生物等效性研究.ppt
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第十六章生物利用度与生物等效性课件
一、血药浓度法
7
n 多剂量给药达稳态后采集一个时间间隔的血样进行 测定，计算该时间间隔内的AUC值。并 进行比较。
8
n 当原型药物及其代谢产物大部分(70%)以上 经尿排泄，且排泄量与吸收量比值恒定时，则 药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。n 优点：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。n 缺点：影响因素多，误差大， 应用少。
二、研究生物利用度的意义
n如：地高辛片剂
4
n剂型因素：药物的理化性质、辅料和制 备工艺等。
三、影响生物利用度的因素
n 包括剂型因素和生物因素
5
n 血药浓度法n 尿药浓度法n 药理效应法
四、生物利用度的研究方法
6
n 单剂量给药(常用)受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物浓度，计算AUC 、Tmax 、Cmax等参数， 估算生物利用度。
23
随机交叉试验设计n是目前应用最多最广的方法。n随机：即受试者的来源、分组和服药顺序 等均随机。n交叉试验：即同一受试者在不同时间分别 服用供试品和参比制剂。
24
l根据试验制剂数量不同一般采用两制剂双周期 交叉( 2×2) 、三制剂三周期二重3×3拉丁方 交叉实验设计。
25
组别
A
B
C
D
E
F
周期
一、 受试对象的要求 年龄一般18~40岁。体重为标准体重。身体状况：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项 检查。试验期间,禁忌烟酒。试验前两周内未服用其他一切药物,同意签署知情同意书。
女
妇
人
康
成
者
健
康
试
以健受药以作用药
科
用
产
童
妇
儿
7
n 多剂量给药达稳态后采集一个时间间隔的血样进行 测定，计算该时间间隔内的AUC值。并 进行比较。
8
n 当原型药物及其代谢产物大部分(70%)以上 经尿排泄，且排泄量与吸收量比值恒定时，则 药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。n 优点：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。n 缺点：影响因素多，误差大， 应用少。
二、研究生物利用度的意义
n如：地高辛片剂
4
n剂型因素：药物的理化性质、辅料和制 备工艺等。
三、影响生物利用度的因素
n 包括剂型因素和生物因素
5
n 血药浓度法n 尿药浓度法n 药理效应法
四、生物利用度的研究方法
6
n 单剂量给药(常用)受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物浓度，计算AUC 、Tmax 、Cmax等参数， 估算生物利用度。
23
随机交叉试验设计n是目前应用最多最广的方法。n随机：即受试者的来源、分组和服药顺序 等均随机。n交叉试验：即同一受试者在不同时间分别 服用供试品和参比制剂。
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l根据试验制剂数量不同一般采用两制剂双周期 交叉( 2×2) 、三制剂三周期二重3×3拉丁方 交叉实验设计。
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组别
A
B
C
D
E
F
周期
一、 受试对象的要求 年龄一般18~40岁。体重为标准体重。身体状况：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项 检查。试验期间,禁忌烟酒。试验前两周内未服用其他一切药物,同意签署知情同意书。
女
妇
人
康
成
者
健
康
试
以健受药以作用药
科
用
产
童
妇
儿
药物动力学 第3章 生物利用度与生物等效性.ppt
用单剂量给药法来测定药物的生物利用度是目前最常用 的方法，其基本公式为
Fs ( AUC0 )nv /( AUC0 )v （4.34）
Fr ( AUC0 )t /(AUC0 )s （4.35）
其中Fs为绝对生物利用度，Fr为相对生物利用度，(AUC0 )nv 和 (AUC0 )v 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0∞的药时曲线面积。
途径给药，药物在给药部位有部分残留没有吸收进入
血液。因此，血管外途径给药的AUC恒≤AUCi.v.（静
脉给药后药时曲线下面积）。
（二）相对生物利用度 定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC 之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。
研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究， 确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治 疗上等效。
第三章 生物利用度与生物等效性
第一节 生物利用度
一、生物利用度(Bioavailability)的定义
