2021年脓毒症内皮功能障碍与凝血调节机制的研究进展(全文)

2021年脓毒症内皮功能障碍与凝血调节机制的研究进
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摘要
脓毒症患者的病死率据统计高达25%～30%，居重症监护病房患者死亡原因的首位。

研究证实，内皮细胞作为脓毒症众多发病机制的重要组成部分严重影响着疾病的进展。

脓毒症时失控的炎症反应破坏了内皮细胞的生理性凝血调节机制，甚至导致弥散性血管内凝血的发生，大大增加了患者的死亡率。

本文综述了脓毒症时受损的内皮细胞对凝血调节机制的影响，旨在通过检测患者体内相关的生物标志物来帮助临床医师评估患者病情，从而降低病死率。

脓毒症是成人ICU住院和死亡的主要原因之一，它具有发病急、进展快、病死率高等特点[1]。

脓毒症的发病机制涉及很多方面，其中失控的炎症反应、凝血功能障碍以及微循环衰竭被认定为三大特征性病理生理改变机制[2,3,4]，内皮功能障碍则是病情进展的关键步骤[5]。

内皮细胞衬于血管内皮表面，由血管内皮细胞、细胞间连接及糖萼组成，在维持屏障通透性、调节血管紧张度以及调节凝血反应等方面发挥着重要作用[6,7]。

脓毒症时大量失控的炎症介质损伤了血管内皮细胞，特别是微循环[8]，破坏了内皮细胞对凝血反应的生理调节机制，打破了凝血、抗凝和纤溶三者的动态平衡关系，使机体处于高凝状态，形成血管内微血栓，有助于弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)
的发生，使脓毒症患者的死亡率明显升高[9]。

既往已有研究证实，脓毒症患者的内皮功能障碍与凝血调节失衡的发生发展紧密联系[9]。

因此，充分了解脓毒症时受损的内皮细胞对凝血调节机制的影响，对临床医生准确评估患者的病情尤为重要。

1 内皮细胞在脓毒症凝血调节中的作用
1.1 内皮细胞的促凝血作用
脓毒症时，血浆中大量的炎症介质如肿瘤坏死因子α、IL-1β和干扰素γ等通过刺激内皮细胞上的组织因子表达增加从而触发了凝血级联反应，此时内皮细胞表现出促凝血特性[9,10]。

微粒是人体内几乎所有细胞受到刺激或凋亡时均会脱落的膜状囊泡结构，直径约为0.1～1 μm[11]。

Nieuwland等[12]研究证实，微粒具有促凝特性，在人体内可以通过组织因子-Ⅶa因子途径启动凝血过程，诱导脓毒症患者DIC的发生。

脓毒症时血管内皮细胞-微粒、血小板微粒及中性粒细胞微粒较正常对照组明显增高[13,14]。

国外学者Matsumoto 等[15]发现，组织因子＋内皮细胞-微粒的促凝活性可能在脓毒症诱导的DIC的进展中起重要作用。

1.2 内皮细胞的抗凝血作用
抗凝血酶和蛋白C系统是人体内最重要的两大生理性抗凝体系，当疾病进展为脓毒症时，内皮细胞被失控的炎症介质损伤，抗凝血酶释放减少的同时，也造成了蛋白C的活化率降低，脓毒症时蛋白C也可以出现大量消耗[9]，上述改变最终导致机体内生理性的凝血-抗凝平衡关系被打破，显著增加了脓毒症患者DIC的发生率。

Walborn等[9]的研究中发现蛋白C是唯一在整个住院期间维持与脓毒症DIC状态相关的生物标志物。

与存活者相比，非存活者体内的蛋白C显著降低，提示蛋白C水平的降低与脓毒症DIC患者的预后不良显著相关[16]。

血栓调节蛋白(thrombomodulin，TM)是内皮细胞表达的一种糖蛋白，通过与凝血酶的结合可以有效地将蛋白C转化为活化蛋白C，后者在辅因子蛋白S的存在下通过蛋白水解作用使凝血因子Ⅴa和Ⅷa失活起到生理性抗凝作用。

国外研究表明肿瘤坏死因子α抑制了内皮细胞TM的正常表达[17]。

同时当炎症因子造成内皮细胞损伤时，TM释放入血成为可溶性TM时，检测血清中可溶性TM水平就可以帮助判断内皮细胞的损伤程度以及预测病情的转归[18]。

日本的一项研究[19]证实了重组可溶性血栓调节素治疗严重炎症性疾病如脓毒症诱导的DIC时具有明显获益。

1.3 内皮细胞的抑制纤溶作用
内皮细胞通过分泌组织型纤溶酶原激活物发挥生理性纤溶作用，同时它也可表达高水平纤维蛋白酶原激活抑制物特异性地抑制纤溶初始阶段，使高凝状态只局限于血管内皮受损局部并形成微血栓。

