肠道病毒71型灭活疫苗2年保护效力、免疫原性和安全性评价
肠道病毒71型灭活疫苗
灭活疫苗仍然存在问题
1
2
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EV71 免疫保护机制复杂，除体液免疫外， 细胞免疫也发挥着重要的作用。然而，灭活疫苗主要诱导的是体液免疫， 细胞免疫不够充分。
灭活疫苗生产和运输成本高昂。疫苗效力较高而疫苗价格较低的常规免疫才符合我国的成本效益 ， 这可能会制约灭活疫苗的应用。
EV71 本身存在抗体依赖性增强感染现象，不恰当的疫苗接种有可能会增加重症病例的风险。
Enterovirustype71inactivatedvaccine
课程：生物技术制药
班级：2013生技一班
肠道病毒71型灭活疫苗
EV71图片
肠道病毒 71 型( enterovirus 71， EV71) 为单股正链 ＲNA病毒，是小 ＲNA 病 毒 科 肠 道 病 毒 属 中 的 重 要 成 员 之 一。EV71 基因组由 7400 多个核苷酸构成， 包含一个开放读码框，编码大约 2200 个氨基酸的多聚蛋白。该多聚蛋白可被进一步水解成 P1、 P2 和 P3 三个前体蛋白，P1 前体蛋白编码VP1、 VP2、 VP3 和 VP4 四种结构蛋白，P2、 P3 前体蛋白编码 7种非结构蛋白( 2A ～ 2C 和 3A ～ 3D) EV71 包括 A、 B 和C 3 种基因型，11 个基因亚型， 每种亚型感染均可引起手足口病( hand， foot and mouth disease， HFMD
EV71 疫苗除能诱导中和抗体外，还能诱导细胞免疫应答，其也具有免疫保护作用。
EV71疫苗可行性
01
02
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04
全病毒灭活疫苗
减毒活疫苗
基因工程疫苗
病毒样颗粒( VLPs)疫苗
肠道病毒 71 型疫苗分类
手足口疫苗(肠道病毒71型灭活疫苗)
手足口疫苗（肠道病毒71型灭活疫苗）一、疫苗针对疾病肠道病毒71型（以下简称“EV71”）是人类肠道病毒的一种，是引起婴幼儿手足口病重症和死亡的重要病原，可通过粪-口途径以及接触、空气传播。
EV71感染相关的手足口病，以发热和手、足、口等部位斑丘疹或疱疹为主要特征，可伴有咳嗽、流涕、食欲不振、恶心、呕吐、头痛等症状，部分病例皮疹表现不典型，5岁以下儿童是高风险人群。
二、疫苗简介目前国内使用的有EV71灭活疫苗（Vero细胞）和EV71灭活疫苗（人二倍体细胞）。
三、疫苗作用预防EV71感染所致的手足口病和相关疾病。
四、免疫程序（一）适用对象6月龄至3岁（或5岁）EV71易感者。
（二）接种剂次和间隔接种2剂次，间隔1个月。
（三）接种部位和途径大腿前外侧或上臂三角肌肌肉注射。
五、其他事项（一）接种禁忌1、对疫苗中任何一种成分过敏者；2、发热、急性疾病期、严重慢性疾病患者及慢性疾病急性发作者。
（二）注意事项1、正在接受免疫抑制治疗或免疫功能缺陷的患者，接种该疫苗产生的免疫反应可能会减弱；2、接种该疫苗与注射人免疫球蛋白应至少间隔1个月以上，以免影响免疫效果。
EV71疫苗家长问Q1：EV71疫苗免费接种吗？现阶段该疫苗尚属第二类疫苗，需要家长按自费、自愿原则选择接种。
各省、市价格略有差异，以当地社区卫生服务中心或疾病预防控制中心预防接种门诊公布的价格为准。
Q2：EV71疫苗预防EV71相关手足口病的效果如何？根据疫苗临床试验结果，EV71疫苗对接种者具有较好的保护效果，对EV71相关手足口病的保护效力在90%以上。
Q3：EV71疫苗安全吗？根据疫苗临床试验结果，EV71疫苗具有较好的安全性。
部分儿童接种疫苗后可出现一过性发热、局部红、肿胀、硬结、疼痛等，以轻度为主，一般持续时间不超过3天，可自行缓解。
Q4：得过手足口病的适龄儿童，是否需要接种EV71疫苗？如既往手足口病是由EV71引起的，无需再接种EV71疫苗。
人肠道病毒71型中和抗体检测方法的实验室评价
肠道病毒71型（Enterovirus 71，EV71）属于小RNA 病毒科肠道病毒属，为危害程度仅次于脊髓灰质炎病毒的嗜神经性肠道病毒，可引起5岁以下儿童手足口病（Hand -foot -mouth disease ，HFMD ），少数重症患者可并发严重的中枢神经系统疾病和肺部感染，重症患儿病程进展迅速，预后差［1-4］。
