无菌药品生产工艺验证
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未经消毒灭菌的物料不能进入无菌 室内
经过消毒灭菌处理后的物料应直接 出现在无菌操作区内
清洗验证和灭菌验证需完整
13
ห้องสมุดไป่ตู้
工艺及设备验证确认
灭菌工艺确认
最终灭菌产品：关键在于内包完成 后，制品灭菌工艺过程完整性验证。
非最终灭菌产品：生产过程的无菌 控制
器械灭菌，湿热，干热灭菌
液体原料的除菌：0.22微米滤膜。
98版GMP中空气压差数值对无 菌药品生产来说较低
7
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产线厂房基本要求
关键：无菌区域和非无菌区域之间
的工艺联系和隔离措施，搞清无菌
区域及洁净区域的联系和区别（万
级无菌/非无菌操作区）
最终灭菌无菌药品生产工艺使用的
不同洁净级别应设相应的洁具间，
清洁用具不得跨区使用
8
判断标准：各测点温度达到121℃，
最冷点及各测点平均温差不超过
±2.5℃为合格
21
工艺及设备验证确认
负载热穿透试验 试验方法：待灭菌物每一品种、每一
规格中的每一种装载组合方式中编号 放置热电偶，分别进行3次灭菌操作， 还应做最大及最小装载方式试验 判断标准：各种组合方式的被灭菌物 中，各测点受热温度FH>=121℃（按 冷点温差校正后温度），持续时间30
过滤系统要求 无泄露 压力、流速、温度要求 化学性质、pH值 溶剂溶出物 生物性质应确认 毒性试验 通过起泡点试验，判断确认孔径大 26
11
洁净（无菌）厂房确认
无菌1万级和非无菌1万级划分理由
保证产品无菌特性。国际认可标准： 非最终灭菌产品的生产，产品直接暴 露区域是百级背景下（B）的局部百级 (A)保护
欧美国家及世界卫生组织要求动态测 试
我国制药水平及国际标准尚有差距， 12
洁净（无菌）厂房确认
非最终灭菌无菌药品工艺平面检查关键
不得设置可开启式窗户 检查室应按无菌操作区管理，不得
及生物检定、微生物限度检查、污 染菌鉴别和阳性对照试验使用同一
10
洁净（无菌）厂房确认
最终灭菌无菌产品工艺平面检查要点
重点：内包完成后制品灭菌工艺过程完整 性验证
配料：最好在万级洁净度下进行。也允许 在10万级洁净度下进行，前提：工艺过程 其他步骤有降低污染可能的手段。（如采 用封闭配料罐，且罐的开口进料区应在万 级保护下）
热原 工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过
滤 生产设备：在线或离线清洗和灭菌
5
优秀的厂房和设备的设计实施带 来的是药品生产简洁的运行，安 全高效的和具有相当弹性空间的 工艺流程
设计确认（DQ）贯穿整个洁净 （无菌）厂房运行周期中的每一
6
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产洁净区域分区基本原则
降低成本，减少洁净区域 （“全封闭”技术）
工艺及设备验证确认
湿热灭菌
原理：使微生物中类蛋白质及酶变性 和凝固
标准灭菌时间F0 基本要求
－－设备升温、降温速度符合要求
－－应有空载热分布试验、负载热穿透
试验和细菌挑战三个必要试验
20
工艺及设备验证确认
空载热分布试验
方法：将热电偶编号安置于灭菌机内 制定位置，按121℃，15分钟 的灭菌 程序操作，连续进行3次，确定灭菌 室内冷点
无菌药品生产工艺验 证
概述
无菌药品分类
最终灭菌的无菌药品（大容量注射剂、
小容量注射剂、部分口服液等） －－制品耐热 －－关键：最终有一个可靠的灭菌措施
非最终灭菌的灭菌药品（粉针、冻干粉
针滴眼剂、分装无菌原料） －－制品不耐热
2
－－制品无菌性依赖于整个生产过程的无
概述
无菌药品生产的特殊要求
关键区域：无菌产品或容器/密封 件（灭过菌的产品、容器和密封件） 所暴露的环境区域。
刻
若干热法除热原工艺能使细菌内 毒素下降3个对数单位，则不必进 行微生物的生物指示剂挑战性试 18
工艺及设备验证确认
干热灭菌实例：隧道灭菌机验证项目
空载热分布试验 负载热穿透试验
试验材料 微生物－枯草杆菌黑色变种芽孢的制 备 内毒素－大肠杆菌内毒素的制备 灭菌机冷却段高效过滤器性能试验及
19
22
工艺及设备验证确认
蒸汽灭菌程序的验证内容
灭菌设备构造、组成部分功能、辅 助系统概述、设备运行控制系统、 记录系统
所使用的灭菌方式（饱和蒸汽、水 浴、水喷淋式等）
灭菌的工艺参数和运行标准（温度、
23
工艺及设备验证确认
蒸汽灭菌程序的验证内容
待灭菌物装载情况（装载方式、容器大 小、最大及最小装载量）
关键表面：及无菌产品或容器/密 封件相接触的表面
3
概述
无菌药品生产的特殊要求
环境：1万级＋局部百级或百级、
不设水池及地漏，外部能监控；
（应在组分和产品暴露区取样，
如配料区和制备区等。应监控无
