GMP的学习

药品的质量来源于哪里？
质量源于设计：“反应停事件”
质量源于生产：上海华联“甲氨蝶呤” 事件 “齐二药”事件
质量是检验出来的吗？
反应停事件 甲氨蝶呤事件 肢伤残
海豹儿 上百名白血病患者下
“齐二药”事件 亮菌甲素注射液导 致13名患者肾功能衰竭并死亡的重大 事件
2. GMP的中心思想 任何药品质量形成是设计和生产出 来的，而不是检验出来的。
药品不仅要符合质量标准，而且其 生产全过程必须符合GMP，只有同 时符合这两条件的药品，方可作为 合格的药品放行、销售。
5. GMP赋予药品质量新的概念
案例：2001年某公司采购一批原料药 葡萄糖，经过质量管理部检验合格， 车间生产过程中使用，使用中发现原 料中夹杂了一个不锈钢螺丝，公司决 定对整批葡萄糖退货处理。
3. GMP的三个要素
1、硬件：指厂房，设备。
2、软件：生产方式、管理办法。
3、湿件：就是指人员，是系
统的操作者，起着决定性作用。
4. GMP三大目标
⑴将人为的差错控制在最低限度； ⑵防止对药品的污染；
⑶建立严格的质量保证体系，确保产品质量。
4.1 人为差错随时可能出现
一种产品装入另外一种包装。 生产产品的各种信息错误。 将不合格的产品混入了合格产品。 错误的计算过程导致结果判定错误。
二、我国GMP主要内容 （二）厂房设施
（1）一般药品厂房设 施要求。包括动态、静 态。 （3）不同洁净区压 差要求 。
生产区 要求
（2）特殊药品厂房设
施要求
。
（4）特殊工序洁净级 别要求。
二、我国GMP的主要内容
洁净区压差表和温湿度表
温湿度表
二、我国GMP的主要内容
（二）厂房设施及设备的要求
二、我国GMP的主要内容
（二）厂房设施及设备的要求

6.洁净 区着装 要求
A/B级洁净区：应当用头罩将所有头 发以及胡须等相关部位全部遮盖，头 罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防 散发飞沫，必要时戴防护目镜 。工 作服为灭菌的连体服，能滞留身体散 发的微粒。 C 级洁净区：应当将头发、胡须等相 关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手 腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工 作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作 服应当不脱落纤维或微粒。 D 级洁净区：应当将头发、胡须等相 关部位遮盖。应当穿合适的工作服和 鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以 避免带入洁净区外的污染物。
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质量控制实验室 通常应当与生产区 分开。生物检定、 微生物和放射性同 位素的实验室还应 当彼此分开。
生产车间设备标志
1
2
3
4
二、我国GMP的主要内容
洁净区地漏图片
二、我国GMP的主要内容
（二）厂房设施及设备的要求

5.洁净区 级别要求

A级，也称高风险操作区，如灌装区、 放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的 敞口包装容器的区域及无菌装配或连 接操作的区域。 B级，指无菌配制和灌装等高风险操 作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级，指无菌药品生产过程中重 要程度较低操作步骤的洁净区。
GMP的学习
主讲教师： 王倩
第一节 GMP的发展及实施
《药品生产质量管理规范》，原名：Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs, 简 称 Good Manufacturing Practice ，缩写GMP。 所谓GMP 是指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产 操作者的素质到生产厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产 过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直到成品的 贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。
二、我国GMP的主要内容
（二）厂房设施
厂房的选址、设计、布局、建 造、改造和维护必须符合药品生产 要求，应当能够最大限度地避免污 染、交叉污染、混淆和差错，便于 清洁、操作和维护。
二、我国GMP的主要内容
（二）厂房设施
1.生产区 生产厂房的设臵应能满足产品工艺 和生产管理需要。企业应根据所生产药 品的特性和预定用途，确定厂房、生产 设施和设备。生产操作间压差、废气排 放、进排风口的设臵应考虑降低污染和 交叉污染 。
企 业 关 键 人 员 资 质 及 主 要 职 责 表
（一）机构与人员的要求
3.人员卫生管理
生产人员 参观人员
所有人员进行卫生要 求培训 。建立健康档 案。直接接触药品的 生产人员上岗前应当 接受健康检查，每年 至少进行一次健康检 查。避免体表有伤口、 患有传染病或其他可 能污染药品疾病的人 员从事直接接触药品 的生产。
总则
GMP作为质量管理体系的一部分，是药品生产 管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低 药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等 风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册 要求的药品。
企业应当严格执行GMP，坚持诚实守信，禁止 任何虚假、欺骗行为。
二、我国GMP的主要内容
（一）机构与人员要求

