不良事件的处理

不良事件的处理
总体而言，伊马替尼治疗的耐受性良好，大多数不良事件属于轻度至中度。

不良事件的典型处理方法是支持疗法，目标是维持用药以确保获得尽可能好的治疗反应。

尽管伊马替尼治疗期间的剂量限制性不良事件的发生率通常很低，及时有效的处理不良事件对于鼓励患者遵从规定的治疗方案具有重要意义。

在一项对CML患者对伊马替尼治疗依从性的研究中发现，治疗相关的并发症是一项对患者难以遵从规定治疗方案起促进作用的因素。

伊马替尼治疗相关的最常见的非血液系统不良事件是什么？
在服用伊马替尼的晚期GIST患者中，最常见的各个级别的不良事件是水肿（常为眼眶周围），偶有肌肉痛性痉挛（常为手指与脚）、GI不良事件（恶心、呕吐以及腹泻）、疲乏以及皮疹47。

一项重要的2期临床研究中的非血液系统不良事件的发生率
一项伊马替尼治疗晚期GIST的重要的2期临床研究的常见非血液系统不良事件的发生率列于表1中。

该项研究中患者服用伊马替尼的剂量范围是400mg/d至600mg/d 。

表1. GIST患者中非血液系统不良事件的发生率
伊马替尼治疗期间血液系统不良事件是否经常发生？
与接受伊马替尼治疗的CML患者相比，接受伊马替尼治疗的晚期GIST患者的血液系统不良事件的发生率相对较低。

最常见的血液系统不良事件包括贫血、中性粒细胞减少以及白细胞减少。

骨髓抑制很少发生，而且似乎与剂量无关；这一点与CML不同。

一项重要的2期临床研究中的血液系统不良事件的发生率
一项伊马替尼治疗晚期GIST的重要的2期临床研究的常见血液系统不良事件的发生率列于表2中。

该项研究中患者服用伊马替尼的剂量范围是400mg/d至600mg/d 20。

我应该如何处理GI不良事件，包括恶心、呕吐与腹泻？
恶心是最常见的伊马替尼治疗相关不良事件之一。

呕吐的发生率相对较低。

这两种不良事件的程度多较轻（1级），但会随药物剂量增加而加重。

这两种不良事件可能与伊马替尼的局部刺激性有关。

伊马替尼治疗期间也常发生腹泻，但程度多较轻而且无需特殊治疗。

关于这些GI不良事件的处理建议，请参见表3。

表2. GIST患者的血液系统不良事件的发生率20
表3. GI不良事件的处理建议
我应该如何处理水肿与液体潴留？
水肿是伊马替尼治疗的常见不良反应，多达一半的患者可以发生水肿（图1）。

然而，多数患者的水肿程度属轻中度并且是自限性的。

水肿的发生率随伊马替尼剂量增加而增加。

眶周水肿是最常见的水肿形式，而且常在清晨加重。

外周水肿也可能发生，但较少见。

对于大多数眶周水肿的患者而言，并不需特殊治疗。

但是您应该告诫您的病人限制食盐的摄入。

在部分患者，局部应用0.25％的苯肾上腺素可能有一定效果。

作为一种常规，您应该指导您的患者定期测量体重，体重增加达2.25kg（5 lb）及以上者应该立即报告。

全身液体潴留可以表现为肺水肿、胸腔或心包积液、腹水、全身水肿或脑水肿，但在伊马替尼治疗期间罕有发生（＜1％的患者），但有致命的可能性。

如果您的患者
是女性，并且年龄超过65岁，或者有心脏病或肾功能不全的病史，他或她发生液体潴留的风险增加。

表4列出了严重水肿与液体潴留的处理建议。

图1. 下肢水肿
表4. 严重水肿与液体潴留的处理
我应该如何治疗肌痛或肌肉骨骼痛？
肌肉骨骼系统的不良反应包括肌肉痛性痉挛、骨痛、肌痛以及关节痛，这些不良反应在伊马替尼治疗期间较为常见。

肌肉痛性痉挛主要影响手、脚、小腿以及大腿。

许多患者报告，肌肉痛性痉挛常在夜间或劳累后发作。

肌肉痛性痉挛的方式、频率以及严重程度在一定时期内较为稳定，并且类似于强直收缩（图2）。

骨痛与关节痛常影响股骨、胫骨、髋关节与膝关节，并常在治疗的第一个月内发生。

这些不良反应多属自限性反应。

表5列出了缓解肌肉痛性痉挛、骨痛、以及关节痛的治疗建议。

图2. 伊马替尼治疗引起的肌肉痛性痉挛
紧张的肌肉组织正常的肌肉组织
表5. 肌肉痛性痉挛、骨痛以及关节痛的治疗
我应该如何治疗皮疹？
接受伊马替尼治疗的患者中，约三分之一的患者出现皮疹并伴有瘙痒。

