在官能团应用。
药物合成控制方法和策略
第6页
药物合成控制方法和策略
第7页
2．常见官能团选择还原
各种官能团被还原活性次序为:
次序
官能团
还原产物
1
RCOCl
→RCHO
2
RNO2
RNH2
3
RC≡R’
RCH=CHR’
4
RCHO
RCH2OH
5
RCH=CHR¹RCH2CHFra bibliotekR¹6
RCOR¹
官能团保护与合成导向
总结
有机合成中的官能团保护-解保护需要充分考虑保护的意义和带来的后果，因此能用其他路线 合成的化合物应尽量避免保护
常见的羟基、醛酮、氨基的保护方法及解保护的方法 其他的类似保护的合成策略：占位与官能团转化
11.4 特殊的保护——导向
合成中有时需要在反应前引入适当的官能团，这种通过引入具有特殊诱导效应的基团辅助合 成的方法称为导向下的合成
硫醇的使用
使用硫醇的优缺点： ➢ 优点：保护产率高，稳定范围宽，pH1～14均保持惰性 ➢ 缺点：对氧化反应稳定性差；硫醇容易污染环境；解保护时脱硫醇较脱醇困难
醛酮的比较： ➢ 醛的活性高于酮，在醛酮共存时可选择性保护
近年来的新发展： ➢ 各种Lewis酸（如TiCl4、M(BF4)2、Bi(NO3)3等）在保护和解保护上的应用
一、甲醚： ➢ 羟基转为甲基醚化合物，是方便简单，也最常用的保护方式 ➢ 保护方法： 碱性下羟基与甲基化试剂（碘甲烷，硫酸二甲酯等）可以高产率得到甲基醚 ➢ 解保护： 醇羟基的甲醚通过浓氢碘酸，或在BX3 （氟或溴）等Lewis酸作用下进行 酚羟基的甲醚通过低温的BF3-Et2O可以很好的解除保护
丙二醇和丙二硫醇也较为常用
O
2 HOR RO OR O O S S
缩醛/酮的保护： ➢ 醛/酮在酸催化下与醇反应脱水生成缩醛/酮，酸性水解则恢复醛/酮
➢ 常用的保护条件是： 甲基苯磺酸、气体氯化氢等提供酸性环境 除水以加速反应（甲苯共沸，分子筛吸水等） 过量醇以保证保护产率
半缩酮
缩酮
缩醛/酮的本质： ➢ 缩醛/酮就是醚，特殊之处是两个氧同时连在一个碳上 ➢ 缩醛/酮在碱性和弱酸性条件下稳定，对强酸性条件不稳定 ➢ 乙二醇和丙二醇形成的缩醛/酮较稳定：
导向基的名词解释
导向基的名词解释导向基（Guidance Basics），是一种在导航系统中常见的基本设计原则。
该原则旨在通过使用明确的方向指引和引导用户在特定的环境中找到目标或完成任务。
导向基的核心概念是使用户能够迅速准确定位自己所处的位置，并了解接下来应该采取的步骤。
在这个过程中，导向基为用户提供信息和反馈，以便他们能够做出明智的决策。
导向基可以在各种情景和场合中应用，如移动应用程序、网站设计、交通指引、产品导购等。
无论是在虚拟世界还是现实世界中，导向基都被广泛运用。
导向基的设计原则包括以下几个方面：1. 明确的方向指引：导向基意在为用户提供明确和可行的方向指引。
这意味着在设计中应该尽量避免模糊、含糊不清的信息。
例如，在一个移动应用程序中，导向基可以通过使用指示箭头、说明文字或图标来引导用户完成特定任务。
2. 信息的可视化呈现：导向基的另一个重要原则是将信息以易于理解和吸引人的方式呈现给用户。
这可以通过使用图表、图形、颜色、动画等视觉元素来实现。
例如，在一个网站设计中，导向基可以通过更改按钮颜色、使用动画效果或突出显示重要信息来引导用户。
3. 用户反馈的及时提供：导向基的设计应该能够及时、准确地提供用户反馈。
这种反馈可以是视觉上的，例如显示加载进度、操作结果等；也可以是听觉上的，例如发出声音提示等。
用户反馈可以帮助用户更好地理解他们的行为结果，从而调整他们的操作方式。
4. 弹性与用户自主性：导向基不应该过于僵化，而应该具有一定的弹性和适应性。
用户在使用导航系统时，可能会有自己的偏好和需求，导向基应该能够满足这些个性化的需求。