视频2：洁净室 视频3：万级车间
二、我国GMP的主要内容
（二）厂房设施及设备的要求
表5-1
洁净度级别 ≥0.5μm A级 B级 C级 D级 3520 3520 352000 3520000
各级别空气悬浮粒子的标准规定
悬浮粒子最大允许数/立方米 静态 ≥5.0μm 20 29 2900 29000 ≥0.5μm 3520 352000 3520000 不作规定 动态 ≥5.0μm 20 2900 29000 不作规定
第一节 GMP的发展及实施
一、国际上GMP的发展及实施
GMP（Good Manufacturing Practices for Drugs）是社 会发展中医药实践经验教训的总结和人类智慧的结晶
WHO指出，GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要 组成部份，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各 类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的 办法。
二、我国GMP的主要内容
（二）厂房设施及设备的要求
表5-2
洁净度 级别
洁净区微生物监测的动态标准
表面微生物 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（） cfu /4小时
接触（） cfu /碟
1 5 25 50
5指手套 cfu /手套
1 5 － －
A级 B级 C级 D级
1 10 100 200
1 5 50 100
2.仓储区的要求
3.质量控制区的要求
4.辅助区的要求 辅助区域的设置有 利于工艺操作的实 施和满足员工的个 人需求。 辅助区域有：产品 和物测设备空间、 维修空间、缓冲间、 员工休息室等 。
仓储区应有足够 空间，确保有序存 放待验、(不)合格、 退货或召回的原辅 料、包装材料、中 间产品、待包装产 品和成品等各类物 料和产品。


