临床科研计划书撰写与基金申请2016_11_7研
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• 发病率(incidence) • 患病率(prevalence) • 病死率(mortality) • 病残率(morbidity) • 潜在寿命损失年；质量调整寿命年(QALY)
医院基础的疾病负担分析（病历）
疾病 A . . . N
病死率 ?
病残率 ?
痊愈率 ?
患病率 ?
PYLL ?
…… ?
研究启动时有否预期结果？
A. 没有：前瞻性研究
A
B
因 （始 B. 有：回顾性/断面性研究
B 果
果 终）
A 因？
·始·
？
统计推断的主要目的是因-果联系验证
研究方向
试验干预╱偏倚可否主动控制？
A . 可以主动控制：试验或实验性研究 B . 不可以主动控制
观察性研究
不同研究设计方案的偏倚/混杂发生风险不同，需要借助统计方法进 行控制。
《飞越疯人院》(One Flew Over the Cuckoo's Nest) 1975
《美少女特工队》2011
（1）对疾病作调查，充分把握现有信息、证据
A、直接作流行病学调查 B、间接调查研究：二手调查
• 医学文献检索与评阅 • 查阅医疗卫生系统资料 • 查阅政府卫生行政部门的资料
（2）疾病状况/疾病负担排序，作成疾病谱
Inclusion criteria (7)
• Previous documentation of mean pulmonary artery pressure of N25 mm Hg at rest with a pulmonary capillary wedge pressure b16 mm Hg (or left ventricular end-diastolic pressure b16 mm Hg) at any time before study entry.
弄清疾病的发病机制、治疗措施作用的环节 找出干预措施的生物学依据
•药代 •药理 •毒理 •药效学 确定研究重点：治疗的效能、安全性试验 PAH临床试验的作用机制大部分不清：
内皮素受体被有效地阻断或是否内皮素受体阻断剂直接影响肺血管。 肺或心肌中磷酸二酯酶5抑制程度和作用大小 前列腺素的远期效果是对肺循环还是心肌循环作用的结果。 肺血管扩张剂仍有可能对末梢循环有影响
y
n 能否有效地防治
y n
能否降低病死、残率 y n
能否改善生存质量/预后
y
n
பைடு நூலகம்
能否改善成本效果
糖尿病
选 定 各 自 的 重 点
(疾病负担）
研 究 的 重 点 具 体 明 确
•
•
（三）临床研究选题立题的具体步骤
1、通过文献复习\调查找出疾病负担较大的问题BOD； 2、研究问题要明确具体：确定研究的焦点，一个课题不可能解决全部问题（病因、诊断、预
• Most recent pulmonary function tests showing FEV1/FVC N50% AND either a) total lung capacity N70% predicted or b) total lung capacity between 60% and 70% predicted with no more than mild patchy interstitial lung disease on high resolution computerized
Fergusson et al. 2005（54 RCTs)
抑肽酶
1987----------------------------------------2002
Moniz和Freeman在20世纪30年代发明额叶切除术（白质切除）Lobectomy ， Moniz因此获得了1949年的诺贝尔医学奖。此手术被广泛用于治疗不听从管 理的精神病患者。
一直长期使用。”
Antman et al. JAMA, 1992
Cochrane系统评价
•TWO： C •SEVEN： — •ONE： •ONE：
• 该徽标(logo)为“一项应用廉价药物氢化可的松短程治疗早产孕妇的随机对照试验的系统评价” 结果。
• 该系统评价纳入了1972-1991年7个临床试验，结果表明” 氢化可的松可以降低新生儿死于早产 并发症的危险，使早产儿死亡率下降30%-50%”。
特点：。研究者不能控制暴露因素/措施 。具有对照组 。研究结果在试验开始时不存在
