乳腺癌内分泌治疗

辅助赫赛汀治疗
早期乳腺癌辅助内分泌治疗
他莫昔芬
(Tamoxifen)
芳香化酶抑制剂
(Aromatase Inhibitors)
标准药物
年复发率 39%* 年死亡率 31%*
阿那曲唑
来曲唑 依西美坦
21
* 无论是否化疗、年龄、绝经状况或淋巴结状况
绝经前乳腺癌：三苯氧胺是金标准

60 50 40 30 20 10 0 15.1
60～70
30～40 30～40 ＜10 20～35
复发或转移乳腺癌的内分泌治疗
绝经后转移乳癌内分泌治疗选择
一线
SAI／NSAI
二线
NSAI/SAI
Fulvestrant
三线
Fulvestrant
Progestin
Tamoxifen
激素受体阳性转移性乳腺癌
2011 ESMO《局部复发或转移性乳腺癌诊断、治疗和随访指南》对激素受体阳 性乳腺癌治疗建议
ER+ 60%

流行病学调查发现，中国妇女发病的高峰年龄较美国提前10年，为40－49岁，
30－39岁年龄组乳腺癌所占比例超过20％
王怡、徐光炜，乳腺癌的二级预防。中国慢性病预防与控制。1994；2（2）：84－86
百度文库
4
病理特征
起源于乳腺导管上皮（luminal cells） 细胞分化好，肿瘤分级低，预后好
2-3 years’ prior tamoxifen
Tamoxifen Aromatase inhibitor
Randomisation
IES 031
ARNO/ABCSG/ITA
后期扩展
Randomisation
Aromatase inhibitor
5 years’ prior tamoxifen
Placebo
关于乳腺癌内分泌治疗的几个问题
1
内
容
激素受体阳性乳腺癌的定义及特点 内分泌治疗的方式和药物分类 绝经的定义
早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据
转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据 乳腺癌内分泌治疗进展
2
激素受体阳性乳腺癌的定义
ER（＋） PR（＋） ER（＋） PR（－） ER（－） PR（＋） 2010年《ASCO/CAP乳腺癌激素受体IHC检测指南》
St Gallen共识乳腺癌亚型相应辅助治疗
部 分 患 者 需 要 化 疗
亚型 治疗 注意 很少需要化疗 (如淋巴结数量 多或存在其他危险因素) 使用化疗及化疗的类型 依赖于内分泌表达水平， 危险度评估与患者意愿 没有数据支持在该组患者 中不使用化疗 极低危患者可不接受治疗， 而只需观察 髓状与顶浆分泌腺癌可能 不需要任何辅助化疗 (如淋巴结阴性)
20
Luminal A
Luminal B (HER2-) Luminal B (HER2+) HER2过表达 (非luminal) 三阴性 (导管) “特殊组织学类型” A. 内分泌敏感型 B. 内分泌不敏感型
仅内分泌治疗
辅助内分泌治疗
化疗+内分泌治疗 化疗+抗HER2 内分泌治疗 化疗+抗HER2 化疗 内分泌治疗 化疗
13
全国性妇女绝经年龄的调查结果对比
出版年代 组织者 绝经年龄（岁） 数据年份 年龄段 调查人群数 代表地区 出版 1980 全国协作组 49.5 1978.11-1980.2 9周岁以上女性 13.14 万 全国29个省市
中华妇产科杂志, 1980,15(4):219-233
1990 全国协作组 49.0±3.7 1988.10-1989.2 40～60岁 6174人 10个代表省市
临床特征-发病年龄大、预后好
高峰年龄----71岁 预后好，肿瘤相关死亡风险低
JNCI 2006;98:948-951
6
临床特征-术后出现远处转移晚
术后无病生存期长 内脏转移发生晚，骨转移相对较多
7
内
容
激素受体阳性乳腺癌的定义及特点 内分泌治疗的方式和药物分类 绝经的定义
• 初始全程 （Upfront）方案
• 中途换药 （Switch ）方案
• 后期扩展 （Extended）方案
• 哪种最好?