例如，在一个移动应用程序中，导向基可以允许用户自定义快捷菜单、设置通知偏好等。
5. 持续改进与测试：导向基的设计应该是一个不断改进和测试的过程。
通过定期进行用户调研、用户测试等，可以发现并修复导向基中存在的问题和缺陷。
只有不断地改进和适应用户需求，导向基才能真正发挥作用。
总结起来，导向基是一种在导航系统中常见的基本设计原则。
导向基及官能团的保护
在上面的反应中①丙酮生成的烯醇式很少 产率不高 产率不高. 在上面的反应中①丙酮生成的烯醇式很少,产率不高 ② 由于丙酮 羰基的两侧均能反应,控制不好副产物较多 控制不好副产物较多. 羰基的两侧均能反应 控制不好副产物较多 为了反应更好的进行,我们需要使丙酮两侧甲基活性有较大的差异 我们需要使丙酮两侧甲基活性有较大的差异, 为了反应更好的进行 我们需要使丙酮两侧甲基活性有较大的差异 要大大提高一侧的反应活性.可以用 三乙”来代替丙酮. 可以用“ 要大大提高一侧的反应活性 可以用“三乙”来代替丙酮
四.基团保护
在复杂化合物的合成中， 在复杂化合物的合成中，反应底物中通常含有不止一 种官能团，为了保证主反应的顺利进行， 种官能团，为了保证主反应的顺利进行，避免另一些官能团 参与该反应，或在反应过程中这些官能团遭到破坏， 参与该反应，或在反应过程中这些官能团遭到破坏，目前主 要采用两种方法：一种是使用选择性试剂或控制反应条件； 要采用两种方法：一种是使用选择性试剂或控制反应条件； 另一种是将这些不希望反应的官能团用某种试剂保护起来， 另一种是将这些不希望反应的官能团用某种试剂保护起来， 当反应结束后，再除去这个试剂，使被保护的官能团复原， 当反应结束后，再除去这个试剂，使被保护的官能团复原， 这就是基团保护。 这就是基团保护。保护的方法涉及不同官能团的一些化学反 应，以及产物在不同环境中的稳定性. 以及产物在不同环境中的稳定性
一. 活化基
活化基在导向基中占主导地位,在有机合成中经常会遇到 活化基在导向基中占主导地位 在有机合成中经常会遇到. 在有机合成中经常会遇到 例如: 由苯合成1,3,5—三溴苯 例如 由苯合成 三溴苯
NH2 1) 混酸 2）Fe + HCl Br Br2 Br NH2 Br 1) NaNO2 + H 2) H3PO2 / H2O / Br Br Br
官能团保护1
在糖和核苷酸化学中，苄基广泛地用来保护羟基 制备： 1、醇/苄氯/强碱，加热
2、醇/苄氯/氧化银/DMF，室温反应
稳定性：
苄基醚对氧化剂(高碘酸盐、四乙酸铅等)、 还原剂(氢化铝锂等)、酸、碱都相当稳定。
脱保护：
1、Pd/H2（钯催化加氢）
2、Na/NH3(液)还原，Na/乙醇
举例：
O 碱 Cl3CH2CH2OC OR
脱去保护基：乙酸/Zn或乙酸/Zn-Cu, 室温
举例：
O
O O OH 1. Cl3C
O Cl 2. HCl/H2O/MeOH
HO 1.R HO OTceoc
O C Cl
RCOO
2.Zn/AcOH
RCOO
OH
成醚 1、苄基醚
通式：
碱 ROH + PhCH2Cl
RO-CH2Ph
五、胺基的保护
一、活波碳-氢键的保护
主要讨论的内容： 1）末端炔烃的碳-氢键的保护 2）环酮α-碳-氢键的保护
(一)端炔的C-H键
末端炔烃C-H易与活波金属、强碱、强氧化剂以
及有机金属化合物反应。因此，在某种情况下要
对炔氢进行保护
一、端炔的C-H键
例１：
Br Mg/THF BrMg C CSiMe3 C CH 1. RMgBr 2. Me2SiCl Br C CSiMe3
一、活化定位导向（主要手段）
例1 合成下列化合物
O
分析：
O
Ph
O +
Ph
Br
Ph
合成：
O B Ph Br O + Ph Ph
