基于小波神经网络时间序列模型预测血药浓度的研究
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REFERENCES
[1] MA Z, CHEN Y. A system review of efficacy of donepezil in treatment of vascular dementia [J]. Chin J New Drugs(中国新 药杂志), 2013, 22(5): 569-572. [2] 应霞, 吴振, 雷严. 阿尔茨海默病的发病机制及治疗药物研
作者简介： 闫辉辉， 男 E-mail: zhj@zcmu.edu.cn Tel: (0571)86633145 E-mail: divine_hui@sina.com
*
通信作者： 赵华军， 男， 博士， 教授
Tel: 13738133548
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中国现代应用药学 2016 年 11 月第 33 卷第 11 期
时间序列模型在预测阿司匹林血药浓度时有较好拟合能力和优良预测能力，同时与药动学的结合更为现代临床药理的研
Prediction of Plasma Concentration Based on Wavelet Neural Network Time Series Model YAN Huihui1, ZHU Zhihui1, LIU Lunming1, FANG Qingxia1,2, WANG Gang3, ZHAO Huajun1*(1.College of
Pharmaceutical Science, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, China; 2.Zhejiang Provincial People’s Hospital, Hangzhou 310014, China; 3.Hangzhou First People’s Hospital, Hangzhou 310006, China) ABSTRACT: OBJECTIVE To evaluate the adaptability of wavelet neural network time series model through predicting the concentration of aspirin in blood. METHODS Four groups of rabbits were fed with aspirin, and plasma concentration data were obtained in 0.15, 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 6.0, 13.0, 22.0 h time points. Then through the software
乙醇溶液及脂质体，考察比较其体外透皮性能。 经处方优化，药物量为 1%、药脂比为 1∶3、乙醇 浓 度 为 45% 时 制 得 的 乙 醇 脂 质 体 包 封 率 最 高 (81.93±3.16)%，粒径较小，易于满足临床需要。 体外经皮渗透实验表明多奈哌齐乙醇脂质体透皮 量最高为 45%，荧光素共聚焦激光扫描实验表明， 与脂质体及 45%乙醇溶液相比，乙醇脂质体可携 带药物进入皮肤深层。因而，多奈哌齐乙醇脂质体有 望开发成为一种易于满足临床需要的有效制剂。
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器 有 限 公 司 ) ； 1-14K 离 心 机 ( 美 国 Sigma) ； BSA124S-CW 万 分 之 一 电 子 天 平 (Santoris) ； HYQ-3111 涡旋混合器(Silent Shake)；KQ-500E 超 声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)； HHS 电热 恒温水浴锅 ( 上海博迅实业有限公司 ) ； Finpipette F2 移液器(Thermo)。 1.2 药品与试剂 水杨酸对照品(中国食品药品检定研究院，批 号：100106-201104，含量：HPLC≥98%)；升汞、 硝酸铁(杭州何德化工有限公司)；阿司匹林(批号： BJ25958，拜耳医药保健有限公司) 1.3 动物家兔 购自新昌县大市聚镇欣健兔场，体质量为 2.5~3 kg，合格证号：SCXK(浙)2015-0004。 1.4 软件 MATLAB 是美国 MathWorks 公司出品的商业 数学软件，用于算法开发、数据可视化、数据分析 以及数值计算的高级技术计算语言和交互式环境。 2 2.1 方法与结果 血清水杨酸标准曲线测定 将水杨酸对照品配置成浓度为 500 μg·mL1 的 对照品溶液，取 15 mL 离心管 5 支，各加入空白 家兔血清 0.5 mL， 依次加入水杨酸对照品溶液 0.1， 0.3，0.5，0.7，0.9 mL，各加蒸馏水至 2.0 mL，加 入混合试剂(升汞+硝酸铁)4.0 mL，振摇混合，离 心 10 min，分离上清液，并以 2.0 mL 蒸馏水加 4.0 mL 混合试剂作空白对照。 在 λ=540 nm 处测定 上清液的吸收度(A)。 2.2 2.2.1 血药浓度测定 实验家兔给药及血清吸光度的测定 取 4
Fra Baidu bibliotek
