有机合成经典反应Heck反应

-经典化学合成反应标准操作1. 前言 (1)2. 分子的Heck反应 (3)2.1 生成烯基取代的反应 (3)2.1.1 分子Heck反应化生成环外双键示例 (3)2.2 形成季碳中心的反应 (5)2.2.1 分子不对称Heck反应示例 (6)2.3 多烯大环的合成 (6)2.2.1 Heck反应用于合成大环多烯示例 (7)3. 分子间的Heck 反应 (8)3.1 常规分子间Heck反应 (8)3.1.1 Pd(OAc)2-P(o-tol)3体系用于不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作三 93.1.2 不饱和酮的Heck反应标准操作 (11)3.1.3 杂环芳香卤代物和不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作一 (11)3.1.4 杂环芳香卤代物和不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作二 (11)3.1.5 芳香卤代物和不饱和羧酸的Heck反应合成反式3-芳基不饱和酸示例123.1.6 非共轭双键Heck反应示例 (12)3.2 不对称分子间Heck反应 (14)3.3 非常用离去基团的Heck反应（Irina P. Beletskaya Chem. Rev. 2000, 100,3009-3066） (14)3.3.1 重氮盐参与的Heck反应示例 (15)3.3.2 酰氯参与的Heck反应示例 (17)1. 前言通常把在碱性条件下钯催化的芳基或乙烯基卤代物和活性烯烃之间的偶联反应称为Heck反应。

自从20世纪60年代末Heck 和Morizoki独立发现该反应以来,通过对催化剂和反应条件的不断改进使其的应用围越来越广泛,使该反应已经成为构成C-C键的重要反应之一。

另外，Heck反应具有很好的Trans选择性R XPd(0)Z RZX = I, Br, OTf, etcZ = H, R, Ar, CN, CO2R, OR, OAc, NHAc, etc研究表明，Heck反应的机理有一定的规律，通常认为反应共分四步：（a）氧化加成（Oxidative addition）: RX (R为烯基或芳基，X=I > TfO > Br >> Cl)与Pd0L2的加成，形成PdⅡ配合物中间体；（b）配位插入（Cordination-insertion）:烯键插入Pd-R键的过程；（c）β-H的消除；（d）催化剂的再生：加碱催化使重新得到Pd0L2。

总的说来，Heck反应可以分为两大类：分子反应和分子间反应。

第一篇该反应的报道是Heck 在1972年发表。

I+Pd(OAc)2 (20 mol%) n Bu3N (1 eq) NMP, 100°C, 2hNolley, J.P.; Heck, R. F.; T etrahedron 1972, 37, 2320 Mori 和Ban于1977年首次报道了分子的Heck反应：Br N Ac CO2MeNAcCO2MePd(OAc)2 (2 mol%)PPh, DMFTMEDA (2 equaiv)125°C, 5h43%Indole product formed asresult of Pd-H isomerizationof product clefinMori, M.; Ban, K.; T etrahedron1977, 12, 1037经过三十多年的发展，Heck 反应的应用也越来越广泛。

每一类反应根据其特点的不同由可以分成几类。

2. 分子的Heck 反应2.1 生成烯基取代的反应该类反应主要用于生成环外双键。

环外双键是合成上一大难题，该反应成功的应用具有重大意义。

目前已有合成的报道。

MeOOMeIN ONCO 2Me OMeMeOOOMeN ONCO 2MeOMe Pd(PPh 3)4 (cat)NEt (12 eq)MeCN, 80°C, 10h90%Danishefsky , S. J. J. Am. Chem. Soc . 1993, 115, 6094该反应还被Danishefsky 应用到全合成T axol 上。

OO Pd(PPh ) (1.1 eq)K2CO3, MeCN, 85°C49%Danishefsky , S. J. J. Am. Chem. Soc . 1996, 118, 28432.1.1 分子Heck 反应化生成环外双键示例OMeOMeON 2Me OMeN OMeOONCO 2MeOMePd(PPh ) , NEt (12eq)MeCN, 80℃, 10h12A stirred solution of 1 (98 mg, 0.19 mmol), triethylmine (0.32 mL, 2.3 mmol) andcatalytic tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (ca. 5 mg, 4 μmol) in 2.4 mL of acetonitrile was heated at 80 ℃in a sealed tube under an argon atmosphere for 10 h. The reaction mixture turned dark orange after ca. 10 min, and the catalyst plated out on the walls of the tube as a shiny layer of palladium metal upon completion of the reaction. The reaction mixture was cooled to room temperature; the reaction was quenched with aqueous NaHCO3(15 mL), and the mixture was extracted with EtOAc (4×10 mL). The organic extracts were washed with aqueous NaHSO3 (1×15 mL), water (1×15 mL), and brine (1×15 mL) and dried over MgSO4. Filtration, concentration, and purification of the orange residue by flash column chromatography (45:55 Et2O/hexanes) gave 66 mg (90%) of 19 as a colorless solid: mp 193-194 ℃; Rf = 0.29 (8:2 Et2O/hexanes).2.2 形成季碳中心的反应从20世纪80年代早期研究以来得到了广泛的应用。

1989年，Shibasaki 和Overman 首先报道不对称Heck 反应。

ICO 2MePd(OAc)2 (3 mol%)(R)-BINAP (9 mol%)cyclohexene (6 mol%)74% (46% ee)Ag2CO3 (2 eq)NMP, 60°C.Chem. 1989, 54, 4738同一年，Overman 及其工作组首先利用Heck 反应合成了手性季碳原子。

OOTfPd(OAc)2 (10 mol%)(R ,R )-DIOP (10 mol%)Et3N, C 6H 6, rt90% (45% ee).Chem.1989,54,5846像天然产物physostigmine 的合成，成功的运用和Heck 反应构成手性的季碳中心。

MeOI N MeOOTIPSPd 2(dba)3-CHCl 3 (10 mol%)PMP, DMA, 100°C3 M HClTHF, rtMeNH 3Cl, Et 3N LiAlH 4, THF, reflux84% (95% ee)(88%)(-)-esermethole1) BBr 3, CH 2Cl 2, rt 2) Na, Et 2O, MeNCO(31%)(-)-physostigmineMeNHCOMatsuura, T.; Overman, L.E. J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 65002.2.1 分子不对称Heck反应示例MeO INH OOTIPS10 % Pd(dba), 23 % (s)-BINAP, CHCl1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine, DMA, 100 o C12A mixture of Pd2(dba)3·CHCl3 (360 mg, 0.347 mol), (s)-BINAP (504 mg, 0.809 mol), and N,N-dimethylacetamide (DMA, 21 mL) was stirred at room temperature for 65 min. T o the resulting orange solution was added a solution of compound 1 (1.82 g, 3.51 mol), 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine (3.2 mL, 18 mmol), and DMA (18 mL), and the reaction was heated at 100 ℃for 90 min. The result dark solution was poured into half-saturated aqueous NaHCO3 (100 mL) and extracted with ether (3 ×150 mL). The combined organic extracts were washed with brine (100 mL), dried (MgSO4), and concentrated, and the residue was purified by sgc (9:1 →1:1 hexane-EtOAc) to give oxindole enoxysilane compound 2(1.29 g, 94%) as a 98:2 mixture of geometric isomers: [α]25D –81o (c 0.61 C6H6).2.3 多烯大环的合成分子Heck 反应形成的多烯大环化合物(大于13)。

Zeigler 就利用Heck反应成功合成十六元环的大环多烯化合物。