目前，HFMD 尚缺乏有效的预防措施和治疗方法，研制疫苗是控制HFMD 流行的重要手段。
中和效价是评价疫苗免疫原性的关键指标之一［5-8］，检测结果的准确性对疫苗研发和应用均具有重要意义。
目前，EV71中和抗体检测方法多采用微量细胞病变法，该方法影响因素较多，且国内各实验室的应用时间尚短，为探讨和规范该测定方法，准确评价EV71疫苗毒株的免疫原性和保护能力，本实验对实验室内、实验室间以及不同毒株对EV71抗基金项目：国家科技支撑项目（2008BAI69B01）资助项目.作者单位：1中国药品生物制品检定所（北京100050）；2华兰生物工程股份有限公司研发部（河南新乡453003）；3北京生物制品研究所（北京100024）；4北京科兴生物制品有限公司研发部（北京100085）；5中国医学科学院医学生物学研究所免疫室（昆明650118）.通讯作者：毛群颖，E -mail:maoqunying@*：共享第一作者中国图书分类号R373.2R392-33文献标识码A 文章编号1004-5503（2010）08-0885-04【实验技术】人肠道病毒71型中和抗体检测方法的实验室评价毛群颖1*何鹏1*于祥2李楠2郝春生3高强4董承红5梁争论1李凤翔1沈心亮3王军志1【摘要】目的对人肠道病毒71型（Enterovirus71，EV71）中和抗体检测方法进行实验室评价，为该方法的标准化提供依据。
方法5个实验室按照统一制定的EV71中和抗体检测操作细则（SOP ），应用A 、B 和C 基因型的10株EV71病毒株，分别测定10份人免疫球蛋白、20份健康成人血浆和15份EV71动物高效价免疫血清样品中EV71中和效价，检测实验室内、实验室间重复性及不同EV71病毒株对中和抗体检测的影响。
2024年肠道病毒 EV71疫苗市场需求分析
肠道病毒 EV71疫苗市场需求分析简介肠道病毒 EV71 (Enterovirus 71) 是一种主要通过飞沫传播引起手足口病的病毒，严重感染可导致中枢神经系统疾病甚至死亡。
针对肠道病毒 EV71 的疫苗成为公众关注的焦点之一，本文将对肠道病毒 EV71 疫苗市场需求进行分析。
市场背景近年来，全球范围内手足口病的发病率呈上升趋势，尤其是亚洲地区。
肠道病毒EV71 是手足口病的主要病原体之一，严重感染可引发脑干脑炎或心肌炎等并发症，造成儿童死亡。
因此，肠道病毒 EV71 疫苗的研发和上市具有重要的公共卫生意义。
市场需求分析1. 全球疫情形势推动疫苗需求增长随着全球范围内手足口病的爆发，肠道病毒 EV71 疫苗的需求日益增长。
政府和公共卫生部门愈发关注儿童健康和疫苗接种，全球范围内对肠道病毒 EV71 疫苗的需求预计将持续增长。
2. 亚洲市场潜力巨大亚洲地区是肠道病毒 EV71 流行的高发区域，尤其是中国、越南、马来西亚等国家。
这些国家拥有庞大的人口基数和高发病率，对疫苗的需求潜力巨大。
同时，亚洲国家还相对缺乏肠道病毒 EV71 疫苗的供应，市场空间广阔。
3. 儿童疫苗接种率提高随着儿童健康意识的增强和医疗条件的改善，儿童疫苗接种率逐渐提高。
肠道病毒 EV71 疫苗的研制和上市，将有助于进一步提高儿童疫苗接种的整体水平。
这也为肠道病毒 EV71 疫苗市场需求带来了积极的影响。
4. 创新疫苗技术推动市场发展肠道病毒 EV71 疫苗领域正在不断涌现创新疫苗技术。
例如，重组蛋白疫苗、基因工程疫苗等新技术的应用，为疫苗的研发和生产提供了更多选择。
这些新技术的不断发展将进一步推动肠道病毒 EV71 疫苗市场的发展。
市场挑战分析尽管肠道病毒 EV71 疫苗市场需求前景广阔，但仍面临一些挑战。
1. 疫苗供应不足目前，肠道病毒 EV71 疫苗的供应相对不足，无法满足市场需求。
疫苗生产的复杂性和技术难度，限制了供应量的提高。
肠道病毒EV71疫苗的比较研究
肠道病毒EV71疫苗的比较研究摘要】肠道病毒EV71（EV71）是引起手足口病(Hand, foot and mouthdisease,HFMD)主要病原体，可引起严重的神经系统并发症，是手足口病婴幼儿死亡的主要原因。
由于临床上尚无有效的治疗手段，目前疫苗的研发迅速，已有疫苗用于临床实验阶段。
本文主要对全病毒灭活疫苗, 病毒样颗粒疫苗,减毒活疫苗的研发进展和存在的优缺点作一综述。