广义定义：生物利用度包括药物在用药部位被吸收进入 血液循环中的速率和程度。
狭义定义：一般生物利用度指的是吸收程度，用F表示。
一个药物的吸收程度虽然为100%，但如果吸收速率太慢， 在血液中也难以达到有效血药浓度，那么必然要改变剂型或用 药方式。假设一种药物吸收速率太大，在短时就达到高峰浓度， 甚至发生中毒，而有效血药浓度维持较短，同样必须改变用药 方式，或改变药物剂型。反映一个药物的吸收速率参数有Ka、 Cp、tp。反映一个药物的吸收程度的参数为F。
2
锂盐
13.5
13.9-34.7
哌替啶
5
30
眠尔通
100
200
美散痛
2
4
Fs ( AUC0 )nv /( AUC0 )v （4.34）
Fr ( AUC0 )t /(AUC0 )s （4.35）
其中Fs为绝对生物利用度，Fr为相对生物利用度，(AUC0 )nv 和 (AUC0 )v 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0∞的药时曲线面积。
途径给药，药物在给药部位有部分残留没有吸收进入
血液。因此，血管外途径给药的AUC恒≤AUCi.v.（静
脉给药后药时曲线下面积）。
（二）相对生物利用度 定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC 之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。
研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究， 确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治 疗上等效。
第三章 生物利用度与生物等效性
第一节 生物利用度
一、生物利用度(Bioavailability)的定义
广义定义：生物利用度包括药物在用药部位被吸收进入 血液循环中的速率和程度。
狭义定义：一般生物利用度指的是吸收程度，用F表示。
一个药物的吸收程度虽然为100%，但如果吸收速率太慢， 在血液中也难以达到有效血药浓度，那么必然要改变剂型或用 药方式。假设一种药物吸收速率太大，在短时就达到高峰浓度， 甚至发生中毒，而有效血药浓度维持较短，同样必须改变用药 方式，或改变药物剂型。反映一个药物的吸收速率参数有Ka、 Cp、tp。反映一个药物的吸收程度的参数为F。
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锂盐
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13.9-34.7
哌替啶
5
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眠尔通
100
200
美散痛
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生物等效性研究的质量ppt
4
The BfArM is a Federal Institute within the portfolio of the Federal Ministry of Health
Federal Institute for Drugs and Medical Devices
生物等效性研究的质量
评价阶段触发因素- 举例
Federal Institute for Drugs and Medical Devices
生物等效性研究的质量
基于源数据/原始数据的评价/检测
举例 色谱图的打印件 签名的CRFs 分析方案 时间表 供应商目录…….
8
The BfArM is a Federal Institute within the portfolio of the Federal Ministry of Health
1
The BfArM is a Federal Institute within the portfolio of the Federal Ministry of Health
Federal Institute for Drugs and Medical Devices
生物等效性研究的质量
一般要求 BE研究可取代临床和前临床研究 BE研究的质量对产品通过批准是至关重要的
是否有充足的研究对象? 是否有良好资质的工作人员?
研究人员 技术人员 供应厂商…..
是否有贯穿整个实验的安全性评价? 是否有充足的保留样本? 保留样本的如何存放?
14
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生物等效性研究的质量
评价阶段触发因素- 举例
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生物等效性研究的质量
基于源数据/原始数据的评价/检测
举例 色谱图的打印件 签名的CRFs 分析方案 时间表 供应商目录…….
8
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一般要求 BE研究可取代临床和前临床研究 BE研究的质量对产品通过批准是至关重要的
是否有充足的研究对象? 是否有良好资质的工作人员?
研究人员 技术人员 供应厂商…..
是否有贯穿整个实验的安全性评价? 是否有充足的保留样本? 保留样本的如何存放?