副产物
O Ph
本方法产率低，因为有二苄基酮产生。
第七章 有机合成控制方法与策略
﹥
RCOOCOR ﹥ RCOOPh﹥ RCOOR' ﹥RCONHR'
当两种酰基存在于同一分子时，活性较高的酰基 优先反应。如：
例
由
EtOOC
COOH
合成
EtOOC
CONH 2
分析： -COOH活性比 -COOR 的低，只能先使-COOH活化。 问题：若直接氨解会生成什么产物？
2、处于不同化学环境的相同官能团的选择性
RCHR'OH) ﹥ RCN(
﹥
RCH2NH2)
﹥
﹥ RCOOR' (
RCH2OH)
RCONHR'
(
RCH2NHR')
﹥
﹥ RCOOH (
RCH2OH)
选择性还原 可利用它们的(见上)活性差异进行选择性还原。如 叁键比双键易被氢化还原，双键比羰基活性高，因此， 下面的反应可以发生：
RCH CHCH2C CH
O
RLi CuI
O
R
O O MgBr CuI
三、立体选择性与立体专一性反应
凡在一个反应中，一个立体异构体的产生超过另外其它可能 的立体异构体，该反应就为立体选择性反应。如：
CH3-C C-CH3
Na/NH3(l)
CH3 C H
H C CH3
立体专一性反应是指由一种立体异构体反应生成特定的立体异 构产物的反应。如：
O
CH 2OH
O CO 2Me NaBH 4,CeCl 3 EtOH,H 2O,15 0 C CHO OH CO 2Me
CHO
3、两个完全相同的官能团
两个完全相同的官能团，也可采用一定的方法进行 选择性氧化。 （1）选择性试剂的应用
第四章 导向基与合成的导向
实践证明：当苯环中有两个互居间位的羟基时，其邻、 对位很容易引进羧基 —— 碱催化下，通入 CO2 即可。而且， 羧基也容易去掉（水溶液中，回流24小时即可）。
第六节 一条值得借鉴的经典合成路线 维尔斯泰特尔（R. Willstä tter）于1911年首先用假石榴 碱为原料合成了 1 ， 3， 5， 7－环辛四烯，是经过了如下步 骤：
二．为什么需要导向基 由于有机物分子在一定的反应条件下，活性中心不是合成
所需的部位，而当引入导向基后就能使反应分子的活性中心变
成合成所需要的部位时，就需要引入导向基。即引入导向基能 改变分子的活性中心，以适应有机合成的需要。这种引入导向 基以使化学反应的部位符合合成需要的方向的做法，称为合成
的导向。
合成
第五节
利用封闭特定位置导向
这种导向方法，就是利用“闭塞基”（blocking group ），将反应分子中无需反应却特别活泼有可能优先反应的位 置占据住（亦称封闭住），从而使欲进入分子的基进入不太 活泼而确是需要进入的位置。故此种导向称为封闭特定位置 导向。可做为封闭位置的导向基很多，常用到的有三种：－ SO3H 和－ COOH 两种是吸电子基团；－ C（ CH3 ） 3 （叔丁 基）是供电子性基团。
二、试设计下列化合物的合成路线：
第三节 活化导向
由于引入导向基，分子的反应得到了活化，更有利于反应 的进行。同时，又起到了导向作用，一举两得。所以活化（ activation）导向是导向的主要手段。 例1
（1）分析 此产品可截为三段进行拆开。
（2） 合成
例2 设计1，7－二甲基－Δ1，9，7，8－六氢萘－2－酮的 合成路线。
第四章 导向基与合成的导向
第一节 基本概念
一．导向基（Directional group） 在有机合成的过程中，为了使新引入的原子或基团进入到 某一定位置而预先引入的原子或基团，称为导向基。 导向基不一定是目标分子本身所必须的组成部分。它是在 合成的过程中为应用其定位作用而引入，完成合成任务后又被
导向基与保护基
• 缩醛化反应：
R’CHO + ROH
HCl
H R’ C OR
OH
半缩醛