【关键词】肠道病毒EV71；手足口病；疫苗【中图分类号】R726 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）23-0083-03肠道病毒71（EV71）1963年在荷兰被首次发现，1969年美国第一次对其描述[1]。
EV71引起手足口病，主要通过粪口传播，可引起严重的神经系统并发症，包括无菌性脑膜炎，脑干脑炎，脊髓灰质炎，脑脊髓炎和死亡。
幸运的是，一些后备的EV71疫苗已经被报道，由于动物模型得到很好的效果，自2010年开始用于临床试验阶段。
但是我国研制的一株EV71灭活疫苗在Ⅲ期临床试验中的结果显示，并不能有效地预防手足口病的发生，与研究者之前普遍认为的EV71疫苗乐观的前景相矛盾，提醒我们应该重新思考EV71疫苗研究中存在的问题。
1.EV71疫苗研究的进展到目前为，没有任何的临床治疗手段和疫苗能有效的阻止EV71感染儿童。
但是疫苗确实最后的的控制和阻止EV71流行的有效手段。
接下来我们总结了各种后备疫苗的研究进展，并进行了比较分析。
2.疫苗的研发进展和存在的优缺点比较2.1全病毒灭活疫苗（inactivated whole-virion vaccine）全病毒灭活疫苗是最安全的生产疫苗的方法，生产工艺成熟，有良好的免疫原性，例如流感病毒，脊髓灰质炎病毒或者狂犬病毒。
灭活的EV71是作为疫苗最主要的备选方案。
福尔马林灭活EV71疫苗在小鼠和恒河猴的体内实验中，表现出令人满意的免疫保护性水平和中和抗体的交叉反应。
手足口病疫苗到底该不该打
毒71型（EV71）感染所致手足口病的直接和间接费用估计在10～20亿元。
在手足口病的实验
室诊断病例中，EV71、
柯萨奇病毒A组16型
（CV-A16）和其他
肠道病毒阳性比例分
3.正在接受免疫抑制治疗或免疫功能缺陷的患者，接种疫苗产生的免疫应答可能会减弱，故应推迟到治疗结束后再接种疫苗；但是建议慢性免疫功能缺陷的患儿接种疫苗；接种EV71疫苗要和注射人免疫球蛋白
4.未控制的癫痫患者和其他进行性神经系统疾病（如格林巴利综合征等）患防也是无效的，此时最好应该采取手卫生等非疫苗预防措施。
是给全部适龄儿童提前接种疫苗，因为大于5岁的孩子甚至成年人，虽然其患手足口病的概率很小，但是感染肠道病毒后，可以作为隐性感染者把病毒带给家里的5岁以下的儿童。
EV71疫苗质量控制和评价技术要点
E V71疫苗质量控制和评价技术要点-标准化文件发布号：（9456-EUATWK-MWUB-WUNN-INNUL-DDQTY-KIIEV71疫苗质量控制和评价技术要点2016年11月16日发布引言手足口病（Hand-foot-mouth disease, HFMD）是婴幼儿人群常见的急性传染病，主要表现为发热和手、足和口等部位的皮疹或疱疹，可并发无菌性脑膜炎、脑炎及急性弛缓性麻痹等中枢神经系统症状，甚至死亡。
多种肠道病毒感染可引起HFMD，肠道病毒71型（EV71）和柯萨奇病毒A组16型（CA16）为引起世界范围内HFMD爆发的主要病原体（1）。
HFMD中约90%的死亡病例由EV71感染引起（2），EV71引起的HFMD已成为我国的重大公共卫生问题之一。
2015年，我国自主研发的EV71灭活疫苗获批上市（3）。
研究制定EV71疫苗质量控制和评价技术技术要点，对规范并提高我国EV71疫苗的质控标准和生产一致性，保证上市疫苗安全、有效和质量可控具有重要意义。
本技术要点中EV71疫苗是指采用传代细胞生产的全病毒灭活疫苗，或采用重组DNA技术将具有免疫保护性的抗原基因克隆到表达载体上，转化相应的宿主中表达的EV71抗原蛋白，经过纯化等工艺制备的EV71疫苗。
本技术要点中凡涉及生物制品质量控制的通用要求，均应按现行版《中华人民共和国药典》三部有关规定执行（4）；有关生产设施的要求应参照国家食品药品监督管理总局（CFDA）2010版《药品生产质量管理规范》执行（5）。
本技术要点仅为对EV71疫苗进行质控和评价技术要求的指导性文件，需根据技术的发展和实际需要进行适当的更新。
一般考虑EV71属于小RNA病毒科，肠道病毒属，为无包膜病毒。
EV71颗粒为20面体的对称结构，直径约24-30纳米，由60个亚单位组成。
病毒基因组为单股正链RNA，7400核苷酸左右，包含有5’-UTR区和3’-PolyA尾。