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[课件]药代动力学在新药研究中的应用PPT
![[课件]药代动力学在新药研究中的应用PPT](https://img.taocdn.com/s3/m/e7f2401667ec102de2bd89d4.png)
三、设计方法
• 一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况 下，采用两制剂双周期交叉试验设计，以 减少不同试验周期和个体差异对试验结果 的影响。 • 受试者按随机原则分成两组。一组受试者 先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一 组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。通常应间隔 1周或2周。半衰期长的药 物，需有更长的间隔时间。
表1-3
日内变异
加样浓度 (mg·L) 0.26 0.29 0.22 检出浓度 0.24
精密度试验
日间变异
9.84 9.10 10.22 10.27 19.68 20.49 19.03 21.08 0.26 0.29 0.25 0.30 9.84 9.72 9.38 9.21 19.68 21.54 19.56 18.26
3P87/3P97（practical pharmacokinetic program)
• 国家药品评审中心组织 • 中国药理学会数学专业委员会编制 • 国内应用最广 • 可处理各种途径的线性和非线性药动学模 型
• 主要功能：
可处理不同房室数的各种线性和非线性药动学 模型的时间血浓数据，并打印药动学参数及各 种图表 计算机自动给出可能的房室数及权重系数的计 算结果 对多剂量组数据进行批处理及统计分析 用户可自定义房室模型、权重系数、计算方法、 收敛精度、初始值等进行研究分析 提供12种模型，其中9种属于一级速率消除的 线性房室模型，3种属于M ichaelisMenten消除的一房室非线性模型
§2 临床前药代动力学研究
1．研究目的： • 了解新药在体内动态变化规律，阐明ADME过程。 • 为药理毒理研究中的安全性与有效性提供依据。 2、检测方法： • 建立检测方法要求同上！ • 放射性核素标记药物，用前要进行纯度检查，放化纯度 >95% • 标准曲线与线性范围： – 要指明药物的化学纯度 – 要制备药物在不同生物介质中的标准曲线。 – 在所测浓度范围内，药物自生物样品的回收率不低于 70％。
生物等效性研究.ppt
玻璃杯葡萄酒）者。 每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。 有证据表明其为药物滥用者。 在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内
献血或血液成分者。 研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。
2019-10-18
谢谢你的关注
21
生物等效性临床试验的设计
为什么选择男性受试者？ 消除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。
2019-10-18
谢谢你的关注
22
药代动力学参数的计算
• 在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax 和 Tmax 均以实测值表示，AUC0→t 以梯形法计算。
• 一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动 力学参数，为什么？
用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的 方法或软件其值可能有较大差异。
缩压之差＞20mmHg，舒张压之差＞10 mmHg的受试者；
2019-10-18
谢谢你的关注
13
生物等效性临床试验的设计
受试者的例数？
SFDA指导原则：18~24例
根据统计学的把握度进行计算 对某些变异性大的药物可能需要适当增加
例数
2019-10-18
谢谢你的关注
14
生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？
原则上以原药为基础进行等效性研究。
2019-10-18
谢谢你的关注
8
生物等效性临床试验的设计
为什么采用一般采用交叉设计？
对每位受试者都连续接受两次或多次的处理， 相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收 的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验 周期和个体间差异对试验结果的影响。
2019-10-18
献血或血液成分者。 研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。
2019-10-18
谢谢你的关注
21
生物等效性临床试验的设计
为什么选择男性受试者？ 消除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。
2019-10-18
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22
药代动力学参数的计算
• 在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax 和 Tmax 均以实测值表示，AUC0→t 以梯形法计算。
• 一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动 力学参数，为什么？
用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的 方法或软件其值可能有较大差异。
缩压之差＞20mmHg，舒张压之差＞10 mmHg的受试者；
2019-10-18
谢谢你的关注