25
辅助芳香化酶抑制剂的争议
Randomisation
初始全程
Tamoxifen Aromatase inhibitor
Randomisation
ATAC Big1.98
中途换药
不可逆 不可逆
可逆的
9
内分泌治疗药物的分类
抗雌激素药物：三苯氧胺、托瑞米芬
芳香化酶抑制剂：来曲唑、阿那曲唑、依西美坦 促性腺激素释放激素类似物：亮丙瑞林、戈舍瑞林
雌激素受体下调剂：氟维司群
孕激素类：甲羟孕酮、甲地孕酮
10
内分泌治疗药物的分类
ACTH
11
内
容
激素受体阳性乳腺癌的定义及特点 内分泌治疗的方式和药物分类 绝经的定义
子宫不完整或子宫切除者
（乳腺癌治疗前因各种原因导致， 不能月经来潮，但卵巢尚保留，仍 然能够分泌雌激素）
1. 年龄≥50岁，化疗后满1年，且1 年内至少连续3次测定雌二醇及 FSH水平达到绝经后水平。 2. 年龄在45～50岁，化疗后满2年， 且2年内至少连续3次测定雌二醇及 FSH水平达均到绝经后水平。 3. 年龄<45岁者由于卵巢功能恢复 的概率较大，原则上不适用本标准。
江苏医药， 1990,16:242-245
2011 “十五”攻关组 48.7±3.51 2005.9-11 41～60岁 3343人 全国8省市
中国妇幼保健, 2011,26(8):1191-3
我国妇女自然绝经的判定
• >60岁（没有异议） • >55岁且闭经至少12个月（基本可行） • >50岁、闭经超过12个月，测定雌二醇(E2)、 促卵泡激素(FSH)水平绝经后水平更可信。 • 45～50岁，自然闭经超过12个月，需要全面 评估，排除其他原因造成的闭经，多次测定雌 二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)水平绝经后水平更 可信。
全身治疗前的评估
ER+ 和/或 PR+; 只有骨或软组织转移, 或局限性, 无症状的内脏转移 长DFS 进展缓慢 ER- 和 PR-, 有症状的内脏转移 内分泌治疗无效 短DFS 进展快
▪ 内分泌治疗
▪ 化疗
转移性乳癌的内分泌治疗策略
晚期转移性乳腺癌的诊断
确定转移部位、范围、评估Her-2、激素受体状况、无病生存期、年龄和月经状况
30
转移性乳腺癌是一种慢性疾病
31
复发或转移性乳腺癌的治疗目标
控制肿瘤相关症状 提高生活质量，改善无进展生存期 延长总生存
要不断权衡治疗疗效和治疗毒性
转移一旦确立，应全面检查以确定转移的范 围和程度 原发灶和转移灶病理，ER/PR，HER-2
33
转移性乳癌的全身治疗
IV期 任何 T, 任何 N, M1
早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据
转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据 乳腺癌内分泌治疗进展
12
绝经的定义（NCCN）
绝经通常是生理性月经永久性终止，或是乳腺癌治疗引 起的卵巢合成雌激素的功能永久性丧失。绝经标准如下： 双侧卵巢切除术后； 年龄≥60岁； 年龄＜60岁，且在没有化疗和服用三苯氧胺、托瑞米芬 和卵巢功能抑制治疗的情况下停经1年以上，同时血FSH（卵 泡刺激素）及雌二醇水平符合绝经后的范围；而正在服用三 苯氧胺、托瑞米芬，年龄＜60岁的停经患者，必须连续检测 血FSH及雌二醇水平符合绝经后的范围。
肿瘤未危及患者生命；激素敏感
肿瘤危及患者生命；激素不敏感 一线化疗 进展
一线内分泌治疗 有效 进展 无效
二线化疗
二线内分泌治疗
有效 进展 三线内分泌治疗
无效
进展 三线化疗 支持治疗
无效
35
受体状态与内分泌治疗疗效
受体状态
ER＋，PR＋
ER＋，PR－ ER－，PR＋ ER－，PR－ 受体状态不明
有效率（％）
三苯氧胺降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1-2
15年的收益2 11.8% (SE 1.3) Log-rank 2p<0.00001 5年TAM 33.2% 对照组 45.0% 38.3 60
50
40 死亡率 (%) 30 20
15年的收益2 9.2% (SE 1.2) Log-rank 2p<0.00001 5年TAM 25.6% 对照组 34.8% 25.7
复发率 (%)
26.5
24.7
11.9 10 0
17.8
8.3
0 5 10 随访时间 (年) 15
0
5
10 随访时间(年)