EV71的衣壳蛋白主要由VP1、VP2、VP3和VP4组成，其中，VP1、VP2和VP3位于病毒衣壳外部，VP4位于病毒衣壳内部。
肠道病毒71型灭活疫苗(Vero细胞)说明书
（2） 免疫原性及持久性研究结果 本研究免疫原性观察亚组进行了免后为期两年的持久性研究，评价接种两剂
免疫后抗 EV71 中和抗体阳转率（免前抗体阴性易感者免后中和抗体≥1:8，免前 抗体阳性非易感者免后中和抗体 4 倍及以上增长）和抗体几何平均滴度值 （GMT）。结果如表 5 所示。
表5
统计项
免疫原性亚组人群全程免疫后不同时期抗体水平和阳转率(PPS)*
6
7
0
1342.9 0.000
-
16
1319.7
1.212 0.743-1.979
发病保护率
（95%CI）
82.7(40.9-94.9) 96.6(86.0-99.2)
-
本品还进行了接种第2年的临床持续保护力观察(试验组观察4881.0人年，安 慰 剂 组 观 察 4771.8 人 年 ) ， 估 计 疫 苗 预 防 EV71 感 染 手 足 口 病 的 保 护 率 为 95.1%(95%CI:63.6-99.3)。
其他病毒类灭活疫苗在上市使用过程中还观察到如下不良反应：1）接种部 位局部淋巴结肿大；2）疫苗任一组分引起的变态/过敏反应：荨麻疹、过敏性皮 疹和紫癜、过敏性休克。3）出现惊厥（伴或不伴发热）等；虽然在本品上市前 临床研究中尚未观察到前述不良反应，但仍需在本疫苗使用中关注。
如出现以上未提到的不适感觉，应及时与医生取得联系。 【禁忌】
①患有血小板减少症或者出血性疾病者，肌肉注射本疫苗可能会引起出血。 ②正在接受免疫抑制治疗或免疫功能缺陷的患者，接种本疫苗产生的免疫 反应可能会减弱。接种应推迟到治疗结束后或确保其得到了很好的保护。 对慢性免疫功能缺陷的患者，即使基础疾病可能会导致有限的免疫反应， 也应推荐接种本疫苗。 ③未控制的癫痫患者和其他进行性神经系统疾病患者，如格林巴利综合征 等。 （4）同其它疫苗一样，接种本疫苗的人群不一定产生 100%的保护效果。 （5）本疫苗须置于儿童不可触及处。 （6）使用时应充分摇匀，如疫苗瓶有裂纹、标签不清或失效者、疫苗瓶内有异
肠道病毒71型灭活疫苗
2剂次接种，间隔1个月。
成年人
2剂次接种，间隔1个月。
接种注意事项
过敏反应
对疫苗成分过敏者不 宜接种。
发热性疾病 发热期间不宜接种。
其他疾病
严重慢性疾病、神经 系统疾病等患者不宜 接种。
储存和运输
疫苗应在2℃-8℃条 件下储存和运输，避 免冻结和直射阳光。
接种后护理
接种后应留观30分 钟，出现异常反应及 时处理。
03
肠道病毒71型灭活疫苗 的安全性和有效性
安全性评估
疫苗经过严格的安全性评估，包括临床试验和上市后的监测，确保对婴儿 和儿童安全。
疫苗未发现与严重不良反应有关，常见的不良反应轻微，如注射部位疼痛、 红肿等，通常在接种后一两天内自行缓解。
疫苗不含有病毒活株，因此不会引发肠道病毒71型感染，也不会引起相关 疾病。
政策法规与标准制定
政策支持
政府出台相关政策，支持肠道病 毒71型灭活疫苗的研发和生产， 推动疫苗的快速上市和普及。
法规监管
制定严格的法律法规和监管标准， 确保疫苗研发、生产和上市过程 中的规范性和安全性。
标准制定
制定肠道病毒71型灭活疫苗的质 量标准和检测方法，建立统一的 评价和评估体系，促进疫苗的国 际合作与交流。
少数人可能会出现过敏反应， 如皮疹、呼吸急促等症状，需 立即就医治疗。
对于有过敏史的婴儿和儿童， 接种前应告知医生，以便采取 适当的预防措施。
04
肠道病毒71型灭活疫苗 的市场应用与前景
市场现状与需求
全球范围内，肠道病毒71型灭活疫苗市场呈现出稳步增长的 趋势。随着人们对儿童健康的关注度不断提高，预防肠道病 毒71型感染的需求也在增加。
肠道病毒71型灭活疫 苗
肠道病毒71型灭活疫苗(Vero细胞)接种5年免疫持久性观察