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生物等效性临床试验的设计
受试者的例数？
SFDA指导原则：18~24例
根据统计学的把握度进行计算 对某些变异性大的药物可能需要适当增加
例数
2019-10-18
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生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？
原则上以原药为基础进行等效性研究。
2019-10-18
谢谢你的关注
8
生物等效性临床试验的设计
为什么采用一般采用交叉设计？
对每位受试者都连续接受两次或多次的处理， 相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收 的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验 周期和个体间差异对试验结果的影响。
2019-10-18
生物等效性基础PPT课件
Typical Summary of PK study data
数据必须保留两位有效数字，并且不通过四舍五入的方法，使受试药物 BE检验合格，即下限的最低值为80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项生 物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效。
Possible BE Results (90% CI)
➢PK方法特别适用于那些预期将活性成分传递于血液循环、以达到体内全身分 布治疗的制剂。 ➢最常用、最灵敏、最准确、最有效的方法。
PK方法设计：单剂量双交叉设计Single Dose Two-Way Crossover Design
• 适用于口服固体制剂，健康受试者被随机分为两组：一组受试者先服用试验药品， 后服用参照制剂。另一组服药顺序反之。记录各个采样时间点的血液浓度。
体外试验 In vitro comparison
如试管溶出度试验方法：这种体外试验必须是已被证明了与人 体生物利用度紧密相关、并可以预测人体生物利用度。 An in vitro test may be correlated with in vivo performance (“IVIVC”)
BE豁免 Biowaivers
参比制剂：通常为原研药(Innovator Drug），有时是另一种仿制药。 RLDs 应是橙皮书上所列的药品中，(“Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations”) 为确保治疗等效，应：
1. 药学等效 ( pharmaceutically equivalent) 2. 生物等效( bioequivalent)
申请人提供数据支撑
结果1：数据充分，满足FDA的要求，BE豁免
数据必须保留两位有效数字，并且不通过四舍五入的方法，使受试药物 BE检验合格，即下限的最低值为80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项生 物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效。
Possible BE Results (90% CI)
➢PK方法特别适用于那些预期将活性成分传递于血液循环、以达到体内全身分 布治疗的制剂。 ➢最常用、最灵敏、最准确、最有效的方法。
PK方法设计：单剂量双交叉设计Single Dose Two-Way Crossover Design
• 适用于口服固体制剂，健康受试者被随机分为两组：一组受试者先服用试验药品， 后服用参照制剂。另一组服药顺序反之。记录各个采样时间点的血液浓度。
体外试验 In vitro comparison
如试管溶出度试验方法：这种体外试验必须是已被证明了与人 体生物利用度紧密相关、并可以预测人体生物利用度。 An in vitro test may be correlated with in vivo performance (“IVIVC”)
BE豁免 Biowaivers
参比制剂：通常为原研药(Innovator Drug），有时是另一种仿制药。 RLDs 应是橙皮书上所列的药品中，(“Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations”) 为确保治疗等效，应：
1. 药学等效 ( pharmaceutically equivalent) 2. 生物等效( bioequivalent)
申请人提供数据支撑
结果1：数据充分，满足FDA的要求，BE豁免
生物等效性研究中的主要问题分析ppt课件
靠 • 原因：取血点不够
例：某药
• 采血总时间为60小时，服药前（0小时）、服药后3.5、5、 6.5、89.5、11、12.5、14、15.5、24、36、48、60小时。 采样点14个。
Cmax(ng/ml) Tmax(h) AUC0-t(ng.h/ml) AUC0-∞ (ng.h/ml) T1/2(h)
• 给药剂量的选择应有依据并符合临床用药 的安全原则。
• 生物样本采集时间点应科学、合理，以真 实反映药物的体内过程。
试验设计
受试者的选择
• 人群：年龄、性别、体重、健康状况
• 例数：18-24
• 受试者的管理问题
• 问题：
• 1.18-24例适用于所有的试验吗？
• 2.受试者如何管理？
例：
• ×××为内源性物质且含于食物中，生物 等效性试验选择定尿中的×××的量
• 问题：
• 1.制剂的 request ofin-vivo testing:10mg,20mg,and 40 mg based on(i)acceptable bioequivalence studies on the 80 mg strength,(ii)proportionally similar across all strengths,and(iii)acceptable in vitro dissolution testing of all strengths.
