时间药理学概论

3．同步因子（synchronizer） ．同步因子（ ） 促使机体生命活动节律与环境变化节律同步的 因子，称为同步因子或授时因子（ 因子，称为同步因子或授时因子（zeitgeber）。 ） 4．标志节律（marker rhythm） ．标志节律（ ） 指可敏感地反映机体某种生理过程的时间特征， 指可敏感地反映机体某种生理过程的时间特征 ， 可供作监测标志的节律。 可供作监测标志的节律。 生物： 生物 ： 生物是节律是生命活动的固有原理和内 在节律机体的具有产生和控制生物节律的控制， 在节律机体的具有产生和控制生物节律的控制 ， 它能盛知和定时间， 产生节律和振荡信号， 它能盛知和定时间 ， 产生节律和振荡信号 ， 从而 调节的机体各种生理机能的周期性活动， 调节的机体各种生理机能的周期性活动 ， 使之按 一定时间程序节律进行。这种机制。 一定时间程序节律进行。这种机制。
（三）生理性昼夜节律
1．生理功能的昼夜节律现象 睡眠与觉醒状态交替出现节律， 一般与环境昼夜节律同步，称睡眠 的昼夜节律。内分泌呈昼夜节律。 2．褪黑素对昼夜节律的作用
（四）病理性昼夜节律
1．内分泌疾病的昼夜节律变化 ．
（1）柯兴氏症和阿狄森氏症的昼夜节律，柯兴氏 ）柯兴氏症和阿狄森氏症的昼夜节律， 症患者的早晨醒后皮质醇有1次急剧上升 次急剧上升， 症患者的早晨醒后皮质醇有 次急剧上升，此峰值 可维持24小时 皮质醇浓度失去正常昼夜节律。 小时， 可维持 小时 ， 皮质醇浓度失去正常昼夜节律 。 相反， 相反 ， 阿狄森氏症患者的皮质醇浓度每晚都处于 低水平，且维持较长时间。 低水平，且维持较长时间。 （2）肢端肥大症的昼夜节律。 ）肢端肥大症的昼夜节律。 （ 3 ） 泌 乳 一 停 经 （ Chiari-Frommel ） 综 合 征 （ Chiari-Frommel） 综合征与催乳素和黄体生成 ） 素的含量有关。催乳素分泌在睡眠开始60~90分钟 素的含量有关。催乳素分泌在睡眠开始 分钟 含量急剧上升， 时 ， 含量急剧上升 ， 此后出现几次更大的间发性 分泌， 浓度不断增高， 凌晨05:00~07:00时达峰值 。 时达峰值。 分泌 ， 浓度不断增高 ， 凌晨 时达峰值 觉醒后急剧下降，上午10:00时至下午达最低值。 时至下午达最低值。 觉醒后急剧下降，上午 时至下午达最低值
3．心血管系统病理节律
正常人及高血压病原菌人的血压在06:00时醒后开始增 时醒后开始增 正常人及高血压病原菌人的血压在 加；07:00时正常工作开始，血压上升速度加快，10:00时 时正常工作开始，血压上升速度加快， 时 时正常工作开始 达峰值； 傍晚血压降低， 睡眠期血压降至最低水平。 达峰值 ； 傍晚血压降低 ， 03:00睡眠期血压降至最低水平 。 睡眠期血压降至最低水平 心血管疾病包括心肌梗塞、心肌缺血、心脏病猝死、 心血管疾病包括心肌梗塞 、 心肌缺血 、 心脏病猝死 、 肺栓塞、脑血管病，常在早晨发生，发病高峰期在 06:00~12:00之间，发病谷值在 之间， 之间 发病谷值在00:00~04:00时。 时 心脏病的昼夜节律与下列因素有关： 心脏病的昼夜节律与下列因素有关 ： ① 早晨儿茶酚胺 释放增加，使心率、血压增高，增加心肌氧耗量， 释放增加，使心率、血压增高，增加心肌氧耗量，冠脉血 流减少； 早晨a-受体活性增高 受体活性增高； 早晨纤溶酶活性降低； 流减少；②早晨 受体活性增高；③早晨纤溶酶活性降低； 早晨血小板激活和聚集率增加； ④早晨血小板激活和聚集率增加；⑤早晨血浆肾上腺素水 平较高。 平较高。