Chin J Mod Appl Pharm, 2016 November, Vol.33 No.11
MATLAB, 3 groups of experimental data were trained by network, and the trained network was used to predict the plasma concentration data of the left one group. Its characteristics of the compartment model and pharmacokinetic were determined by combination of pharmacokinetics. RESULTS The simulation results were consistent with the actual data, and the absolute mean error of the network was in the range of 0.3%5.39%. The pharmacokinetics of aspirin in two compartment model was proved by combination of pharmacokinetic simulation. CONCLUSION Wavelet neural network time series model in predicting the plasma concentration of aspirin are with good fitting capability and excellent predictive ability, at the same time with the combination of pharmacokinetics plays a more positive role in promoting modern clinical pharmacology research. KEY WORDS: wavelet neural network; time series; plasma concentration; pharmacokinetics; MATLAB
血药浓度系指药物吸收后在血浆内的总浓度[1]。 药物进入人体后，大多数借助血液运输到达作用 部位或受体部位。药物在血液中浓度变化常可反 映药物在作用部位的浓度变化，所以血药浓度的 测定对临床合理用药、安全用药、有效用药具有 重大的意义。血药浓度的预测是现代医学研究与 发展的重要方向，近年来研究学者常用线性拟合、 非线性混合效应模型、多元回归等预测方法来建 立预测模型，基于人工智能网络的研究尚欠缺。 人工神经网络 (Artificial Neural Network ANN)是 一种由大量处理单元神经元以某种方式相互连 接，用以模拟生物体神经网络的某些结构与功能 的大规模非线性自适应系统。其中反向传播神经 网络因其广泛的适应能力、学习能力、鲁棒性和 非线性拟合能力，近年来逐渐在各大研究领域中 得到应用 。 而小波神经网络是近几年国际上新兴的一种 数学建模分析方法，是结合最新发展的小波变换 与人工神经网络的思想而形成的，已广泛而有效 地应用于信号处理、数据压缩、故障诊断等众多 领域。它是通过对小波分解进行平移和伸缩变换 后而得到的级数，具有小波分解的一般逼近函数 的性质。同时，由于它引入了 2 个新的参变量(平 移因子和伸缩因子)，所以小波神经网络具有比小 波分解更多的自由度，从而使其具有更灵活有效 的函数逼近能力，经过恰当的筛选各个参数，用 较少的级数项组成的小波神经网络就能达到优良 的逼近效果。它的特点包括：①时域都具有紧支 集或近似紧支集；②直流分量都为 0。因此小波神 经网络结构更简单，收敛速度更快 。本研究建立 小波神经网络时间序列模型来预测阿司匹林在家 兔体内的血药浓度，并联合药动学，判断房室模 型和药动学特点，从而为临床合理用药提供依据。 1 1.1 材料 仪器 UV-2800H 型紫外分光光度计 (尤尼克上海仪
对 4 组家兔灌胃，分
别于 0.15，0.25，0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，6.0，13.0，22.0 h 时间点获取血药浓度数据，利用计算机软件 MATLAB 对其中 3 组实验数据进行网络训练， 利用训练好的网络对剩下的 1 组血药浓度数据进行预测。 之后联合药动学， 判断其房室模型和药动学特点。结果 模拟仿真结果与实际数据基本符合，网络的绝对平均误差范围在 0.3%~5.39%，在 小波神经网络 统计学允许误差范围之内。联合药动学仿真证明了阿司匹林的血管外给药药动学特点是二室模型。结论 究起到积极的推动作用。 关键词：小波神经网络；时间序列；血药浓度；药动学；MATLAB 中图分类号：R284.1；R917.101 文献标志码：A DOI: 10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2016.11.015 文章编号：1007-7693(2016)11-1417-06
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结论 本实验制备并评价多奈哌齐乙醇脂质体、 45%
[3] [4]
