产前血清学筛查指标、方案、意义

产前血清学筛查指标、方案及意义

遗传与产前诊断中心

刘宁

背 景

•我国是出生缺陷的高发国家，出生缺陷发生率5-6%，每年新增约100-120万出生缺陷儿

背 景•根据中国优生科学协会推算，中国每20分钟就有一名唐氏儿出生，目前我国唐氏综合征患者在60万以上

背 景

唐氏综合征

ü1886年英国医生Langdon Down 首先

发现，命名为Down 综合征ü1959年法国遗传学家Lejeune 证实是

由于21-号染色体三体所致，又称21-三体综合征

ü是最早被确定的染色体病，也是最常

见的染色体病，人群发病率为1/600-1/800，随年龄增加发病率逐渐升高

临床特征

ü主要特征：先天性智力障碍、特殊面容、精神体格发育迟滞、或伴有其他严重的多发畸形

ü特殊面容：眼距宽，鼻根低平，眼裂小，眼外侧上斜，有内眦赘皮，外耳小，舌胖ü通贯掌纹

ü身材矮小，颈短，头发细软而较少，前囟闭合晚，四肢短，手指粗短，小指中节骨发育不良使小指向内弯曲，指骨短，常见，草鞋足

唐氏综合征

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发病机制

ü生殖细胞分裂不分离是单纯型21三体发生的主要机理，大多数为母源性，占93％，其中77.5％发生在成熟分裂I 期；父源性生殖细胞不分离仅占7％。ü父母一方为罗氏易位核型携带者

ü由于基因组异常的剂量效应，多余的21号染色体破坏了基因组物质间的平衡，从而导致胎儿发育的异常，表现出多种不同的临床特征。

电话： 81852023 81883711-61106

唐氏综合征

唐氏综合征

减数分裂I 期同源染色体不分离减数分裂II 期姐妹染色单体不分离

唐氏综合征

诊 断

•染色体核型分析

Ø标准型：47，XX(或XY)，+21，此型占全部病例的95%。Ø易位型：约占2.5%～5%，患儿的染色体总数为46条，多为罗伯逊易位(Robertsonian translocation)，多为D/G 易位，另一种为G/G 易位，较少见

Ø嵌合型：约占本症的2%～4%，患儿体内有2种或者2种以上细胞株(以2种为多见)，一株正常，另一株为21-三体细胞，临床表现的严重程度与正常细胞所占百分比有关

三体型21-三体(FISH)

der(21;21)

核型图谱

治 疗

ü药物疗法：芹黄素、儿茶素、氟西汀、神经生长因子

ü染色体疗法：染色体沉默

ü其他方法

预 后ü唐氏综合征患者的平均寿命16.2岁，50%的患者在5

岁前死

亡，8%的患者寿命达40岁，2.6%患者寿命超过50岁

ü看护要求

ü1/3的唐氏儿在21岁前需要全天帮助

ü74%的唐氏儿在21岁前不能全天单独留在家里

ü43%的唐氏儿在21岁前不能单独留在家里超过1小时

ü要采用综合措施，包括医疗和社会服务，对患者以进行长期

耐心的教育和训练

预 防

产前筛查与产前诊断

ü产前血清学筛查

ü产前超声筛查

ü胎儿无创DNA检测

ü介入性产前诊断

唐氏综合征筛查

为什么要进行唐氏综合征筛查

ü疾病的偶发性

ü无有效治疗措施

ü预防疾病的经济因素

ü1933年，发现孕妇年龄与唐氏综合征相关

ü1959年，发现唐氏综合征是由于21号染色体多一条所致

ü1966年，成功从羊水细胞染色体分析中发现唐氏综合征

ü1970年，开始使用孕妇年龄进行唐氏综合征筛查

ü1972年，发现羊水AFP浓度升高与神经管畸形相关

ü1977年，基于AFP浓度筛查神经管缺陷，标志着生化指标可

用于产前筛查

ü1983年，基于AFP浓度降低筛查唐氏综合征

ü1988年，基于AFP+ HCG+uE3三联方法筛查唐氏综合征

唐氏综合征筛查

ü1990年，颈项透明层（NT ）用于早孕期胎儿染色体非整倍体筛查ü1990年，妊娠相关蛋白PAPP-A 浓度降低与唐氏综合征相关，标志着产前筛查由中孕期向早孕期发展

ü1990年，发现孕早期和孕中期fβ-HCG 升高都与唐氏综合征相关，特异性高于HCG

ü1992孕中期DS 孕妇体内Inhibin-A 浓度升高

ü 1997年后，基于年龄、PAAP-A 、 fβ-HCG 、AFP 和NT 等指标的唐氏综合征筛查得到不断发展

ü 2000年，综合筛查 (早孕期筛查结合中孕期筛查）

ü 2004年， 新型筛查标志物的研究（DV 、TV 、PP13 ADAM12 ）ü 2011年，胎儿无创DNA 检测

唐氏综合征筛查

唐氏综合征产前筛查的发展历程

20

唐氏综合征筛查

ü年龄

ü血清学筛查：AFP 、HCG/ fβ-HCG 、uE3、Inh-A……

ü超声指标筛查：NT 、鼻骨、三尖瓣反流、静脉导管……

ü联合筛查：血清学+超声ü无创DNA

检测

血清学筛查原

理

ü大量研究证实，怀有21三体综合征、神经管缺陷、18三体综合征患儿孕妇血清中的甲胎蛋白（AFP ）、妊娠相关蛋白A （PAPP-A ）、β-绒毛膜促性腺激素 （β-HCG ）、抑制素A (InhA),整合基质素金属蛋白酶(12ADAM12)、胎盘蛋白13（PP13）、胎盘生长因子（PIGF ）等血清标记物明显异常，将这些血清标记物结合孕妇的年龄、孕周、体重、病史等重要信息，经过计算机软件的评估，最后得出孕妇怀有患儿的风险。

中孕期母血清学产前筛查

通过中孕期母体血清甲胎蛋白、血清人绒毛膜促性腺激素游离β亚基 、抑制素A 和非结合雌三醇指标结合孕妇的年龄、体重、孕周、病史等进行综合风险评估，得出胎儿罹患唐氏综合征、18-三体综合征和开放性神经管缺陷的风险度。