国际生物制品学杂志 2()2()年12 月第 43 卷第 6 期Int J Biologicals，December 2()2(>，Vol. 43，No. 6肠道病毒71型灭活疫苗（V ero细胞）接种5年免疫持久性观察鲁卫卫^孟繁岳2郭会杰1郝春生1毛群颖3高帆3卞莲莲3段凯4陈晓琦4李新国4陈伟5陶红2张良豪5陈金华4李秀玲鲁卫卫和孟繁岳对本文有同等贡献1国药中生生物技术研究院有限公司第二研究室，北京u m i i;2江苏省疾病预防控制中 心疫苗临床评价所，南京210009; 3中国食品药品检定研究院肝炎病毒室，北京102629; 4武汉生物制品研究所有限责任公司科研开发部430070; 5武汉生物制品研究所有限责任 公司医学事务部430070; 6上海生物制品研究所有限责任公司201403通信作者：李秀玲，Email: 189****************【摘要】目的观察肠道病毒71型（enterovirus 71，EV71)疫苗接种后5年的免疫持久性。
方 法在DI期临床试验免疫原性亚组中，对完成全程两针次免疫的、免前抗EV71中和抗体阴性人群进行 免疫后5年采血，并检测抗EV71中和抗体评价免疫持久性。
完整检测时间点包括0、56 d和8、14、26、64个月。
采用t检验和卡方检验分析数据。
结果疫苗组和安慰剂对照组分别有235和255名受试 者具有全部检测点的中和抗体数据。
接种后64个月，疫苗组抗EV71中和抗体几何平均滴度（369. 57) 高于对照组(55. 58),且差异有统计学意义(t= 14. 28,P<0. 01);分别以抗体滴度8、16、32为阳性判定 标准，疫苗组抗体阳性率（l〇〇%、99. 57%、97. 87%)均高于对照组（69. 02%、61. 96%、59. 61%)且差异 有统计学意义(；1；2分别为1〇7.93、133.14、130.69，_?值均<0.()1)。
肠道病毒71型灭活疫苗的小鼠细胞免疫效果
IL鄄2，IL鄄4，IL鄄6，IL鄄10，IL鄄13 and IL鄄5 contents in culture supernatant of lymphocytes of mice immunized with 5 滋g 辕 ml vaccine were significantly higher than those in other groups（P < 0. 05）. The IL鄄10 content was significantly higher in sera of mice immunized with 1，2. 5 and 5 滋g vaccine than with aluminum adjuvant （P < 0. 05），while significantly lower in those with 1 滋g 辕 ml than those with 2. 5 and 5 滋g 辕 ml （P < 0. 05）. The SFCs of CD4+ T lymphocytes secreting IL鄄2，IL鄄4
基金项目：国家重大新药创制项目（2011ZX2009401鄄403鄄11）；863 计划项目（2012AA02A401）；重大新药创制项目（2012ZX09101319）. 通讯作者：李秀玲，E鄄mail：18910222351@
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中国生物制品学杂志 2014 年 1 月第 27 卷第 1 期 Chin J Biologicals January 2014，Vol. 27 No. 1
中国生物制品学杂志 2014 年 1 月第 27 卷第 1 期 Chin J Biologicals January 2014，Vol. 27 No. 1
肠道病毒71型疫苗研究进展
doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2021.05.016肠道病毒71型疫苗研究进展毕方川综述许红梅审校重庆医科大学附属儿童医院感染科儿童发育疾病研究教育部重点实验室国家儿童健康与疾病临床医学研究中心儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地儿科学重庆市重点实验室（重庆 400014）摘要：手足口病（HFMD）是一种婴幼儿常见的传染性疾病。
肠道病毒71型（EV-A71）是HFMD的主要病原之一，可导致严重并发症甚至造成死亡。
因此，预防EV-A71感染尤为必要。
开发EV-A71疫苗是预防、控制EV-A71感染最有效的方法。
正在研发的EV-A71疫苗主要包括：灭活全病毒疫苗、减毒活疫苗、病毒样颗粒疫苗、重组VP1蛋白疫苗和合成多肽疫苗。