脓毒症时纤溶系
统的抑制主要是由患者血浆中纤溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)水平的增加所介导[20]。

现已证实，血浆PAI-1主要来源于内皮细胞[21]。

国内外已有研究表明，严重脓毒症患者PAI-1明显升高，与预后不良有关。

1.4 血浆渗漏
糖萼是位于内皮细胞表面很薄的一层结构，大部分由糖胺聚糖和蛋白聚糖构成，厚度约为0.5～4.5 μm[22,23]，它隔绝了内皮细胞表面的受体和血液中的有形成分接触。

脓毒症时糖萼在内毒素等刺激下厚度降低，内皮屏障的完整性受损，通透性改变，引起了血浆渗漏[24]。

血浆渗漏是脓毒症的基本病理生理变化之一，可由炎性因子如IL-2、血管内皮生长因子和单核细胞趋化蛋白1等炎症介质诱导[25]，其主要原因是血管内皮细胞受损，血管内大分子物质大量渗出，造成低血压和休克的同时，因为内源性抗凝血剂的丢失，促进了脓毒症患者凝血功能障碍的发展[9]。

生理情况下，由于糖萼的存在，抗凝和促凝处于动态平衡，但当脓毒症炎症介质造成糖萼的糖胺聚糖被破坏时，损伤了抗凝血机制。

Levi 和van der Poll[26]发现在糖萼被破坏的短时间内体内产生了大量的凝血酶。

2 量化内皮功能
2.1 内皮激活标志物
2.1.1 血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)
vWF是一种主要由内皮细胞合成并储存于内皮细胞的多聚糖蛋白，当炎症因子破坏内皮时大量释放入血。

Wagner和Bonfanti[27]证实了vWF 不仅能反映出体内内皮功能的损伤，又参与到体内凝血系统的激活。

莫连芹等[28]通过对比脓毒症组和对照组的vWF水平，发现前者显著高于后者，推测vWF水平的高低与疾病的严重程度呈正相关。

2.1.2 内皮素(endothelin，ET)
ET是迄今为止发现的作用最强、最持久的缩血管活性多肽，分别有ET-1、ET-2、ET-3 3种不同亚型，其中ET-1是内皮细胞生成的唯一类型。

当脓毒症炎症反应损伤血管内皮时，ET-1的分泌和释放增加，体内血管发生持续痉挛和增殖，造成循环内血栓的大量形成。

国内研究发现血浆中ET-1的水平反映了血管内皮细胞受损的严重程度，一定程度上也可以反映出脓毒症的病情严重程度[29]。

2.2 外源性抗凝血剂
组织因子途径抑制物是由内皮细胞产生的外源性凝血途径的特异性抑制物，在正常情况下与内皮细胞上的糖胺聚糖结合，在内皮细胞表面发挥抗凝作用。

脓毒症时，大量的炎症介质不仅减少了糖胺聚糖的合成，同
时还造成了组织因子途径抑制物的相对缺乏，以致内皮细胞抑制组织因子的能力不足，最终导致凝血酶的大量生成[30]。

2.3 损伤相关因素
脓毒症患者血浆中的高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein，HMGB1)主要由内皮细胞和免疫细胞释放。

Yang等[31]发现HMGB1诱导着显著的内皮功能障碍和内皮促凝状态。

Walborn等[9]提出通过检测HMGB1水平不仅可以提供对内皮功能的了解，而且可以反映出炎症系统与凝血功能障碍之间的关系。

Stark等[32]发现HMGB1可能具有促进脓毒症患者体内炎症反应的放大以及血栓形成的作用。

2.4 血管通透性的调节剂
血管生成素1(angiopoietin-1，Ang-1)具有维持血管通透性的作用，而Ang-2在内皮细胞表面充当着Ang-1的拮抗剂，因此Ang-2的作用恰好与Ang-1相反[9]。

Gallagher等[33]发现Ang-2与内皮屏障功能的调节机制紧密联系。

虽然截至目前Ang-2导致凝血功能障碍的具体机制尚不清楚，但国外已有研究表明在内皮标志物中，通过测量Ang-2而预测患者的死亡率表现出最高的预测值，这点优于蛋白C[9]。

3 总结
脓毒症作为一种病死率逐年升高的严重威胁人类健康的疾病，其发病机制涉及众多方面，而内皮细胞的功能障碍被认为是疾病进展的关键步骤。

近年来，大量的国内外研究表明脓毒症时失控的炎症反应可以损伤内皮细胞对体内凝血反应的动态调节机制，内皮细胞的损伤程度与脓毒症诱
导的凝血功能障碍显著相关，导致患者微循环中形成大量的血栓甚至造成DIC的发生，增加了患者的病死率，本篇综述量化了内皮细胞的功能，旨在通过检测患者体内的上述指标来协助临床医师评估病情的严重程度，采取及时恰当的治疗措施，降低患者的病死率。