这些皮疹通常出现在上肢或躯干部，多表现为红斑、斑丘疹。

皮疹很少累及面部。

多数皮疹属于轻度、自限性疾病。

治疗可服用抗组胺药物或局部使用皮质激素治疗，较严重病例可短期服用皮质激素。

表6列出了严重皮疹的治疗建议。

伊马替尼治疗引起疲劳感的发生率多高？最佳的治疗方法是什么？
伊马替尼治疗期间出现的疲劳感是由轻度贫血引起的（血红蛋白降低＜2g/dl）。

接受伊马替尼治疗的患者应该监测疲劳感的出现。

药物治疗包括应用促红细胞生成素治疗贫血，亦可考虑心理治疗。

非药物干预措施包括：患者教育、咨询、营养咨询以及睡眠治疗。

伊马替尼治疗是否会引起肝功能异常？
晚期GIST患者中发生3级/4级肝功能异常的发生率约为3％。

3级/4级转氨酶升高多在治疗的前2－3个月内出现，并且在停止服用伊马替尼2－3周后可以恢复。

伊马替尼治疗期间是否有必要常规监测肝功能？
尽管只有少量患者会因肝毒性而终止伊马替尼治疗，但由于肝脏毒性反应较为严重，因此患者在接受伊马替尼治疗期间应该常规监测肝功能（LFTs）。

LFTs的监测日程包括：治疗开始前的基线时行肝功能检测，在治疗的的第一个月内每隔一周检测LFTs一次，之后每月检测一次。

肝脏毒性反应应该如何治疗？
当转氨酶升高达3级时，应暂停伊马替尼治疗。

当LFTs降至1级或更低时，可以恢复伊马替尼治疗，但应该降低药物剂量（表7）。

如果在6－12周内肝脏毒性反应未复发，可将伊马替尼增至起始剂量，在此期间应密切监测LFTs。

如果3级肝脏毒性反应复发，应该进行更加全面的肝功能检查。

3级肝脏毒性反应复发需要终止伊马替尼治疗。

2级肝脏毒性不必主动停止伊马替尼治疗。

您应该建议患者避免饮酒以及服用其它肝脏毒性药物（包括对乙酰氨基酚）。

如果2级肝脏毒性反应持续存在，应该进行全面的肝功能检查，包括检测病毒性肝炎的指标、铁蛋白水平、α1－抗胰蛋白酶水平以及肝脏超声检查或活检。

如果2级肝脏毒性反应持续存在，应将伊马替尼的剂量减至最低剂量，并根据临床情况决定是否终止伊马替尼治疗。

关于肝功能异常的处理建议，参见表8。

表6. 严重皮疹的治疗
表7. 肝功能异常的分级
表8 肝脏转氨酶升高的处理
伊马替尼是否会引起心脏毒性？如果会，是否需要监测？
Framingham研究发现，接受伊马替尼治疗的患者发生充血性心力衰竭的几率与普通人群的发生率几乎相同。

接受伊马替尼治疗的患者所报告的充血性心力衰竭的相关症状，很可能继发于液体潴留以及伴随疾病，如果患者没有伴随疾病，这些症状很少发生。

目前不推荐对所有接受伊马替尼治疗的患者进行常规心脏监测。

伊马替尼治疗期间我应该关注的药物间相互作用有哪些？
能够诱导CYP3A4/5表达水平增高的药物有可能降低伊马替尼的治疗浓度。

CYP3A4/5的主要诱导剂包括卡马西平、地塞米松、苯妥英、苯巴比妥、利福平以及圣约翰草（表9）。

总体而言，包括抗惊厥药物与皮质激素在内的所有CYP3A4/5诱导剂在使用时均应小心，并且尽可能选择适当的替代药物。

能够抑制CYP3A4/5活性的药物可能会增加伊马替尼的血药浓度（表9）。

这类药物包括克拉霉素、红霉素、酮康唑以及伊曲康唑。

葡萄柚汁亦是一种抑制剂，应该建议患者不要过量饮用这种果汁。

许多通过CYP3A4/5代谢的药物能够与伊马替尼竞争，会导致这些药物的血浆浓度发生改变。

这些药物包括：三唑苯二氮卓、对乙酰氨基酚/扑热息痛、环孢霉素 A、HMG-CoA 还原酶抑制剂以及其它药物（表10）。

伊马替尼作为一种CYP2D6与CYP2C9的弱抑制剂，可能会影响通过这种酶代谢的药物浓度。

其中需要特别注意的药物是华法林。

目前建议选择低分子量肝素或标准肝素以替代华法林。

如果无法做到这一点，应该密切监测国际标准化比值，并随时调整华法林的剂量。

表9. 可能影响伊马替尼血浆浓度的物质
表10. 血药浓度可能会受到伊马替尼影响的物质。