R’CHO + 2ROH
HCl
H R’ C OR
OR
缩醛
• 半缩醛反应历程：
H
R’ C O + H+
导向基特点：
➢招之即来，挥之即去------易引入，易去除； ➢并非任何基团都能在合成中作为导向基。
Example：
目标分子
Br
NO2 Fe + HCl
Br
Br NH2
Br2 Br
①HNO2 ②H3PO2 / H2O
NH2 Br
Br
总产率：64%~71%
相关知识点回顾：定位规律
属于第一类取代基的主要有：－O－、－NR2、 －NHR、－NH2、－OH、－OR、－NHCOR、－OCOR、 －F、－Cl、－Br、－I、－NHCHO、－C6H5、－CH3、 －C2H5、－CH2COOH、－CH2F等；
快
H
+
R’ C O
H
H
+
R’ C O
H+
HO R
OH Br
HO
OH HO
+ Br2
• 方案：在溴化之前先引入一个羧基，封闭一个溴 原子要进攻的部位，同时也降低芳环上亲电取代 的活性，溴化完毕后再将羧基去除。
OH HO
CO2-KHCO3 57%~60%
OH
HO CO2H
Br2-HOAc 57%~63%
4.2 导向基-钝化导向的主要手段
钝化导向的主要手段一、钝化导向基[1-5]导向基分为活化导向基、钝化导向基和封闭导向基。
为了使多官能团化合物的某一反应中心突出来而将其他部位“钝化”，或降低非反应中心的活泼程度而便于控制反应中心的基团，称为钝化导向基。
其作用就是降低非反应中心的活性，以便合成目标分子。
二、钝化的合成导向目前钝化导向的导向基应用较少，钝化导向技术的使用不如活化导向技术和封闭导向技术运用广泛，大多数的介绍围绕于活化导向方面，但钝化手段仍然是有机合成化学中必不可少的一部分，在合成化学产品时，我们通过引入钝化基团，降低基团的活性，能够有效的减少副反应的发生，促进目标实验的进行，最后将钝化基团通过化学手段消除，得到目标产物。
这样不仅能够降低原料成本，同时还能够提高目标产物的纯度。
下面介绍几种最常见的钝化导向的手段。
2.1设计对-溴苯胺和邻-溴苯胺的合成路线。
[6]2.1.1分析对-溴苯胺和临-溴苯胺在合成的过程中需要用苯胺做为底物来进行合成，但是我们知道苯胺的溴代可同时引入三个溴原子，且全都定位在氨基的邻对位，如果我们只使用原始的苯胺与溴进行亲电反应，那么将不能得到目标产物。
因此就需要引入钝化基团，降低氨基的供电子效应。
一般钝化氨基常用方法是在氨基上引入酰基降低其供电子性。
和氨基相比,乙酰氨基是一个中等强度的邻对位定位基。
由于乙酰基的吸电子效应,氮原子上的孤电子对向苯环的离域减少,降低了苯环的活性。
因此乙酰胺基上的乙酰基起了导向作用。
当乙酰苯胺与溴反应时,只发生一元取代,并且由于空间阻碍几乎仅有对位取代物生成。
2.1.2合成路线2.2 设计N-乙基苯胺的合成路线[7]2.2.1分析合成N-乙基苯胺时，拆分目标分子拆分时,可以将氨基位与乙基位切断，但是由于N-乙基苯胺属于仲胺，如果用常规方法由苯胺直接丙基化时即可得到N-乙基苯胺，这样切断不能防止多烷化反应的发生,因为产物比原料的亲核性更强，同时得到多烷基化副产物（如图），所以想要得到唯一产物，必须在氨基上引入钝化基团降低活性。
有机合成路线-第四章
例1：合成 ：
O Ph
dis
O Br Ph
此拆开应合理，因二者都是常见原料，且二者都有α 位活泼的活性 此拆开应合理，因二者都是常见原料，且二者都有α-位活泼的活性 基团，但在合成时，收率却很低， 基团，但在合成时，收率却很低，主要是丙酮羰基两边的甲基是等同