究进展[J]. 中国药房, 2014, 25(33): 3152-3154. 马崔, 施佳军. 早老素 1 基因多态性与迟发型阿尔茨海默病 的遗传相关研究[J]. 中华精神科杂志, 2000, 33(3): 344-347. 冯亚青, 王建华, 赵大卫等. 多奈哌齐与多奈哌齐加银杏叶 提取物合用治疗阿尔茨海默病的疗效比较[J]. 中国新药与 [5] 临床杂志, 2004, 23(11): 792-794. TOUTIE E, BERGELSON L, GODIN B, et al. Ethosome novel vesicular carriers for enhanced delivery : characterization and skin penetration properties [J]. J Cont Rolled Release, 2000,65 (3) :403-418. DUBEY V, MISHRA D, ASTHANA A, et al. Transdermal delivery of a pineal hormone: melatonin via elastic liposomes [J]. Biomaterials, 2006, 27(18): 3491-3496. WANG H, WEI Y H, LIU W J, et al. Preparation and evaluation of amorolfine hydrochloride ethosomes [J]. Chin J New Drugs(中国新药杂志), 2010, 19(13): 1175-1179. YUAN H L, HU J M, WEI Y H, et al. Preparation of ibuprofen ethosomes and their in vitro transdermal preparation [J]. Chin J New Drugs(中国新药杂志), 2013, 22(3): 284-286. QI X R, LIU M H, ZHANG K B, et al. The release and percutaneous perm eation of econazole nitrate liposome gel [J]. Chin J New Drugs(中国新药杂志), 2001, 10(7): 507-510. 收稿日期：2016-03-28
[6]
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基于小波神经网络时间序列模型预测血药浓度的研究
闫辉辉 1，朱智慧 1，刘伦铭 1，方晴霞
1,2
，王刚 3，赵华军
1*
(1.浙江中医药大学药学院，杭州 310053；2.浙江省人民医
院，杭州 310014；3.杭州市第一人民医院，杭州 310006)
摘要：目的
基于小波神经网络时间序列模型预测阿司匹林血药浓度，评价模型的适应性。方法
[1] MA Z, CHEN Y. A system review of efficacy of donepezil in treatment of vascular dementia [J]. Chin J New Drugs(中国新 药杂志), 2013, 22(5): 569-572. [2] 应霞, 吴振, 雷严. 阿尔茨海默病的发病机制及治疗药物研
作者简介： 闫辉辉， 男 E-mail: zhj@zcmu.edu.cn Tel: (0571)86633145 E-mail: divine_hui@sina.com
*
通信作者： 赵华军， 男， 博士， 教授
Tel: 13738133548
·1417·
中国现代应用药学 2016 年 11 月第 33 卷第 11 期
时间序列模型在预测阿司匹林血药浓度时有较好拟合能力和优良预测能力，同时与药动学的结合更为现代临床药理的研
Prediction of Plasma Concentration Based on Wavelet Neural Network Time Series Model YAN Huihui1, ZHU Zhihui1, LIU Lunming1, FANG Qingxia1,2, WANG Gang3, ZHAO Huajun1*(1.College of
Pharmaceutical Science, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, China; 2.Zhejiang Provincial People’s Hospital, Hangzhou 310014, China; 3.Hangzhou First People’s Hospital, Hangzhou 310006, China) ABSTRACT: OBJECTIVE To evaluate the adaptability of wavelet neural network time series model through predicting the concentration of aspirin in blood. METHODS Four groups of rabbits were fed with aspirin, and plasma concentration data were obtained in 0.15, 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 6.0, 13.0, 22.0 h time points. Then through the software