• 法国肺动脉高压（PH）观察性注册研究：使用静脉依前列醇+重症肺动脉高压（IHA-PAH） 患者进行了随访研究。 – 方法： 2006年和2010年间，观察研究评估新诊断（≤1年）IHA-PAH患者，并与依前列醇 治疗。其中209严重PH患者接收依前列醇的连续治疗的，其中78 IHA -PAH，有43例初次 接受PAH特异性治疗。 – 结果：经过4个月的依前列醇的治疗，改善观察到初次接受治疗的患者（n = 43）和以前 接受过PAH特异性治疗患者（N = 35）的NYHA心功能分级改善率：79% vs 44%；6分钟 步行距离增加了146米（P= 0.0001）和41米（P = 0.03）。依前列醇治疗的1年和3年存活 率估计分别为84％和69％。与一线药物联合治疗的1年和3年分别为92％和88%。 – 结论：依前列醇与口服一线药物联合治疗严重IHA-PAH ，临床效果、血流动力学状态改 善明显，患者生存率提高。
（一）临床研究选题立题的程序 临床问题发现与提出：临床实践 文献复习，理清思路 提出理论假说，构建研究问题
（二）临床研究选题原则
需要性: 选题符合社会发展、科学发展之需要 科学性: 立题依据可靠, 方法可信, 具有科学价值; 创新性: 课题具新颖的内容, 是过去未解决的问题或前人未获得的成果; 可行性: 有保证完成的手段 (根据技术水平、技术指标、设备条件、经费等进行评估); 效能性: 包括课题的实用性, 以及研究经费与成果的综合效益评价。
• Diagnosis of PAH which is a) idiopathic, b) heritable, or c) associated with: connective tissue disease, HIV infection, congenital systemicto- pulmonary shunt, or former anorexigen use.
PROPOSAL-PROTOCOL
• 选好题目 – 临床实践中积累发现 – 文献复习 – 指南解读:找出研究的切入点
• 立好题目： – 醒目：同行有深度、外行吸引眼球 – 定位准确：具有针对性 – 具体明确、精炼（30字以内）
二、临床研究策划之设计方案与方法
以PICOS为骨架，撰写大纲 •S：设计方案 •P：研究对象/受试者 •I：试验措施/药物 •C：对照措施 •O：主要结局指标、次要结局指标
临床科研计划书撰写与基金申请 2016_11_7研
讲授内容
• 临床研究中如何选题立题: proposal? • 如何撰写科研计划书:protocol ？ • 如何填报基金申请书: 临床研究的三部曲：TPS (title, protocol, study)
一、临床研究策划之选题立题 proposal
tomography. • Ability to perform six minute walk testing without limitations in musculoskeletal function or
coordination. • Negative pregnancy test (women of childbearing potential) at screening. • Use of medically acceptable contraceptive precautions (women). • Informed consent.
•医院资料受集中性偏倚、选择偏倚影响大，仅作临床参考
疾 病 病死 残率 率
Q:糖尿病、甲亢、PCOS
病
发 病 率/患 病 率
+++
++
+
±
+++
A
A`
A``
A```
++
B
B`
B``
B```
+
C
C`
C``
C```
±
D
D`
D``
D```
yes
no
+/-
为害人类健康的主要疾病
发病、危险因素是什么 y
n 能否明确地诊断
S：设计方案
（一）研究设计方案选择：兼顾科学性、可行性
研究设计的三大基本原则： （1）随机原则(randomization) （2）对照原则(control)，设置对照组 （3）盲法原则(blinding) 符合上述三原则者，首推随机盲法对照试验(RCT)，是治疗性研究设计首选的金方案。
干预性研究设计方案（论证强度由高到低）
临床研究存在的三大误区
研究人员： • 未针对患者、护理人员、临床医生的重要问题展开研究—研究题目与临床脱节； • 未在开始和撰写论文报告时完成知识准备； • 未发表阴性但重要的研究结果；
基于67名病人的调查：在膝骨关节炎研究的优先考虑中的第一选择
• 关节置换（35.8%） • 教育和建议（20.9%） • 补充治疗（6.0%） • 片剂（4.5%） • 关节内注射（4.5%） • 物理治疗（3.0%） • 不采取任何治疗（1.5%） • 其他选择（1.5%）