现就EV-A71候选疫苗的开发和进展作一综述。
关键词：手足口病；肠道病毒71型；疫苗Research progress on enterovirus 71 vaccines Reviewer: BI Fangchuan, Reviser: XU Hongmei (Department of Infectious Diseases, Children’s Hospital of Chongqing Medical University, Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders, National Clinical Research Center for Child Health and Disorder, China International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical Disorders, Chongqing Key Laboratory of Pediatrics, Chongqing 400014, China) Abstract:Hand, foot and mouth disease (HFMD) is a common infectious disease in infants and young children.Enterovirus 71 (EV-A71) is one of the main pathogens of HFMD, which could cause serious complications and even death.Therefore, it is an urgent need to protect against EV-A71 infection. Development of EV-A71 vaccine would be the most effective approach to prevent and control EV-A71 infection. The EV-A71 vaccines under development mainly include inactivated vaccines, attenuated live vaccines, virus-like particle vaccines, recombinant epitope vaccines, and synthetic peptide vaccines. This article summarizes the progress and development of the EV-A71 vaccine.Key words:hand, foot and mouth disease; enterovirus A71; vaccine手足口病（hand, foot, and mouth disease，HFMD）是一种常见的儿童传染性疾病，其特征表现为发热，口腔后部多发溃疡及手、足底、臀部丘疹或疱疹，部分危重患儿可出现无菌性脑膜炎、急性弛缓性瘫痪、脑干脑炎、肺水肿、心肺衰竭等严重并发症[1]。
肠道病毒71型疫苗免疫原性研究进展
２ ０ １ ３年第 ４ ｌ卷第 ４期
Ｐ ｒ ｏ ｇ ｉ ｎ Ｍｉ ｃ ｒ ｏ ｂ ｉ ｏ ！ Ｉ ｍｍ ｕ ｎ ｏ ｌ Ａ ｕ ｇ ．２ ０ １ ３， Ｖ ｏ １ ． ４ １ ， Ｎ ｏ ． ４
・
综
述 ・
肠道病毒 ７ １型 疫 苗 免疫 原性 研 究 进 展
中 图分 类 号 ：Ｒ ３ ７ ３ ． ２ 文 献 标 志 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１ ０ ０ ５— ５ ６ ７ ３ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ４— ０ ０ ６ ６— ０ ５
Ｐｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｎ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｏ ｎ ｉ ｍｍ ｕ ｎｏ ｇ ｅ ｎｉ ｃ ｉ ｔ ｙ ｏ ｆ ｅ ｎｔ ｅ ｒ ｏ ｖ ｉ ｒ ｕ ｓ ７１ ｖ ａ ｃ ｃ ｉ ｎ ｅ