乙醇溶液及脂质体，考察比较其体外透皮性能。 经处方优化，药物量为 1%、药脂比为 1∶3、乙醇 浓 度 为 45% 时 制 得 的 乙 醇 脂 质 体 包 封 率 最 高 (81.93±3.16)%，粒径较小，易于满足临床需要。 体外经皮渗透实验表明多奈哌齐乙醇脂质体透皮 量最高为 45%，荧光素共聚焦激光扫描实验表明， 与脂质体及 45%乙醇溶液相比，乙醇脂质体可携 带药物进入皮肤深层。因而，多奈哌齐乙醇脂质体有 望开发成为一种易于满足临床需要的有效制剂。
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器 有 限 公 司 ) ； 1-14K 离 心 机 ( 美 国 Sigma) ； BSA124S-CW 万 分 之 一 电 子 天 平 (Santoris) ； HYQ-3111 涡旋混合器(Silent Shake)；KQ-500E 超 声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)； HHS 电热 恒温水浴锅 ( 上海博迅实业有限公司 ) ； Finpipette F2 移液器(Thermo)。 1.2 药品与试剂 水杨酸对照品(中国食品药品检定研究院，批 号：100106-201104，含量：HPLC≥98%)；升汞、 硝酸铁(杭州何德化工有限公司)；阿司匹林(批号： BJ25958，拜耳医药保健有限公司) 1.3 动物家兔 购自新昌县大市聚镇欣健兔场，体质量为 2.5~3 kg，合格证号：SCXK(浙)2015-0004。 1.4 软件 MATLAB 是美国 MathWorks 公司出品的商业 数学软件，用于算法开发、数据可视化、数据分析 以及数值计算的高级技术计算语言和交互式环境。 2 2.1 方法与结果 血清水杨酸标准曲线测定 将水杨酸对照品配置成浓度为 500 μg·mL1 的 对照品溶液，取 15 mL 离心管 5 支，各加入空白 家兔血清 0.5 mL， 依次加入水杨酸对照品溶液 0.1， 0.3，0.5，0.7，0.9 mL，各加蒸馏水至 2.0 mL，加 入混合试剂(升汞+硝酸铁)4.0 mL，振摇混合，离 心 10 min，分离上清液，并以 2.0 mL 蒸馏水加 4.0 mL 混合试剂作空白对照。 在 λ=540 nm 处测定 上清液的吸收度(A)。 2.2 2.2.1 血药浓度测定 实验家兔给药及血清吸光度的测定 取 4
Fra Baidu bibliotek
Chin J Mod Appl Pharm, 2016 November, Vol.33 No.11
MATLAB, 3 groups of experimental data were trained by network, and the trained network was used to predict the plasma concentration data of the left one group. Its characteristics of the compartment model and pharmacokinetic were determined by combination of pharmacokinetics. RESULTS The simulation results were consistent with the actual data, and the absolute mean error of the network was in the range of 0.3%5.39%. The pharmacokinetics of aspirin in two compartment model was proved by combination of pharmacokinetic simulation. CONCLUSION Wavelet neural network time series model in predicting the plasma concentration of aspirin are with good fitting capability and excellent predictive ability, at the same time with the combination of pharmacokinetics plays a more positive role in promoting modern clinical pharmacology research. KEY WORDS: wavelet neural network; time series; plasma concentration; pharmacokinetics; MATLAB