二、我国GMP的主要内容
洁净区工作服样图
视频4：风淋室
五、消毒与灭菌
（一）概念
1、灭菌——使达到无菌状态的方法（GMP指南）。通常是指杀灭或 除去全部活的微生物（包括繁殖体和芽孢）。 2、无菌——指某一物体或介质中没有任何活的微生物存在
3、消毒——用物理或化学方法杀灭或清除传播媒介上的病原微生物， 使其达到无害化。所以消毒是不彻底的，不能代替灭菌。
6. 实施GMP的目的与意义
• 确保药品质量 ，保证人们的用药安全、有效 ； • 使药品监督管理部门对药品生产企业的检查、监督有法可依 ； • 与国际接轨，参与国际医药市场的竞争。
7. GMP认证工作的作用和意义
1、提高产品信誉，增强产品的竞争能力； 2、给企业带来信誉及利润；
3、建立完善的质量体系； 4、供方取得需方信任的手段； 5、提高产品质量； 6、保护消费者及环境安全； 7、提高产品在国际市场上的地位，促进对外贸易。
99.9%
87.2% 99.8%
100%
GMP是什么？
GMP作为质量管理体系的一部分，是药
品生产管理和质量控制的基本要求；
旨在最大限度地降低药品生产过程中污 染、交叉污染以及混淆、差错等风险； 确保持续稳定地生产出符合预定用途和 注册要求的药品。
GMP的基本架构
GMP通则：十四章，三百一十二条 5个附录： 附录一 无菌药品 附录二 原料药 附录三 生物制品 附录四 血液制品 附录五 中药制剂
4.2 对药品的污染随时可能发生 污染：包括微生物、其他活性成分。 直接接触物料时，你带手套了么？ 你的清洁操作彻底么？对于密封圈等难清洁部 位重点清洁了么？ 外来人员进入生产现场你严格控制了么？ 你是否从来不带饰物进入生产区? 你是否从来不将非工作物质带入生产区?
5、GMP赋予药品质量新的概念
五、消毒与灭菌
①煮沸或流通蒸汽灭菌：常压下沸水和蒸汽的温度 是100℃，一般处理30~60min可杀死细菌繁殖体， 但不能完全杀灭芽孢。 ②低温间隙灭菌（巴斯德灭菌法）：将物品先用 60~80℃加热（或煮沸）1h，然后臵20~25℃保 存24h（或常温过夜），使其中残存的芽孢萌发 成繁殖体，再用以上条件灭菌，如此反复三次。
1.组织机构
企业应当建立与药品 生产相适应的管理机构， 并有组织机构图。 企业应当设立独立的 质量管理部门，履行质量 保证和质量控制的职责。
2.关键人员
包括企业负责人、生产 管理负责人、质量管理负责 人和质量受权人。 质量管理负责人和生产 管理负责人不得互相兼任。
质量管理负责人和质量 受权人可以兼任。
解释：因此必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体 系，实行全面质量保证，确保药品质量。
2.GMP的中心思想
2002年某公司生产某液体制剂时 设备清洗装臵掉落，被吸到泵中，导 致过滤器被击穿，产品经过检验合格， 但是整批产品被判定为不合格，销毁。
2. GMP的中心思想
为什么任何药品质量形成是设计和生产出 来的，而不是检验出来？ 因为取样有局限性，我们可以想像 在500个红豆中加一个绿豆，大家闭 上眼睛将它取出的概率有多少。
4、无菌操作 ——通过采取措施和控制一定条件，使产品在整个操作 过程中尽量避免微生物污染的一种操作方法。无菌操作所用的一切用 具、材料以及环境等均必须预先灭菌，操作在无菌室内进行。
五、消毒与灭菌
（二）常用灭菌法 一、物理灭菌法
1、干热灭菌法 常见的有火焰、烧灼、干烤和红外线灭菌 等。 干热通过使蛋白质氧化、变性、炭化和电解质浓缩中 毒而使微生物死亡，但对微生物的灭活能力远不及湿热。 ①火焰、烧灼。 ②干烤和红外线：利用干热空气或热辐射进行灭菌。空气传 热慢，穿透力不强，故干热灭菌时间长。
加热灭菌和加热消毒的方法
干热灭菌法
高温灭菌
火焰灭菌法 干燥加热空气灭菌法 巴氏消毒法 常压下 煮沸消毒法 湿热灭菌法 间歇灭菌法
加压下 高压蒸汽灭菌法
五、消毒与灭菌
2、湿热灭菌法 通过热蒸汽或沸水使蛋白质变性而杀灭微生物 的方法。湿热穿透力强，灭菌效果较干热好。 其杀菌所需温度较低，对物品的穿透速度快， 要求持续时间短，因此是目前最好的消毒与灭菌 方法。
二、我国GMP的主要内容
文件管理的要求
质量管理
机构 与人员要求 厂房设施 及设备的要求 洁净区级别要求 物料与产品的要求
生产管理 的要求 质量控制与 质量保证要求 无菌药品灭菌 方式及要求 药品批次划分 原则
（一） 我国GMP的 XXXXXX 主要内容 XXX
二、我国GMP的主要内容
企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当 涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量 符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。
参观人员和未经培 训的人员不得进入 生产区和质量控制 区，特殊情况确需 进入的，应当事先 对个人卫生、更衣 等事项进行指导。 任何进入生产区的 人员均应当按照规 定更衣。
相关要求
工作服的选材、式 样及穿戴方式应当 与所从事的工作和 空气洁净度级别要 求相适应。进入洁 净区的人员不得化 妆和佩戴饰物 。 操作人员应当避免 裸手直接接触药品
五、消毒与灭菌
③高压蒸汽灭菌（热压灭菌法）：超过一个大气压 时，水的沸点高于 100 ℃ ，反之亦然。高压蒸汽 灭菌就是通过加压提高蒸汽温度，灭菌效果最好。 常用条件为： 115.5℃ 30min 121.5℃ 20min 126.5℃ 15min
药品的真实质量不是都能检出的
USP注射剂无菌测试结果 试验目的：不合格的可能性(%) 试验批量：60,000支
真实不合格率 1%（600支）
20支取样量 检出概率 18.2%
40支取样量 检出概率 33.1%
5%（3000支） 15%（9000支）
30%（18000支）
64.2% 96.1%