exclusion criteria (28)
剔除 83.3%
• Diagnosis of sickle cell disease. • Clinically significant untreated sleep apnea. • Left-sided valvular disease (more than moderate), pulmonary artery or valve stenosis, or ejection
2、观察性研究
队列研究（PCS、RCS） 病例对照研究（CC）: NCC、CC 横断面研究（CX） 病例系列（CR/CS案例研究，Case Series）
前瞻性队列研究 自然分组
sepsis
arterial and venous thromboses
Non-sepsis 前瞻性队列研究基本原理示意图（230万例）
后、治疗问题）
（三）临床研究选题立题的具体步骤
1、通过文献复习\调查找出疾病负担较大的问题BOD； 2、研究问题要明确具体：确定研究的焦点，一个课题不可能解决全部问题； 3、干预措施的作用机制明确\研究假说要合理, 执行具有可行性：1）人才配套；2）设备条件；
3）执行措施；4）测试指标
临床研究前的文献复习及所需依据
纳入膝骨关节炎460个RCTs分析
• 380 药物试验 4.5% vs 82.6% • 29 补充治疗试验 • 24 理疗或者运动试验 • 14 教育试验 • 13 手术试验 36% vs 2.8%
临床实践中究竟有多少是临床研究所指导\属于有证可循? “一些能救命的治疗建议被延迟了十多年，而其他一些经对照研究证实有害后的治疗方案却
P：研究对象
（二）研究对象的三大标准必须齐备
• 诊断标准：确保研究对象的诊断和标准准确可靠，此为治疗性研究至关重要的基础； • 纳入标准及排除标准：选择合格的对象进行试验；
纳入标准不宜过严，排除标准不宜过多，否则就可能影响研究结果的代表性及适用性。 5%/个---10个---40%排除。 • 样本量的估算、来源及可及性
1、试（实）验性研究：随机对照试验(RCT)
N
Ne
R
试验组 对照组
(+)有效
(-)无效 (+)有效
(-)无效
•1948年链霉素治疗肺结核的临床试验
•The first randomized controlled trial (RCT) for drug registration for PAH was initiated to evaluate the efficacy and safety of intravenous epoprostenol in 1990静脉依前列醇
假设水平、依据与意义等要明确 －对照组疗效水平（阳性对照药物） －拟提高的疗效水平 －试验组疗效水平
ASA-STAT:Rationale and design of a phase II clinical trial of aspirin and simvastatin for the treatment of pulmonary arterial hypertension阿司匹林和辛伐他汀
医院基础的疾病负担分析（病历）
疾病 A . . . N
病死率 ?
病残率 ?
痊愈率 ?
患病率 ?
PYLL ?
…… ?
研究启动时有否预期结果？
A. 没有：前瞻性研究
A
B
因 （始 B. 有：回顾性/断面性研究
B 果
果 终）
A 因？
·始·
？
统计推断的主要目的是因-果联系验证
研究方向
试验干预╱偏倚可否主动控制？
A . 可以主动控制：试验或实验性研究 B . 不可以主动控制
观察性研究
不同研究设计方案的偏倚/混杂发生风险不同，需要借助统计方法进 行控制。
《飞越疯人院》(One Flew Over the Cuckoo's Nest) 1975
《美少女特工队》2011
（1）对疾病作调查，充分把握现有信息、证据
A、直接作流行病学调查 B、间接调查研究：二手调查
• 医学文献检索与评阅 • 查阅医疗卫生系统资料 • 查阅政府卫生行政部门的资料
（2）疾病状况/疾病负担排序，作成疾病谱
Inclusion criteria (7)
• Previous documentation of mean pulmonary artery pressure of N25 mm Hg at rest with a pulmonary capillary wedge pressure b16 mm Hg (or left ventricular end-diastolic pressure b16 mm Hg) at any time before study entry.