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Ｅ Ｖ ７ １后 ， Ｅ Ｖ ７ １已在 世 界 范 围内 引起 十余 次暴 发 和
流行 ， 且死 亡病 例呈增 多趋 势 。近年来 Ｅ Ｖ ７ １ 感染相 关疾 病在 中 国的流 行 呈 上 升趋 势 ， 成 为 中 国 重大公 共卫 生 问题 之一 ¨ 。 由于 缺 乏 有 效 的抗 病
肠道病毒71型灭活疫苗上市后安全性主动与被动监测
Vol.50 No.2 Feb.第2020期
·短 篇 论 著·
肠道病毒71型灭活疫苗上市后安全性主动 与被动监测
陈玲萍，孙肖瑜，魏晶娇，郑晓春，李万仓，王志刚 （温州市疾病预防控制中心 免疫预防所，浙江 温州 325000）
[摘 要] 目的：评价肠道病毒71 型灭活疫苗（EV71 疫苗）上市后人群使用安全性，为制定EV71 疫苗免疫 策略提供科学依据。方法：采用主动监测和被动监测相结合的研究方法，收集温州市EV71疫苗不良反应资料， 使用SPSS23.0 软件进行统计分析。结果：2017 年EV71 疫苗被动监测不良反应发生率为4.2/万剂，其中异常 反应发生率 0.5/ 万剂；主动监测不良反应发生率为 156.7/ 万剂，其中异常反应发生率 12.0/ 万剂；主动监 测不良反应及异常反应发生率均高于被动监测，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。主动监测不良反应主要 发生在接种后30 min～3 d（占62.4%），临床表现以发热为主。不良反应发生率随年龄增加呈下降趋势，女 性高于男性，差异有统计学意义（P ＜0.05）。结论：EV71疫苗不良反应发生率处于较低水平，症状常较轻微， 总体安全性良好，主动监测比被动监测更灵敏和准确。 [关键词] 手足口病；EV71灭活疫苗；安全性；主动与被动监测 [中图分类号] R186 DOI: 10.3969/j.issn.2095-9400.2020.02.013 Active and passive surveillance on post-marketing safety of enterovirus 71 inactivated vaccine CHEN Lingping, SUN Xiaoyu, WEI Jingjiao, ZHENG Xiaochun, LI Wancang, WANG Zhigang. Institute of Immunology and Prevention, Wenzhou Center for Disease Control and Prevention, Wenzhou 325000, China
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肠道病毒71型灭活疫苗2年保护效力、免疫原性和安全性评价[研究背景]手足口病(HFMD)是由多种肠道病毒引起的一种常见传染病,是我国法定报告的丙类传染病,其中肠道病毒71型(EV71)是导致HFMD重症病例和死亡病例的优势病原。
近年来,EV71所致重症HFMD及EV71所致疾病的流行,严重危害我国婴幼儿及儿童生命健康。
目前,多个国家和地区开展了 EV71疫苗的研发,其中我国3家企业或研究所已完了Ⅲ期临床且均已注册上市。
然而,EV71灭活疫苗临床试验中观察的疫苗保护效力和血清抗体水平仅局限于第一年,该疫苗的长期保护效力、保护性抗体持久性尚有待研究。
[研究目的]1.评价EV71灭活疫苗针对EV71所致HFMD/疾病的2年总体保护效力。
2.评价EV71灭活疫苗诱导保护性抗体的持久性。
3.评价EV71灭活疫苗2年期间的严重不良事件发生率。
[研究方法]2012年,EV71灭活疫苗Ⅲ期临床试验,通过采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计,招募中国6-35月龄健康婴幼儿受试者按1:1设计随机分配中按照0,28天免疫程序接种EV71疫苗(5120名)或安慰剂(5125名)。
在完成EV71灭活疫苗第1年效力评估后,又进行了延续随访研究直至第2年。
由于前期的临床研究在第1年随访结束时已揭盲,所以在第2年延续随访期间EV71所致HFMD的监测是开放性的;然而,实验室中抗体检测人员和病原鉴定人员对于疫苗或安慰剂分配均保持盲态。