血药浓度系指药物吸收后在血浆内的总浓度[1]。 药物进入人体后，大多数借助血液运输到达作用 部位或受体部位。药物在血液中浓度变化常可反 映药物在作用部位的浓度变化，所以血药浓度的 测定对临床合理用药、安全用药、有效用药具有 重大的意义。血药浓度的预测是现代医学研究与 发展的重要方向，近年来研究学者常用线性拟合、 非线性混合效应模型、多元回归等预测方法来建 立预测模型，基于人工智能网络的研究尚欠缺。 人工神经网络 (Artificial Neural Network ANN)是 一种由大量处理单元神经元以某种方式相互连 接，用以模拟生物体神经网络的某些结构与功能 的大规模非线性自适应系统。其中反向传播神经 网络因其广泛的适应能力、学习能力、鲁棒性和 非线性拟合能力，近年来逐渐在各大研究领域中 得到应用 。 而小波神经网络是近几年国际上新兴的一种 数学建模分析方法，是结合最新发展的小波变换 与人工神经网络的思想而形成的，已广泛而有效 地应用于信号处理、数据压缩、故障诊断等众多 领域。它是通过对小波分解进行平移和伸缩变换 后而得到的级数，具有小波分解的一般逼近函数 的性质。同时，由于它引入了 2 个新的参变量(平 移因子和伸缩因子)，所以小波神经网络具有比小 波分解更多的自由度，从而使其具有更灵活有效 的函数逼近能力，经过恰当的筛选各个参数，用 较少的级数项组成的小波神经网络就能达到优良 的逼近效果。它的特点包括：①时域都具有紧支 集或近似紧支集；②直流分量都为 0。因此小波神 经网络结构更简单，收敛速度更快 。本研究建立 小波神经网络时间序列模型来预测阿司匹林在家 兔体内的血药浓度，并联合药动学，判断房室模 型和药动学特点，从而为临床合理用药提供依据。 1 1.1 材料 仪器 UV-2800H 型紫外分光光度计 (尤尼克上海仪
对 4 组家兔灌胃，分
别于 0.15，0.25，0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，6.0，13.0，22.0 h 时间点获取血药浓度数据，利用计算机软件 MATLAB 对其中 3 组实验数据进行网络训练， 利用训练好的网络对剩下的 1 组血药浓度数据进行预测。 之后联合药动学， 判断其房室模型和药动学特点。结果 模拟仿真结果与实际数据基本符合，网络的绝对平均误差范围在 0.3%~5.39%，在 小波神经网络 统计学允许误差范围之内。联合药动学仿真证明了阿司匹林的血管外给药药动学特点是二室模型。结论 究起到积极的推动作用。 关键词：小波神经网络；时间序列；血药浓度；药动学；MATLAB 中图分类号：R284.1；R917.101 文献标志码：A DOI: 10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2016.11.015 文章编号：1007-7693(2016)11-1417-06
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结论 本实验制备并评价多奈哌齐乙醇脂质体、 45%
[3] [4]
究进展[J]. 中国药房, 2014, 25(33): 3152-3154. 马崔, 施佳军. 早老素 1 基因多态性与迟发型阿尔茨海默病 的遗传相关研究[J]. 中华精神科杂志, 2000, 33(3): 344-347. 冯亚青, 王建华, 赵大卫等. 多奈哌齐与多奈哌齐加银杏叶 提取物合用治疗阿尔茨海默病的疗效比较[J]. 中国新药与 [5] 临床杂志, 2004, 23(11): 792-794. TOUTIE E, BERGELSON L, GODIN B, et al. Ethosome novel vesicular carriers for enhanced delivery : characterization and skin penetration properties [J]. J Cont Rolled Release, 2000,65 (3) :403-418. DUBEY V, MISHRA D, ASTHANA A, et al. Transdermal delivery of a pineal hormone: melatonin via elastic liposomes [J]. Biomaterials, 2006, 27(18): 3491-3496. WANG H, WEI Y H, LIU W J, et al. Preparation and evaluation of amorolfine hydrochloride ethosomes [J]. Chin J New Drugs(中国新药杂志), 2010, 19(13): 1175-1179. YUAN H L, HU J M, WEI Y H, et al. Preparation of ibuprofen ethosomes and their in vitro transdermal preparation [J]. Chin J New Drugs(中国新药杂志), 2013, 22(3): 284-286. QI X R, LIU M H, ZHANG K B, et al. The release and percutaneous perm eation of econazole nitrate liposome gel [J]. Chin J New Drugs(中国新药杂志), 2001, 10(7): 507-510. 收稿日期：2016-03-28
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基于小波神经网络时间序列模型预测血药浓度的研究
闫辉辉 1，朱智慧 1，刘伦铭 1，方晴霞
1,2
，王刚 3，赵华军
1*
(1.浙江中医药大学药学院，杭州 310053；2.浙江省人民医
院，杭州 310014；3.杭州市第一人民医院，杭州 310006)
摘要：目的
基于小波神经网络时间序列模型预测阿司匹林血药浓度，评价模型的适应性。方法