4．炎症及关节炎临床症状的昼 夜节律变化
疼痛、 疼痛 、 晨僵及炎症是风湿性关 节炎的主要症状。 节炎的主要症状。 一般病人症状是 清晨加重，下午及夜间缓解； 清晨加重 ，下午及夜间缓解 ；而骨 关节炎则相反。 关节炎则相反。
5．哮喘的昼夜节律变化
哮喘患者一般在夜间或清晨的症状较 重 ， 用气功能昼夜节律的振幅较正常人 增大。 增大 。 哮喘发作的昼夜节律与下列的因 素有关： 过敏性哮喘者对抗原、 素有关 ： ① 过敏性哮喘者对抗原 、 乙酰 胆碱、 胆碱 、 组胺的气道反应性夜间或清晨增 加强； 夜间或清晨的血清糖皮质激素、 加强 ； ② 夜间或清晨的血清糖皮质激素 、 肾上腺素水平降低； 肾上腺素水平降低 ； ③ 夜间或清晨呼吸 道交感神经张力和呼吸道开放能力降低。 道交感神经 A）中值与曲线 ）振幅（ ） 上最高值之差。 上最高值之差。 （ 3）中值 （ mesor, M）曲线上测量值 ） 中值（ ） 的平均值。 的平均值。 （4）相位（phase）与曲线上某一点相 ）相位（ ） 应的时间。曲线的峰值所对应的时间称 应的时间。 峰值相位或峰相（ 峰值相位或峰相 （ acrophase, Φ），各 ） 值所对应的时间称谷值相们或谷相 （bathyphase）。 ）
2．肿瘤的昼夜节律变化
（1）癌细胞的昼夜节律正常细胞有丝分裂呈明显 ）癌细胞的昼夜节律正常细胞有丝分裂呈明显 昼夜节律， 如骨髓细胞有丝分裂的高峰在黄昏， 昼夜节律 ， 如骨髓细胞有丝分裂的高峰在黄昏 ， 早上很少见到其分裂， 分裂周其为24小时 小时。 早上很少见到其分裂 ， 分裂周其为 小时 。 而癌 细胞分裂以急骤方式进行， 细胞分裂以急骤方式进行 ， 有丝分裂失去昼夜节 律，分裂周期短于24小时，有的只有8小时。 分裂周期短于 小时，有的只有 小时。 小时 小时 （2）肿瘤血流量的昼夜节律大鼠实体瘤的血流量 ）肿瘤血流量的昼夜节律大鼠实体瘤的血流量 晚上高于早晨。 在肿瘤治疗中， 晚上高于早晨 。 在肿瘤治疗中 ， 应考虑其血流量 的时间节律，以达到最大疗效。 的时间节律，以达到最大疗效。 （3）肿瘤的标志节律 ） （4）乳癌昼夜节律 ）
（一）生物节律基本参数及分类 1．基本参数 ． （ 1） 周期 （ period, t） 生命活动 ） 周期（ ） 周而复始地变动， 活动1次所经历 周而复始地变动 ， 活动 1 次所经历 的时间称周期。 节律变化通常在1 的时间称周期 。 节律变化通常在 个周期内呈弦函数曲线。 个周期内呈弦函数曲线。周期的倒 数即为频率（ 数即为频率 （ frequency） ， 周期 ） 反映生命节律活动的快慢。 反映生命节律活动的快慢。
时间药理学概论
一、时间生物学的基本概念 现代医学曾经认为维持机体内环境的稳定即自稳 态 （ homeostasis） 是生命活动的基础 ， 这种稳定 ） 是生命活动的基础， 态通常依赖负反馈节机制， 对随机发生、 态通常依赖负反馈节机制 ， 对随机发生 、 无周期 不可预言的环境刺激作出反应。 性、不可预言的环境刺激作出反应。 时间生物学（ 时间生物学 （ chronobiology） 是研究生命活动 ） 随时间变化的特性及其机制的科学， 随时间变化的特性及其机制的科学 ， 也就是研究 生物节律特征的科学。 根据研究内容不同， 生物节律特征的科学 。 根据研究内容不同 ， 可以 衍 生 出 许 多 分 支 ， 时 间 药 理 学 （chronopharmacology）就是其中一个分支。 ）就是其中一个分支。
