硝酸酯类药物的规范应用090520教程文件
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Imdur-0007-9
ISDN和5-ISMN的药代动力学区别
ISDN
5-ISMN
生物利用度 半衰期 活性代谢产物 血浆水平
20-25% 30-60 min 2-ISMN, 5-ISMN
低
100% 4-5 h
无 高
Imdur-0007-10
常见硝酸酯类药物的药理学特性
药物名称 舌下含服NTG 舌下含服ISDN 口服ISDN 口服ISDN-SR 口服ISMN 口服ISMN-SR
心肌氧需求量（MVO2）↓↓
Imdur-0007-5
硝酸酯: 剂量依赖性的血管舒张效应
中剂量：选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管 - 心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张 - 有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧 - 扩张侧枝血管 - 有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区 - 避免“窃血”现象
r4
Q=
源自文库
(P1-P2)
8ηL
半径 流量 阻力
12 116 11/16
11.1 11.46 10.73
Imdur-0007-13
冠脉血流储备
冠脉血流 冠脉血流
正常冠脉血流储备
血流比例（血管舒张前/血管舒张）=5
最大血管舒张
血流储备
自动调节范围
最大血管收缩
冠脉狭窄情况下冠脉血流储备
正常
50% 最大血管舒张
70%
80%
冠脉狭窄
85% 80% 50%
90% 85% 70%
Imdur-0007-14
冠脉压
冠脉压
Cruickshank JM,et al.European Heart Journal, 1992 Sep;13 Suppl D:39-43.
硝酸酯治疗冠心病的目的
• 主要目的：抗缺血（心绞痛 + 无痛缺血）
硝酸酯类药物的规范应用090520
Imdur-0007-1
临床应用指征
(Editorials: Abrams AJC 64:931 1989)
• 心肌缺血综合征
• 稳定型心绞痛 • 不稳定型心绞痛 • 冠状动脉痉挛 • 无痛性心肌缺血 • 急性心肌梗塞
• 充血性心力衰竭
• 控制血压
• 高血压急症 • 围手术期高血压
促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供
改善中心动脉的顺应性
改善LV 重塑
抑制血小板聚集
抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力
抗动脉粥样硬化作用
抗LDL脂蛋白的氧化作用
Imdur-0007-8
Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90
– 死亡率 – 事件发生率
• 比较药物（治疗1月）：
– 卡托普利 ；单硝酸异山梨醇酯 ；Mg
• 未能证明单硝酸异山梨醇酯对预后有影响
Imdur-0007-18
GISSI-3随机 开放（1992）
• 18995例 急性心梗患者 • 观察终点：随访6月
–生存率 –左室功能
• 比较药物（治疗6周）
–赖诺普利、静脉硝酸甘油及贴膜、安慰剂
Imdur-0007-11
硝酸酯治疗心肌缺血的机制
降低心肌氧耗量
• 静脉扩张
– 前负荷↓ – 心室壁张力↓
• 动脉扩张
– 后负荷↓
增加心肌供氧
• 冠状动脉扩张
– 痉挛 – 病变血管扩张 – 侧支开放 – 血流阻力显著↓(1/d4)
Imdur-0007-12
Porseuille’s Formula
Imdur-0007-2
Nitrates are endothelium-independent vasodilators
硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂 - 正常血管 - 内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管
Imdur-0007-3
硝酸酯剂量－血管效应关系
基线
静脉
(容量血管)
动脉
(传导血管)
常用剂量(mg) 起效时间(min)
0.3-0.6
2-5
2.5-10.0
5-20
10 - 60 bid, tid 15-45
80 -120 qd 60-90
20 bid
30-60
60 -120 qd
60-90
药效维持时间 20-30 min 45-120 min 2-6 h 10-14 h 3-6 h 10-14 h
• 未能证明GTN对预后有影响
Imdur-0007-19
硝酸酯长期治疗降低心梗死亡率
小动脉
(阻力血管)
Imdur-0007-4
Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985
Nitrate dose
硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应
小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP - 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收缩压下降 - 心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素） - 心肌前负荷下降
→ 改善症状，提高运动耐量 → 降低心血管病事件风险？
• 长期获益：
– 抗动脉粥样硬化 – 降低病死率？
Imdur-0007-15
潜在长期获益的理由 • 内源性NO↑ → 扩张血管、抗栓、抗白细胞聚
集、抗平滑肌细胞增殖、抗凋亡和抗氧化能力
• 增加内源性NO利用度的药物（ACEI、他汀等）
已被临床证实具有抗动脉粥样硬化并可降低死 亡率
血流的重新分布: 改善缺血区灌注
Imdur-0007-6
硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应
大剂量：阻力小动脉扩张 BP - 心脏后负荷下降 - 心肌氧需求量进一步下降（MVO2）
伴随的负效应 - 反射性心动过速和心肌收缩力增加 - 增加氧耗量
Imdur-0007-7
硝酸酯的有益临床作用
舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷
• 减少无症状心肌缺血(SI)
Imdur-0007-16
硝酸酯对冠心病预后的影响？
• 心绞痛：
– 无前瞻性随机研究
• 急性心肌梗死：
– 临床试验结果如何？
Imdur-0007-17
J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634
ISIS-4 随机 开放（1991）
• 58050例 急性心梗患者 • 观察终点：随访1年
硝酸酯类药物的分类
硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）： 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多、鲁南 欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用
ISDN和5-ISMN的药代动力学区别
ISDN
5-ISMN
生物利用度 半衰期 活性代谢产物 血浆水平
20-25% 30-60 min 2-ISMN, 5-ISMN
低
100% 4-5 h
无 高
Imdur-0007-10
常见硝酸酯类药物的药理学特性
药物名称 舌下含服NTG 舌下含服ISDN 口服ISDN 口服ISDN-SR 口服ISMN 口服ISMN-SR
心肌氧需求量（MVO2）↓↓
Imdur-0007-5
硝酸酯: 剂量依赖性的血管舒张效应
中剂量：选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管 - 心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张 - 有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧 - 扩张侧枝血管 - 有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区 - 避免“窃血”现象
r4
Q=
源自文库
(P1-P2)
8ηL
半径 流量 阻力
12 116 11/16
11.1 11.46 10.73
Imdur-0007-13
冠脉血流储备
冠脉血流 冠脉血流
正常冠脉血流储备
血流比例（血管舒张前/血管舒张）=5
最大血管舒张
血流储备
自动调节范围
最大血管收缩
冠脉狭窄情况下冠脉血流储备
正常
50% 最大血管舒张
70%
80%
冠脉狭窄
85% 80% 50%
90% 85% 70%
Imdur-0007-14
冠脉压
冠脉压
Cruickshank JM,et al.European Heart Journal, 1992 Sep;13 Suppl D:39-43.