基于前期研究建立的肠道病毒监测系统,对第13个月至第26个月期间参与随访的受试者进行病例监测,确定第2年期间EV71所致HFMD/疾病。
此外,在第26个月进行一次采血并进行EV71中和抗体水平检测。
通过前期研究以及延续性随访研究,可以进行评价EV71疫苗的2年总体以及第2年的保护效力、免疫原性和安全性。
免疫原性亚组受试者于在第0天、第56天、第8个月、第14个月和第26个月采血检测抗EV71中和抗体,计算中和抗体GMT和阳性率,来评估疫苗诱导的抗体水平在免后2年期间的持久性。
对免疫第0天-第26个月期间监护人报告的任何SAE均被记录,按照《ICH 国际医学用语词典》(MedDRA)进行分类进行器官系统分类,计算试验组和对照组SAE总体发生率和分类发生率并进行统计检验。
采用χ2检验或Fisher’s精确概率检验,比较分类变量资料;采用Student’s t检验比较经log转化后的中和抗体的值。
采用双侧检验(two-side test),检验水准α=0.05。
由独立的统计分析人员采用SAS9.2软件进行统计分析。
[研究结果]1.EV71疫苗的保护效果的结果1.1 EV71疫苗的2年总体保护效力EV71疫苗抵抗EV71所致HFMD的2年总体保护效力为94.84%(95%Confidence Interval[CI],83.53-98.38,p<0.0001);EV71 疫苗抵抗 EV71 所致疾病的 2 年总体保护效力为 95.84%(95%CI,86.81%-98.69%,p<0.0001)。
EV71疫苗抵抗柯萨奇病毒16型(Coxsackievirus A16,CA16)所致HFMD的 2 年总体保护效力为-1.53%(95%CI,-18.07-12.70,p =0.8442);EV71 疫苗抵抗其他肠道病毒所致HFMD的2年总体保护效力为2.91%(95%CI,-11.58-15.51,p=0.6775)。
1.2 EV71疫苗的第2年保护效力EV71疫苗抵抗EV71所致HFMD第2年的保护效力为100%(95%CI,84.15%-100.00%,p<0.0001);EV71疫苗抵抗EV71所致疾病第2年的保护效力为 100.00%(95%CI,90.11%-100.00%,p<0.0001)。
EV71疫苗抵抗CA16所致HFMD第2年保护效力为-67.33%(95%CI,-600.2-60.01,p
=0.4760);EV71疫苗抵抗其他肠道病毒所致HFMD第2年的保护效力为
-0.30%(95%CI,-53.84-34.60,p =0.9890)。
2.EV71疫苗的免疫原性的结果在第2年随访期间疫苗组中受试者EV71中和抗体的GMT水平从第56天的 325.3(95%CI,284.8-371.7)升高到第 26 个月的685.7(95%CI,591.4-795.1)。
安慰剂组中受试者EV71中和抗体的GMT从第56天的1
3.0(95%CI:11.1-15.2)升高到第26月的39.1(95%CI:31.0-49.2)。
结果显示EV71中和抗体在第2年期间仍然维持在较高水平。
3.EV71疫苗的安全性的结果在2年总体随访期间,10,245名受试者中共报道180(1.76%)例严重不良反应事件(SAEs),其中疫苗组和安慰剂组的受试者中分别报告了
78(5120,1.52%)例和102(5125,1.99%)例SAEs,差异无统计学意义(P=0.0834)。
在第2年延续随访期间,共发生了 40(10245,1.76%)例SAEs,疫苗组和安慰剂组的受试者中分别报告了 14(5120,0.27%)和26(5125,0.51%)例SAEs,差异无统计学意义(P=0.0801)。
在2年随访期间无疫苗相关的SAEs发生。
[研究结论]对于完成2针免疫程序的6-35月龄儿童,EV71灭活疫苗抗EV71所致HFMD/疾病能够提供至少2年的保护,且疫苗诱导的EV71中和抗体在第2年期间仍然维持在较高水平。
此外,在2年随访期间无疫苗相关的SAEs发生。
[研究意义]EV71灭活疫苗2年的有效性、免疫原性和安全性研究发现为上市后临床应用以及EV71疫苗大规模的免疫接种阻止EV71所致HFMD暴发流行起到重要作用,并且为将来EV71疫苗的加强免疫提供依据。