不等效的试验结果需要进行大量的临床研究工作证实其对临床治疗的影响采血总时间设计为106h采样点为给药前0小时给药后03306711523510265882106h共13点采用hplcuv法测定血浆样品中浓度本方法的线性范围是25200ngml血浆中的定量下限为25ngml受试制剂参比制剂cmaxngml14190821435087tmaxh150010150000auc0tnghml487871171482021503auc0nghml101908884810386511051114542015120312181用甲醇溶解盐酸文拉法辛对照品流动相稀释配成一系列浓度的标准溶液取100ul的标准溶液加入1ml空白血浆配成浓度为1783567121424356106821364272ngml1血浆标准品依照样品预处理方法操作以浓度为横坐标峰面积为纵坐标在浓度1784722ngml1范围内进行线性回归分析得线性回归方程为
例：某药
• 采血总时间为60小时，服药前（0小时）、服药后3.5、5、 6.5、89.5、11、12.5、14、15.5、24、36、48、60小时。 采样点14个。
Cmax(ng/ml) Tmax(h) AUC0-t(ng.h/ml) AUC0-∞ (ng.h/ml) T1/2(h)
• 给药剂量的选择应有依据并符合临床用药 的安全原则。
• 生物样本采集时间点应科学、合理，以真 实反映药物的体内过程。
试验设计
受试者的选择
• 人群：年龄、性别、体重、健康状况
• 例数：18-24
• 受试者的管理问题
• 问题：
• 1.18-24例适用于所有的试验吗？
• 2.受试者如何管理？
例：
• ×××为内源性物质且含于食物中，生物 等效性试验选择定尿中的×××的量
• 问题：
• 1.制剂的 request ofin-vivo testing:10mg,20mg,and 40 mg based on(i)acceptable bioequivalence studies on the 80 mg strength,(ii)proportionally similar across all strengths,and(iii)acceptable in vitro dissolution testing of all strengths.
不等效的试验结果需要进行大量的临床研究工作证实其对临床治疗的影响采血总时间设计为106h采样点为给药前0小时给药后03306711523510265882106h共13点采用hplcuv法测定血浆样品中浓度本方法的线性范围是25200ngml血浆中的定量下限为25ngml受试制剂参比制剂cmaxngml14190821435087tmaxh150010150000auc0tnghml487871171482021503auc0nghml101908884810386511051114542015120312181用甲醇溶解盐酸文拉法辛对照品流动相稀释配成一系列浓度的标准溶液取100ul的标准溶液加入1ml空白血浆配成浓度为1783567121424356106821364272ngml1血浆标准品依照样品预处理方法操作以浓度为横坐标峰面积为纵坐标在浓度1784722ngml1范围内进行线性回归分析得线性回归方程为
生物等效性研究ppt课件
收缩压之差＞20mmHg，舒张压之差＞10 mmHg的受试者；
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36
排除标准（续）
受试者在首次服用研究药物前2周曾经吸过烟或服用过含有烟碱 的产品（包括但不限定是香烟、烟斗、雪茄烟、咀嚼用烟草、烟 碱片、烟碱口香糖），或在首次服用研究药物前1周内曾经饮酒 者；
在过去4周内采集全血≥200 ml或过去12周内采集全血≥400 ml或 过去2周内采集成分血（采集血清成分或血小板成分）者；
方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。 ✓ 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 ✓ 喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1
玻璃杯葡萄酒）者。 ✓ 每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。 ✓ 有证据表明其为药物滥用者。 ✓ 在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内
80~125%
75~133%
80~125%
某些药物更宽
80~125% 80~125%
Cmax的可接受范围可 能比AUC宽
80~125%
80~125%
75~133%
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28
等效判断标准
出现Tmax不等效，Cmax等效，AUC等效或 Cmax不等 效，AUC等效时，怎么看？
✓ 目前比较肯定AUC 对药物吸收程度的衡量作用， 而Cmax、Tmax 依赖取样时间的安排，用它们衡量 吸收速率有时是不够准确的，不适合用于具有多 峰现象的制剂及个体变异大的试验。故在评价时， 若出现某些不等效特殊情况，需具体问题加以具 体分析。