弄清疾病的发病机制、治疗措施作用的环节 找出干预措施的生物学依据
•药代 •药理 •毒理 •药效学 确定研究重点：治疗的效能、安全性试验 PAH临床试验的作用机制大部分不清：
内皮素受体被有效地阻断或是否内皮素受体阻断剂直接影响肺血管。 肺或心肌中磷酸二酯酶5抑制程度和作用大小 前列腺素的远期效果是对肺循环还是心肌循环作用的结果。 肺血管扩张剂仍有可能对末梢循环有影响
y
n 能否有效地防治
y n
能否降低病死、残率 y n
能否改善生存质量/预后
y
n
பைடு நூலகம்
能否改善成本效果
糖尿病
选 定 各 自 的 重 点
(疾病负担）
研 究 的 重 点 具 体 明 确
•
•
（三）临床研究选题立题的具体步骤
1、通过文献复习\调查找出疾病负担较大的问题BOD； 2、研究问题要明确具体：确定研究的焦点，一个课题不可能解决全部问题（病因、诊断、预
• Most recent pulmonary function tests showing FEV1/FVC N50% AND either a) total lung capacity N70% predicted or b) total lung capacity between 60% and 70% predicted with no more than mild patchy interstitial lung disease on high resolution computerized
Fergusson et al. 2005（54 RCTs)
抑肽酶
1987----------------------------------------2002
Moniz和Freeman在20世纪30年代发明额叶切除术（白质切除）Lobectomy ， Moniz因此获得了1949年的诺贝尔医学奖。此手术被广泛用于治疗不听从管 理的精神病患者。
一直长期使用。”
Antman et al. JAMA, 1992
Cochrane系统评价
•TWO： C •SEVEN： — •ONE： •ONE：
• 该徽标(logo)为“一项应用廉价药物氢化可的松短程治疗早产孕妇的随机对照试验的系统评价” 结果。
• 该系统评价纳入了1972-1991年7个临床试验，结果表明” 氢化可的松可以降低新生儿死于早产 并发症的危险，使早产儿死亡率下降30%-50%”。
特点：。研究者不能控制暴露因素/措施 。具有对照组 。研究结果在试验开始时不存在
• 法国肺动脉高压（PH）观察性注册研究：使用静脉依前列醇+重症肺动脉高压（IHA-PAH） 患者进行了随访研究。 – 方法： 2006年和2010年间，观察研究评估新诊断（≤1年）IHA-PAH患者，并与依前列醇 治疗。其中209严重PH患者接收依前列醇的连续治疗的，其中78 IHA -PAH，有43例初次 接受PAH特异性治疗。 – 结果：经过4个月的依前列醇的治疗，改善观察到初次接受治疗的患者（n = 43）和以前 接受过PAH特异性治疗患者（N = 35）的NYHA心功能分级改善率：79% vs 44%；6分钟 步行距离增加了146米（P= 0.0001）和41米（P = 0.03）。依前列醇治疗的1年和3年存活 率估计分别为84％和69％。与一线药物联合治疗的1年和3年分别为92％和88%。 – 结论：依前列醇与口服一线药物联合治疗严重IHA-PAH ，临床效果、血流动力学状态改 善明显，患者生存率提高。
（一）临床研究选题立题的程序 临床问题发现与提出：临床实践 文献复习，理清思路 提出理论假说，构建研究问题
（二）临床研究选题原则
需要性: 选题符合社会发展、科学发展之需要 科学性: 立题依据可靠, 方法可信, 具有科学价值; 创新性: 课题具新颖的内容, 是过去未解决的问题或前人未获得的成果; 可行性: 有保证完成的手段 (根据技术水平、技术指标、设备条件、经费等进行评估); 效能性: 包括课题的实用性, 以及研究经费与成果的综合效益评价。
• Diagnosis of PAH which is a) idiopathic, b) heritable, or c) associated with: connective tissue disease, HIV infection, congenital systemicto- pulmonary shunt, or former anorexigen use.
PROPOSAL-PROTOCOL
• 选好题目 – 临床实践中积累发现 – 文献复习 – 指南解读:找出研究的切入点
• 立好题目： – 醒目：同行有深度、外行吸引眼球 – 定位准确：具有针对性 – 具体明确、精炼（30字以内）
二、临床研究策划之设计方案与方法
以PICOS为骨架，撰写大纲 •S：设计方案 •P：研究对象/受试者 •I：试验措施/药物 •C：对照措施 •O：主要结局指标、次要结局指标
临床科研计划书撰写与基金申请 2016_11_7研
讲授内容
• 临床研究中如何选题立题: proposal? • 如何撰写科研计划书:protocol ？ • 如何填报基金申请书: 临床研究的三部曲：TPS (title, protocol, study)
一、临床研究策划之选题立题 proposal
tomography. • Ability to perform six minute walk testing without limitations in musculoskeletal function or
coordination. • Negative pregnancy test (women of childbearing potential) at screening. • Use of medically acceptable contraceptive precautions (women). • Informed consent.