菌作业区的微生物学质量，以确
定灌封过程中无菌条件是否得到
保持）
4
概述
无菌药品生产的特殊要求
操作人员：洁净工作服＋灭菌 原料及内包装材料：除菌、灭菌、去
关键在于过滤器完整性。
14
工艺及设备验证确认
无菌药品细菌内毒素控制
去除方法：超滤（液体原料）、 高温（大于180℃）、酸碱处理 （重铬酸钾硫酸溶液等） 、注射 用水洗涤（胶塞处理） 、活性炭 吸附等
15
工艺及设备验证确认
洗涤及干热灭菌验证
洗瓶有强排风除湿，预热段有若 排风除湿，影响洁净室压差
运行时洁净区对灭菌机不宜有正 压（难以达到高温）；关机时反 之，以保持洁净度
16
工艺及设备验证确认
玻璃瓶洗涤效果验证
标准：溶液污染瓶的洗涤效率 ＝ 减少量>3（对数单位）
洗涤内包材的主要目标为去除 热原
17
工艺及设备验证确认
干热灭菌工艺
原理：使微生物氧化分解 除热原工艺条件较杀孢子程序苛
灭菌程序的监控方法（如热电偶、生物 指示剂的数量、位置及合格/不合格标准）
关键参数允许的变化范围（最大及最小）
产品所能承受的F0值限度
对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评
估报告
24
工艺及设备验证确认
除菌过滤设备的基本要求
禁止使用含石棉的过滤器材 过滤装置是否吸附药物组分、释放
物质
25
工艺及设备验证确认
洁净（无菌）厂房确认
洁净生产区域内的卫生设施
非最终灭菌产品：万级无菌操作 区不应设置清洗间和带水池的洁 具间，清洁用具送出该区清洁、 消毒或灭菌；百级洁净区不得设 置地漏
清洁用具：定期清洗、消毒，相
关管理文件
9
洁净（无菌）厂房确认
洁净厂房卫生要求（无菌洁净室）
送、回风过滤器框架不得采用脱屑、 产尘、长菌材质
经过消毒灭菌处理后的物料应直接 出现在无菌操作区内
清洗验证和灭菌验证需完整
13
ห้องสมุดไป่ตู้
工艺及设备验证确认
灭菌工艺确认
最终灭菌产品：关键在于内包完成 后，制品灭菌工艺过程完整性验证。
非最终灭菌产品：生产过程的无菌 控制
器械灭菌，湿热，干热灭菌
液体原料的除菌：0.22微米滤膜。
98版GMP中空气压差数值对无 菌药品生产来说较低
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洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产线厂房基本要求
关键：无菌区域和非无菌区域之间
的工艺联系和隔离措施，搞清无菌
区域及洁净区域的联系和区别（万
级无菌/非无菌操作区）
最终灭菌无菌药品生产工艺使用的
不同洁净级别应设相应的洁具间，
清洁用具不得跨区使用
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判断标准：各测点温度达到121℃，
最冷点及各测点平均温差不超过
±2.5℃为合格
21
工艺及设备验证确认
负载热穿透试验 试验方法：待灭菌物每一品种、每一
规格中的每一种装载组合方式中编号 放置热电偶，分别进行3次灭菌操作， 还应做最大及最小装载方式试验 判断标准：各种组合方式的被灭菌物 中，各测点受热温度FH>=121℃（按 冷点温差校正后温度），持续时间30
过滤系统要求 无泄露 压力、流速、温度要求 化学性质、pH值 溶剂溶出物 生物性质应确认 毒性试验 通过起泡点试验，判断确认孔径大 26
11
洁净（无菌）厂房确认
无菌1万级和非无菌1万级划分理由
保证产品无菌特性。国际认可标准： 非最终灭菌产品的生产，产品直接暴 露区域是百级背景下（B）的局部百级 (A)保护
欧美国家及世界卫生组织要求动态测 试
我国制药水平及国际标准尚有差距， 12
洁净（无菌）厂房确认
非最终灭菌无菌药品工艺平面检查关键
不得设置可开启式窗户 检查室应按无菌操作区管理，不得
及生物检定、微生物限度检查、污 染菌鉴别和阳性对照试验使用同一
10
洁净（无菌）厂房确认
最终灭菌无菌产品工艺平面检查要点
重点：内包完成后制品灭菌工艺过程完整 性验证
配料：最好在万级洁净度下进行。也允许 在10万级洁净度下进行，前提：工艺过程 其他步骤有降低污染可能的手段。（如采 用封闭配料罐，且罐的开口进料区应在万 级保护下）
热原 工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过
滤 生产设备：在线或离线清洗和灭菌
5
优秀的厂房和设备的设计实施带 来的是药品生产简洁的运行，安 全高效的和具有相当弹性空间的 工艺流程
设计确认（DQ）贯穿整个洁净 （无菌）厂房运行周期中的每一
6
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产洁净区域分区基本原则
降低成本，减少洁净区域 （“全封闭”技术）
工艺及设备验证确认
湿热灭菌