O Ph 。为了获得 为了获得TM，即 的，因而两边上两个苄基，得到 Ph 因而两边上两个苄基， ， 只有丙酮的一边引入苄基，这就需引入导向基使两个甲基的活性产差异， 只有丙酮的一边引入苄基，这就需引入导向基使两个甲基的活性产差异， 若在某端甲基上引入一个乙氧羰基，从而使这个甲基上的氢得到活化， 若在某端甲基上引入一个乙氧羰基，从而使这个甲基上的氢得到活化， 此时丙酮成了乙酰乙酸乙酯， 此时丙酮成了乙酰乙酸乙酯，且引入的酯基又容易去掉只要在碱性条件 下水解再酸化，高温加热，即可脱羧。 下水解再酸化，高温加热，即可脱羧。
NO2 NH2 NH2
混酸 55℃ NaNO2,H2SO4 H2O,0~5℃
Br
Fe,HCl,
N2HSO4 Br
Br2,H2O Br
Br Br Br
Br
还原
Br
Br
所以—NH2基既便于引入，引入又起导向作用，又便于去掉， 基既便于引入，引入又起导向作用，又便于去掉， 所以 基可作为此合成的导向基。 故—NH2 基可作为此合成的导向基。 在有机合成中，常用的导向基办法有三种： 活化导向， 在有机合成中，常用的导向基办法有三种：①活化导向，②钝化导 向，③封闭待定位置导向。 封闭待定位置导向。
① 加HOCl ② OH ，-HCl [O2 ,Ag, △ ] C C O O CH3COOH C H2O2,[OH ] C H2O2,[OsO4] 或[WO3] C C O C C C 适合于酸性条件 适合于α ,β -不饱羰基化合物 可以使用，但催化剂较贵 C C 适合碱性条件
第三章 导向基与保护基
例：
n-C4H9CHCOCH3 n-C 4H 9CH 2COCH 3 (2) CH3Br CH3
(1) KNH2
+
n-C4H9CH2COCH2CH3
58%
42%
等活化α-位 （1）引入 COOC2H5 、- CHO 等活化 位 ）引入试剂： 试剂：
100mg 731元 元 250mg 1612元 元
梨小食心虫性信息素的合成
n-C3H7 H H (CH2)7OCOCH3
50mg 446 100mg 824 250mg 1786
反-8-十二碳烯醇乙酸酯 十二碳烯醇乙酸酯
原料： 原料：
HO(CH2)7OH
4、氨基保护
易被氧化、烃化、 - NH2 易被氧化、烃化、酰化 + 盐 -NH 3 -NH2 转化 酰胺
1、双键的保护（邻二卤代物） 、 邻二卤代物）
例：
O
5-羟基 癸烯酸 内酯 羟基-7-癸烯酸 羟基 癸烯酸-δ-内酯
O
O
茉莉内酯: 具有奶油、牛奶、 茉莉内酯 具有奶油、牛奶、水果气味
合成： 合成：
HO OH
对甲苯磺酸
O
O
O
Br
Br2
H3 O+
Br Br
O
O
Br O
PhCOOOH
Br O O Br
合成： 合成：
+
CH3CH=CH2
AlCl3
CH(CH3)2 HNO 3
H2SO4
CH(CH3)2
CH(CH3)2
(CH3CO)2O
CH(CH3)2
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钝化导向的主要手段摘要本文介绍在有机合成中，采取钝化的手段进行导向，从而获得主要的目的产物。
文章第一部分介绍了钝化导向基的基本含义，第二部分介绍了几种常见钝化的手段，第三部分是总结。
关键词：有机合成钝化手段`一、导向基1.1实验实例先看一个实例→我们想通过这个反应合成4-丙酸环己烯，那么从目标产物来看我们需要从β位切断然后与乙酸进行亲核取代反应，但是通过实验和理论我们会发现乙酸的α-H不够活泼，当反应进行时如果使用乙酸直接进行反应，那么反应将很难进行，所以我们必须增加断键部位的活性才能保证反应的正常进行。
于是，我们就想到了乙酯基，乙酯基能够使α-H活化，这个实验中选择的是丙二酸二乙酯为原料，活化后的中间产物为4-丙二酸二乙酯，而在完成任务后，将酯基水解成羧酸，再利用两个羧基连在同一碳上受热容易失去CO2的特征将导向基去掉。