•医院资料受集中性偏倚、选择偏倚影响大，仅作临床参考
疾 病 病死 残率 率
Q:糖尿病、甲亢、PCOS
病
发 病 率/患 病 率
+++
++
+
±
+++
A
A`
A``
A```
++
B
B`
B``
B```
+
C
C`
C``
C```
±
D
D`
D``
D```
yes
no
+/-
为害人类健康的主要疾病
发病、危险因素是什么 y
n 能否明确地诊断
S：设计方案
（一）研究设计方案选择：兼顾科学性、可行性
研究设计的三大基本原则： （1）随机原则(randomization) （2）对照原则(control)，设置对照组 （3）盲法原则(blinding) 符合上述三原则者，首推随机盲法对照试验(RCT)，是治疗性研究设计首选的金方案。
干预性研究设计方案（论证强度由高到低）
临床研究存在的三大误区
研究人员： • 未针对患者、护理人员、临床医生的重要问题展开研究—研究题目与临床脱节； • 未在开始和撰写论文报告时完成知识准备； • 未发表阴性但重要的研究结果；
基于67名病人的调查：在膝骨关节炎研究的优先考虑中的第一选择
• 关节置换（35.8%） • 教育和建议（20.9%） • 补充治疗（6.0%） • 片剂（4.5%） • 关节内注射（4.5%） • 物理治疗（3.0%） • 不采取任何治疗（1.5%） • 其他选择（1.5%）
exclusion criteria (28)
剔除 83.3%
• Diagnosis of sickle cell disease. • Clinically significant untreated sleep apnea. • Left-sided valvular disease (more than moderate), pulmonary artery or valve stenosis, or ejection
2、观察性研究
队列研究（PCS、RCS） 病例对照研究（CC）: NCC、CC 横断面研究（CX） 病例系列（CR/CS案例研究，Case Series）
前瞻性队列研究 自然分组
sepsis
arterial and venous thromboses
Non-sepsis 前瞻性队列研究基本原理示意图（230万例）
后、治疗问题）
（三）临床研究选题立题的具体步骤
1、通过文献复习\调查找出疾病负担较大的问题BOD； 2、研究问题要明确具体：确定研究的焦点，一个课题不可能解决全部问题； 3、干预措施的作用机制明确\研究假说要合理, 执行具有可行性：1）人才配套；2）设备条件；
3）执行措施；4）测试指标
临床研究前的文献复习及所需依据
纳入膝骨关节炎460个RCTs分析
• 380 药物试验 4.5% vs 82.6% • 29 补充治疗试验 • 24 理疗或者运动试验 • 14 教育试验 • 13 手术试验 36% vs 2.8%
临床实践中究竟有多少是临床研究所指导\属于有证可循? “一些能救命的治疗建议被延迟了十多年，而其他一些经对照研究证实有害后的治疗方案却
P：研究对象
（二）研究对象的三大标准必须齐备
• 诊断标准：确保研究对象的诊断和标准准确可靠，此为治疗性研究至关重要的基础； • 纳入标准及排除标准：选择合格的对象进行试验；
纳入标准不宜过严，排除标准不宜过多，否则就可能影响研究结果的代表性及适用性。 5%/个---10个---40%排除。 • 样本量的估算、来源及可及性
1、试（实）验性研究：随机对照试验(RCT)
N
Ne
R
试验组 对照组
(+)有效
(-)无效 (+)有效
(-)无效
•1948年链霉素治疗肺结核的临床试验
•The first randomized controlled trial (RCT) for drug registration for PAH was initiated to evaluate the efficacy and safety of intravenous epoprostenol in 1990静脉依前列醇
假设水平、依据与意义等要明确 －对照组疗效水平（阳性对照药物） －拟提高的疗效水平 －试验组疗效水平
ASA-STAT:Rationale and design of a phase II clinical trial of aspirin and simvastatin for the treatment of pulmonary arterial hypertension阿司匹林和辛伐他汀