41试验结果42受试者人口学资料受试者年龄y身高m体重kg体重指数kgm2meansd350291680066356022413范围2838160181517619924043主要药代动力学参数药代动力学参数试验制剂参比制剂cmaxngmltmaxhauc024hnghmlauc0nghmlt12hftmax以中位数最小值最大值表示44单次口服试验制剂和参比制剂后平均血浆浓度meansd时间曲线图0010020030040004812162024时间h浓度ngml参比制剂试验制剂45主要药代动力学参数方差分析参数变异来源auc024hauc0cmaxf值p值f值p值f值p值制剂间11202994094034070604432周期间04305170280601503605537个体间1268362000012577560000383657000046生物等效性评价参数两制剂比值90置信区间等效性标准结论auc
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排除标准（续）
受试者在首次服用研究药物前2周曾经吸过烟或服用过含有烟碱 的产品（包括但不限定是香烟、烟斗、雪茄烟、咀嚼用烟草、烟 碱片、烟碱口香糖），或在首次服用研究药物前1周内曾经饮酒 者；
在过去4周内采集全血≥200 ml或过去12周内采集全血≥400 ml或 过去2周内采集成分血（采集血清成分或血小板成分）者；
方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。 ✓ 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 ✓ 喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1
玻璃杯葡萄酒）者。 ✓ 每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。 ✓ 有证据表明其为药物滥用者。 ✓ 在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内
80~125%
75~133%
80~125%
某些药物更宽
80~125% 80~125%
Cmax的可接受范围可 能比AUC宽
80~125%
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75~133%
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等效判断标准
出现Tmax不等效，Cmax等效，AUC等效或 Cmax不等 效，AUC等效时，怎么看？
✓ 目前比较肯定AUC 对药物吸收程度的衡量作用， 而Cmax、Tmax 依赖取样时间的安排，用它们衡量 吸收速率有时是不够准确的，不适合用于具有多 峰现象的制剂及个体变异大的试验。故在评价时， 若出现某些不等效特殊情况，需具体问题加以具 体分析。
41试验结果42受试者人口学资料受试者年龄y身高m体重kg体重指数kgm2meansd350291680066356022413范围2838160181517619924043主要药代动力学参数药代动力学参数试验制剂参比制剂cmaxngmltmaxhauc024hnghmlauc0nghmlt12hftmax以中位数最小值最大值表示44单次口服试验制剂和参比制剂后平均血浆浓度meansd时间曲线图0010020030040004812162024时间h浓度ngml参比制剂试验制剂45主要药代动力学参数方差分析参数变异来源auc024hauc0cmaxf值p值f值p值f值p值制剂间11202994094034070604432周期间04305170280601503605537个体间1268362000012577560000383657000046生物等效性评价参数两制剂比值90置信区间等效性标准结论auc
生物等效性研究的质量ppt
随着生物技术的不断发展，如基因编辑、细胞疗法等，将为生物等效性
研究提供更多创新手段。
02
新型检测技术
新型检测技术如质谱分析、色谱分析等将提高生物等效性研究的准确性
和灵敏度。
03
人工智能与大数据
人工智能和大数据技术将有助于对生物等效性研究数据进行更深入的分
析和挖掘，提高研究的可靠性。
研究领域的拓展
新型药物研究
伦理审查要求等。
改进措施与建议
完善实验设计
充分考虑研究目的、样本量、对照组 设置等因素，确保实验设计的科学性 和合理性。
规范数据处理
建立数据管理流程，确保数据收集、 整理和分析的准确性和一致性。
准确统计分析
根据研究目的和数据特征选择合适的 统计方法，并严格按照统计要求进行 数据分析。
加强伦理审查
严格遵守伦理审查要求，确保受试者 的权益和安全得到保障。
生物等效性研究的质
05
量问题与改进措施
常见质量问题
实验设计不合理
研究方案中实验设计存在缺陷 ，如样本量不足、对照组设置
不当等。
数据处理不规范
数据收集、整理和分析过程中 存在操作不规范、错误处理等 问题。
统计分析不准确
统计方法选择不当或分析过程 出现错误，导致结果解读不准 确。
伦理问题
研究中存在伦理违规行为，如 未获得受试者知情同意、违反
3
定期进行内部审核和外部审计
定期进行内部审核和外部审计，对质量控制体系 的有效性进行评估和改进。
质量评估
01
02
03
制定质量评估计划
制定详细的质量评估计划， 明确评估对象、评估标准 和评估方法。