硝酸酯治疗冠心病的目的
• 主要目的：抗缺血（心绞痛 + 无痛缺血）
硝酸酯类药物的规范应用090520
Imdur-0007-1
临床应用指征
(Editorials: Abrams AJC 64:931 1989)
• 心肌缺血综合征
• 稳定型心绞痛 • 不稳定型心绞痛 • 冠状动脉痉挛 • 无痛性心肌缺血 • 急性心肌梗塞
• 充血性心力衰竭
• 控制血压
• 高血压急症 • 围手术期高血压
促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供
改善中心动脉的顺应性
改善LV 重塑
抑制血小板聚集
抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力
抗动脉粥样硬化作用
抗LDL脂蛋白的氧化作用
Imdur-0007-8
Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90
– 死亡率 – 事件发生率
• 比较药物（治疗1月）：
– 卡托普利 ；单硝酸异山梨醇酯 ；Mg
• 未能证明单硝酸异山梨醇酯对预后有影响
Imdur-0007-18
GISSI-3随机 开放（1992）
• 18995例 急性心梗患者 • 观察终点：随访6月
–生存率 –左室功能
• 比较药物（治疗6周）
–赖诺普利、静脉硝酸甘油及贴膜、安慰剂
Imdur-0007-11
硝酸酯治疗心肌缺血的机制
降低心肌氧耗量
• 静脉扩张
– 前负荷↓ – 心室壁张力↓
• 动脉扩张
– 后负荷↓
增加心肌供氧
• 冠状动脉扩张
– 痉挛 – 病变血管扩张 – 侧支开放 – 血流阻力显著↓(1/d4)
Imdur-0007-12
Porseuille’s Formula
Imdur-0007-2
Nitrates are endothelium-independent vasodilators
硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂 - 正常血管 - 内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管
Imdur-0007-3
硝酸酯剂量－血管效应关系
基线
静脉
(容量血管)
动脉
(传导血管)
常用剂量(mg) 起效时间(min)
0.3-0.6
2-5
2.5-10.0
5-20
10 - 60 bid, tid 15-45
80 -120 qd 60-90
20 bid
30-60
60 -120 qd
60-90
药效维持时间 20-30 min 45-120 min 2-6 h 10-14 h 3-6 h 10-14 h
• 未能证明GTN对预后有影响
Imdur-0007-19
硝酸酯长期治疗降低心梗死亡率
小动脉
(阻力血管)
Imdur-0007-4
Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985
Nitrate dose
硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应
小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP - 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收缩压下降 - 心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素） - 心肌前负荷下降
→ 改善症状，提高运动耐量 → 降低心血管病事件风险？
• 长期获益：
– 抗动脉粥样硬化 – 降低病死率？
Imdur-0007-15
潜在长期获益的理由 • 内源性NO↑ → 扩张血管、抗栓、抗白细胞聚
集、抗平滑肌细胞增殖、抗凋亡和抗氧化能力
• 增加内源性NO利用度的药物（ACEI、他汀等）
已被临床证实具有抗动脉粥样硬化并可降低死 亡率
血流的重新分布: 改善缺血区灌注
Imdur-0007-6
硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应
大剂量：阻力小动脉扩张 BP - 心脏后负荷下降 - 心肌氧需求量进一步下降（MVO2）
伴随的负效应 - 反射性心动过速和心肌收缩力增加 - 增加氧耗量
Imdur-0007-7
硝酸酯的有益临床作用
舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷
• 减少无症状心肌缺血(SI)
Imdur-0007-16
硝酸酯对冠心病预后的影响？
• 心绞痛：
– 无前瞻性随机研究
• 急性心肌梗死：
– 临床试验结果如何？
Imdur-0007-17
J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634
ISIS-4 随机 开放（1991）
• 58050例 急性心梗患者 • 观察终点：随访1年
硝酸酯类药物的分类
硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）： 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多、鲁南 欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用