原理：使微生物中类蛋白质及酶变性 和凝固
标准灭菌时间F0 基本要求
－－设备升温、降温速度符合要求
－－应有空载热分布试验、负载热穿透
试验和细菌挑战三个必要试验
20
工艺及设备验证确认
空载热分布试验
方法：将热电偶编号安置于灭菌机内 制定位置，按121℃，15分钟 的灭菌 程序操作，连续进行3次，确定灭菌 室内冷点
无菌药品生产工艺验 证
概述
无菌药品分类
最终灭菌的无菌药品（大容量注射剂、
小容量注射剂、部分口服液等） －－制品耐热 －－关键：最终有一个可靠的灭菌措施
非最终灭菌的灭菌药品（粉针、冻干粉
针滴眼剂、分装无菌原料） －－制品不耐热
2
－－制品无菌性依赖于整个生产过程的无
概述
无菌药品生产的特殊要求
关键区域：无菌产品或容器/密封 件（灭过菌的产品、容器和密封件） 所暴露的环境区域。
刻
若干热法除热原工艺能使细菌内 毒素下降3个对数单位，则不必进 行微生物的生物指示剂挑战性试 18
工艺及设备验证确认
干热灭菌实例：隧道灭菌机验证项目
空载热分布试验 负载热穿透试验
试验材料 微生物－枯草杆菌黑色变种芽孢的制 备 内毒素－大肠杆菌内毒素的制备 灭菌机冷却段高效过滤器性能试验及
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工艺及设备验证确认
蒸汽灭菌程序的验证内容
灭菌设备构造、组成部分功能、辅 助系统概述、设备运行控制系统、 记录系统
所使用的灭菌方式（饱和蒸汽、水 浴、水喷淋式等）
灭菌的工艺参数和运行标准（温度、
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工艺及设备验证确认
蒸汽灭菌程序的验证内容
待灭菌物装载情况（装载方式、容器大 小、最大及最小装载量）
关键表面：及无菌产品或容器/密 封件相接触的表面
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概述
无菌药品生产的特殊要求
环境：1万级＋局部百级或百级、
不设水池及地漏，外部能监控；
（应在组分和产品暴露区取样，
如配料区和制备区等。应监控无
菌作业区的微生物学质量，以确
定灌封过程中无菌条件是否得到
保持）
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概述
无菌药品生产的特殊要求
操作人员：洁净工作服＋灭菌 原料及内包装材料：除菌、灭菌、去
关键在于过滤器完整性。
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工艺及设备验证确认
无菌药品细菌内毒素控制
去除方法：超滤（液体原料）、 高温（大于180℃）、酸碱处理 （重铬酸钾硫酸溶液等） 、注射 用水洗涤（胶塞处理） 、活性炭 吸附等
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工艺及设备验证确认
洗涤及干热灭菌验证
洗瓶有强排风除湿，预热段有若 排风除湿，影响洁净室压差
运行时洁净区对灭菌机不宜有正 压（难以达到高温）；关机时反 之，以保持洁净度
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工艺及设备验证确认
玻璃瓶洗涤效果验证
标准：溶液污染瓶的洗涤效率 ＝ 减少量>3（对数单位）
洗涤内包材的主要目标为去除 热原
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工艺及设备验证确认
干热灭菌工艺
原理：使微生物氧化分解 除热原工艺条件较杀孢子程序苛
灭菌程序的监控方法（如热电偶、生物 指示剂的数量、位置及合格/不合格标准）
关键参数允许的变化范围（最大及最小）
产品所能承受的F0值限度
对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评
估报告
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工艺及设备验证确认
除菌过滤设备的基本要求
禁止使用含石棉的过滤器材 过滤装置是否吸附药物组分、释放
物质
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工艺及设备验证确认
洁净（无菌）厂房确认
洁净生产区域内的卫生设施
非最终灭菌产品：万级无菌操作 区不应设置清洗间和带水池的洁 具间，清洁用具送出该区清洁、 消毒或灭菌；百级洁净区不得设 置地漏
清洁用具：定期清洗、消毒，相
关管理文件
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洁净（无菌）厂房确认
洁净厂房卫生要求（无菌洁净室）
送、回风过滤器框架不得采用脱屑、 产尘、长菌材质