15
1. EBCTCG Lancet 1998; 351: 1451–1467. 2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.
22
1、首选内分泌治疗，除外：1）临床病情进展迅速；2)需要更快的反应；3）或对肿瘤的 内分泌治疗反应性不确定者。
———中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 2012-3
永久性停经（绝经）判断标准《共识》
子宫完整者
1. 年龄≥50岁，化疗后或在服用 SERM药物期间闭经至少12个月， 且雌二醇及FSH水平连续测定至少 3次均达到绝经后水平。 2. 年龄在45～50岁，化疗后或在 服用SERM药物期间闭经至少24个 月，且雌二醇及FSH水平连续测定 至少3次均达到绝经后水平。 3. 年龄<45岁者由于卵巢功能恢复 的概率较大，原则上不适用本标准。 4. 上述标准中年龄可参考患者家族 女性平均停经年龄作出个例调整。
早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据
转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据 乳腺癌内分泌治疗进展
8
乳腺癌内分泌治疗方式
• 目的：降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生长繁殖 • 原理：内分泌治疗可以抑制激素依赖细胞，使肿瘤消退 • 治疗手段：
– 手术治疗
– 放射去势 – 内分泌药物治疗
MA.17
初始 vs. 序贯
Tamoxifen Aromatase inhibitor Aromatase inhibitor Tamoxifen Tamoxifen Aromatase inhibitor 0 Time (years) 5
Big1.98
26
Cuzick J 2005
NCCN指南
NCCN 2014
1、至少1%的肿瘤细胞核被免疫组化测定为阳性时，ER和PR应被认为阳性。 2、大规模研究表明，HR水平在肿瘤细胞低水平表达（1%）时即与临床疗效 显著相关。
3
流行病学---中国比例略低
早期: 81% 100% 乳腺癌患者 晚期: 19%
绝经前 60%
绝经后 40%
ER– 50%
ER+ 50%
ER– 40%
中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识. 2012年3月.
内
容
激素受体阳性乳腺癌的定义及特点 内分泌治疗的方式和药物分类 绝经的定义
早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据
转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据 乳腺癌内分泌治疗进展
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绝经前乳腺癌：辅助内分泌治疗
• 首选TAM – 治疗期间注意避孕 – 每半至一年行一次妇科检查，了解子宫内膜厚度 • 卵巢去势 – 对TAM有禁忌者 – 高度风险组且化疗后未导致闭经的患者 – 可与TAM联合,也可与AIs联合应用
23
绝经后乳腺癌：芳香化酶抑制剂更有优势
2008荟萃分析的研究(N=9856) ATAC BIG 1-98/IBCSG18-98
ER+ Log-rank 2p<0.00001
8年复发率
3.9%
复发率 (%)
5年复发率
2.9%
他莫昔芬 AI 时间 (年)
24
Ingel J et al, presented at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium 2008.
辅助芳香化酶抑制剂的争议
内
容
激素受体阳性乳腺癌的定义及特点 内分泌治疗的方式和药物分类 绝经的定义
早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据
转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据 乳腺癌内分泌治疗进展
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• 术后5年内约30%的病人肿瘤复发和 转移
部位
骨 肺 胸膜 肝 局部 脑
百分比
30％ 20％ 10％ 10％ 5％～30％ 少见
绝经？
停经？
16
绝经状态判断标准《共识》
绝经的真正含义应该是卵巢功能的衰竭，仅停 经的状态并不足以说明患者已达绝经状态。
>>>>>>
对于辅助化疗开始时未绝经的患者，化疗中、 后单纯停经并不是判断绝经状态的可靠指标， 因为即使不能正常排卵或月经来潮，但其卵 巢功能仍可能未完全受损而会逐渐恢复。对 于这类患者不应直接给予AI治疗。