这样我们就能够较容易的获得目标产物4-丙酸环己烯。
下面是实验反应方程式：1.2导向基的介绍[1]像上面的例子一样，当反应难以进行，为了使新进入原子或基团更容易的进入原分子的某一定位置，我们需要引入一个基团来抑制或者提高反应基团活性而引入的另一个基团参与反应，在结束后，将该引入基团去掉从而得到目标产物，则该引入基团称为导向基。
（导向基不一定是目标分子本身所必需的组成部分，它是在合成过程中因其定位作用而引入,完成后又被去掉的基团。
）在有机合成中，由于有机物分子在一定的反应条件下，活性中心不一定是合成所需部位，而当引入导向基后能使反应分子的活性中心变成合成所需部位时，就需要引入导向基，即引入导向基能改变分子反应的活性中心，以适应有机合成的需要。
导向基通过电子效应和空间效应对反应中心产生影响。
1.2.1电子效应[2]电子效应通过影响分子中电子云的分布而影响有机物的性质.根据电子效应传递的方式,可分为诱导效应(包括场效应”和共扼效应‘包括超共扼效应):根据取代基对电子的约束能力大小,电子效应分为供电子效应(+I、+C)和吸电子效应(-I,-C);根据分子是否存在于试剂电场中,电子效应分为静态电子效应(I S、C s和动态电子效应(I d、C d)。
一般来说.共扼效应只存在于共扼体系中,诱导效应存在于一切键中。
我们在进行加入导向基反应时，通过利用电子云的空间排布，改变电子云的密度来增加或降低基团的活性。
1.2.2空间效应[3-4]自由基是游离基反应过程中生成的活性中间体,它不稳定,一旦形成,马上就要反应.但是,如果在自由基碳原子周围有大的取代基,阻碍它与其它物种的反应,则此自由基的稳定性就增大.因此,空间效应对自由基的稳定性有显著的影响。
1.3 导向基应具备的条件①便于引入——通过一两步反应，即可把导向基引入原料分子内预定的部位②有利于合成的顺利进行——引入反应分子后，能明显的改变反应活性中心的位置，以适应合成的需要；③便于去掉——完成预定的合成任务后，用化学方法略加处理，即可去掉导向基，以得到设计的目标分子的真实面目。
只有完全具备这三项条件的原子或基团，才可作为导向基，三者缺一不可。
1.4钝化导向基[5]导向基分为活化导向基、钝化导向基和封闭导向基。
为了使多官能团化合物的某一反应中心突出来而将其他部位“钝化”，或降低非反应中心的活泼程度而便于控制反应中心的基团，称为钝化导向基。
其作用就是降低非反应中心的活性，以便合成目标分子。
二、钝化的合成导向目前钝化导向的导向基应用较少，钝化导向技术的使用不如活化导向技术和封闭导向技术运用广泛，大多数的介绍围绕于活化导向方面，但钝化手段仍然是有机合成化学中必不可少的一部分，在合成化学产品时，我们通过引入钝化基团，降低基团的活性，能够有效的减少副反应的发生，促进目标实验的进行，最后将钝化基团通过化学手段消除，得到目标产物。
这样不仅能够降低原料成本，同时还能够提高目标产物的纯度。
下面介绍几种最常见的钝化导向的手段。
2.1设计对-溴苯胺和邻-溴苯胺的合成路线。
[6]2.1.1分析对-溴苯胺和临-溴苯胺在合成的过程中需要用苯胺做为底物来进行合成，但是我们知道苯胺的溴代可同时引入三个溴原子，且全都定位在氨基的邻对位，如果我们只使用原始的苯胺与溴进行亲电反应，那么将不能得到目标产物。
因此就需要引入钝化基团，降低氨基的供电子效应。
一般钝化氨基常用方法是在氨基上引入酰基降低其供电子性。
和氨基相比,乙酰胺基是一个中等强度的邻对位定位基。
由于乙酰基的吸电子效应,氮原子上的孤电子对向苯环的离域减少,降低了苯环的活性。
因此乙酰胺基上的乙酰基起了导向作用。
当乙酸苯胺与溴反应时,只发生一元取代,并且由于空间阻碍几乎仅有对位取代物生成。