3．生物转化 ． 肝微粒体的细胞色素P-450氧化酶系 肝微粒体的细胞色素 氧化酶系 和许多其他代谢酶有明显的昼夜节律变 硝基苯甲醚-O-去甲基酶活性最高 化。P-硝基苯甲醚 去甲基酶活性最高 硝基苯甲醚 在清晨02:00时 ， 最低在下午 在清晨 时 最低在下午14:00时 ； 时 笨巴比妥氧化酶在下午14:00时活性最高， 时活性最高， 笨巴比妥氧化酶在下午 时活性最高 此时，巴比妥的催眠作用最弱。 此时，巴比妥的催眠作用最弱。P-450酶 酶 含量与羟化酶活性变化同步，峰值在 22:00时 ， 谷值的 时 谷值的17:00时 ， 去甲基酶的 时 活性峰值在09:00时，谷值在 活性峰值在 时 谷值在17:00时。 时
二、时间药动学
1．吸收 ． 脂溶性药物和水溶性的胃肠吸收过程昼夜变化 规律不同，夜行动物在晚上（活动期）较白天 休息期） 吸收快， （ 休息期 ） 吸收快 ， 而水溶性药物氨基比林吸收 没有这种变化规律。胃液pH通常是 通常是1~3，但存在昼 没有这种变化规律。胃液 通常是 ， 夜节律， 对不同制剂 西方有不同影响， 对不同制剂、 夜节律 ， pH对不同制剂、 西方有不同影响 ， 有的 制剂早晨吸收多， 血药浓度高， 制剂早晨吸收多 ， 血药浓度高 ， 另一些制剂则相 白天胃排空速度较强晚上快， 反 。 白天胃排空速度较强晚上快 ， 小肠的蠕动率 也是白天大于晚间。 也是白天大于晚间 。 吸收部位血流量也存在着昼 夜节律变化。这些均影响吸收速度和吸收量。 夜节律变化。这些均影响吸收速度和吸收量。
（二）生物节律的基本概念
1．节律异常（allorhythmia） ．节律异常（ ） 生物节律参数如周期、 振幅、 相位、 生物节律参数如周期 、 振幅 、 相位 、 中值超过 正常变化范围， 称节律异常或节律师事务所紊乱。 正常变化范围 ， 称节律异常或节律师事务所紊乱 。 2 ． 节 律 同 步 （ synchronization ） 与 失 同 步 （desynchronization） ） 2个或 个以上变量周期相同或成整倍数关系 ， 个或2个以上变量周期相同或成整倍数关系 个或 个以上变量周期相同或成整倍数关系， 各节律间有稳定的相位关系， 称节律同步。 各节律间有稳定的相位关系 ， 称节律同步 。 原来 同步的2个或 个以上的节律，如果其中1个节律的 个或2个以上的节律 同步的 个或 个以上的节律，如果其中 个节律的 周期或相位发生改变， 周期或相位发生改变 ， 他们之间不再保持原有的 同步关系，称节律失同步。 同步关系，称节律失同步。
2．节律分类 ． 根据周期的长短， 可将节律分为几类： 根据周期的长短 ， 可将节律分为几类 ： ① 周 期 小 于 20 小 时 ， 称 为 短 日 节 律 （ ultradian rhythm） ， 如心率 、 呼吸 、 脑 ） 如心率、 呼吸、 电波等， 电波等，这类节律主要按生理功能需要来调 周期在24小时左右 小时左右（ 小时） 整 ； ② 周期在 小时左右 （ 20~28小时） 的 ， 小时 称为近日节律（ 称为近日节律 （ circadian rhythm） 或称为 ） 昼夜节律，该类节率与地球自转同步， 昼夜节律，该类节率与地球自转同步，是时 间生物学研究的主要对象， 间生物学研究的主要对象，本章内均以昼夜 节律为节律基础； 周期长于28小时的称为 节律为节律基础；③周期长于 小时的称为 长日节律（ 长日节律 （ infradian rhythm） ， 有周节律 、 ） 有周节律、 月节律、年节律等。 月节律、年节律等。