2.2 设计N-乙基苯胺的合成路线[7] 2.2.1分析合成N-乙基苯胺时，拆分目标分子拆分时,可以将氨基位与乙基位切断，但是由于N-乙基苯胺属于仲胺，如果用常规方法由苯胺直接丙基化时即可得到N-乙基苯胺，这样切断不能防止多烷化反应的发生,因为产物比原料的亲核性更强，同时得到多烷基化副产物（如图），所以想要得到唯一产物，必须在氨基上引入钝化基团降低活性。
因此,考虑到降低产物的亲核性，可以采取的方法是将胺酰基化,然后再将生成的酰胺还原成所需的胺。
所以目标分子应由苯酰胺还原制得，而苯酰胺则由乙酰氯和苯胺进行亲核取代:HNC 2H 5HNCCH 3NH 2OH 3CCClO2.2.2合成路线NH 2NHCH 3CH 2NHCH 3C O CH 3COOH CH 3COClSOCl 2LiAlH 42.3. 设计间硝基苯胺的合成路线[8]2.3.1分析合成间硝基苯胺时，直接的反应应该是苯胺与硝酸的反应。
但是硝酸具有强氧化性，如果直接进行反应硝酸会将氨基氧化。
那么为了防止硝酸将氨基氧化，我们可以先用浓硫酸将氨基钝化，合成硫酸苯胺，来降低氨基的降低活性，之后在与硝酸进行反应这样就可以避免硝酸与氨基发生反应，之后再用碱性水溶液将硫酸中和即可得到目标产物。
2.4 设计杀虫脒的合成路线2.4.1分析在合成2-甲基-4-氯苯胺时，由于氨基的活性较强，那么如果与氯化氢进行亲点取代时会将氨基一旁的临位同时接上氯原子，因此必须先降低2-甲基苯胺中胺基的活性，进行钝化，否则胺基的邻位也会接上氯原子。
文献中选择的是乙酸酐进行钝化反应将氨基变成酰胺。
2.4.2合成路线2.4.3工业生产杀虫脒当然，由于钝化的步骤比较繁琐，在工业生产中一般不采取此方法合成杀虫脒。
工业生产杀虫脒中使用的方法：这样能够避免邻苯甲氨在氯化时需要钝化的步骤。
2.5设计5-甲基-5-羟基-2-已酮的合成路线。
2.5.1分析由于目标分子含有羰基和羟基，且为叔醇，可用酯与格氏试剂合成叔醇，但由于羰基的或许能够强于酯基，所以格氏试剂优先会与与羰基反应，因此为了得到目标分子需要先用乙二醇将羰基钝化，避免其与格氏试剂发生反应，最后加酸将羰基恢复即可。
2.5.2 合成路线2.6设计对甲基苯酚合成对羟基苯甲酸的合成路线2.6.1 分析合成对羟基苯甲酸只需要把对甲基苯酚中的甲基氧化成羧基即可。
但是，由于酚羟基的活性较高，极易被氧化成醌类物质，因此必须把羟基保护起来，再进行氧化。
因此我们选择乙酸与酚羟基进行酯化反应，来钝化其活性，之后在进行氧化，反应完成后再用酸将其水解。
2.6.2 合成路线CH3OH CH3COOHCH 3OCOEtH3O+KMnO4COOHOCOEtOH-COO-OHCH3OHH3O+2.7设计2-羟基环己烯合成2-羟基己二醇路线2.7.1分析设计反应时，发现反应只是由环变成了开链羧酸，则只需要把双键氧化断链即可得到二元羧酸，但是由于反应底物中的的羟基活性较高，在氧化断链的同时羟基也会被氧化成酮羰基，因此必须先将羰基钝化，然后再进行氧化。
因此，选择氯甲苯将羟基变成醚，降低了活性，反应结束后用氢气将醚还原成羟基，即可得到目标产物2-羟基己二醇。
2.7.2 合成路线CH3OH CH3COOHCH 3OCOEtH3O+KMnO4COOHOCOEtOH-COO-OHCH3OHH3O+三、总结综上所述，钝化导向手段的目的就是在反应过程中，先将反应中可能对反应产生影响的基团进行钝化，使用一些原料将其进行反应降低这些基团的活性，从而达到这些基团不参加目标反应的目的，降低副反应发生，以提高反应的产率。
当然目前广泛介绍的钝化手段只有上述几种，但是钝化手段作为与活化手段的机理相反但是最终目标相同的一种合成原理，仍是一种相当重要的化学技巧。
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