进行质量评估
一期临床试验以及生物等效性-教学课件
伦理学要求 按照 GCP 原则制订试验方案并经伦理委员会讨论批 准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同 意书。
受试者例数 一般要求每个剂量组8～12例。
对试验药物的要求
药物质量 试验药品应当在符合《药品生产质量管理规范》条 件的车间制备，并经检验符合质量标准。 药品保管 试验药品有专人保管，记录药品使用情况。试验结 束后剩余药品和使用药品应与记录相符。
血药浓度－时间曲线举例
16 14
concentration(ng/ml)
Test Reference
12 10 8 6 4 2 0 0 40 80 120 160 200 240 280 320 360
血药浓度－时间曲线举例
35 30 5mg 10mg 20mg
t1/2(h)
66.86±11.75
Concentration(ng/ml)
25 20 15 10 5 0 0 60 120
Cmax (ng/ml)
Tmax (h) AUC0-t (ng· h/ml) AUC0-∞ (ng· h/ml)
time(h)
化药注册分类
3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：
（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/ 或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变 该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新 适应症 。
紫外uv荧光flu质谱lcms串连质谱lcmsms空白标准样品未知生物样品1保留时间2峰高峰面积3内标4峰高峰面积比值5标准曲线6qc样品标准曲线y0106x000210152025浓度gml检测图谱电子图谱和分析试验记录3数据一致性真实性与时间逻辑性1试验记录本具体试验时间与纸件图谱上的进样时间一致
生物等效性基础ppt课件
体外试验 In vitro comparison
如试管溶出度试验方法：这种体外试验必须是已被证明了与人 体生物利用度紧密相关、并可以预测人体生物利用度。 An in vitro test may be correlated with in vivo performance (“IVIVC”)
人体药代动力学（PK）方法
即人体内血药浓度试验，实验方法为测试健康受试者在服药前后药物活性成分 （或代谢物）在生物液体(biologic fluid )内的浓度与时间的对应关系，通过对比 仿制药和RLD的相关数据来判断两制剂是否生物等效。
生物液体(biologic fluid )：全血液、血浆、血清或其他适当的生物液体。
当PK方法无可行性或不相关时选用PD方法。 不常用，对配方差异的灵敏度低。
对照临床试验 In vivo limited clinical comparison
• 当PK、 PD方法无可行性或不相关时选用此方法，即当无适宜的药 物浓度检测方法、体内体外实验无相关性，也缺乏明确的药效学指 标时。
• 以综合的疗效终点指标来验证两制剂的生物等效性。 • 不常用，相比前两种方法，灵敏度、准确度和重现性更低。 • 耗时且资金投入高。
Typical Summary of PK study data
数据必须保留两位有效数字，并且不通过四舍五入的方法，使受试药物 BE检验合格，即下限的最低值为80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项 生物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效。
Possible BE Results (90% CI)
，后服用参照制剂。另一组服药顺序反之。记录各个采样时间点的血液浓度。 • 受试者例数的要求是不少于12 例。
生物等效性研究
PK、BA和BE研究常用的分析方法 、 和 研究常用的分析方法
• 色谱法：气相色谱法（GC）、高效液相色谱 色谱法：气相色谱法 色谱法（ ）、高效液相色谱 ）、高效液相 ）、色谱 质谱联用法 法（HPLC）、色谱 质谱联用法（LC-MS、 ）、色谱-质谱联用法（ 、 LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS）。用于 ）。用于 、 、 ）。 大多数药物检测。 大多数药物检测。 • 免疫法：放射免疫分析法（优点是灵敏、特异、简便易行、用样 免疫法：放射免疫分析法（
分析数据的记录与报告提交
生物分析方法建立中产生的数据和 样品测试结果应全部记录 生物分析方法建立中产生的数据和QC样品测试结果应全部记录 数据 样品测试结果应全部 保存。 保存。 提交数据至少包括： 提交数据至少包括： 1. 方法建立数据 分析方法的详细描述；仪器设备、 分析方法的详细描述；仪器设备、分析条 分析方法所用对照品的纯度和来源， 件、分析方法所用对照品的纯度和来源，方法学确证数据及代 表性色谱图或质谱图并加以说明。 表性色谱图或质谱图并加以说明。 2. 样品分析数据 分析样品时标准曲线及回归方程， 分析样品时标准曲线及回归方程，各分析 样品测定结果及批内、 批QC样品测定结果及批内、批间精密度和准确度，各分析批待 样品测定结果及批内 批间精密度和准确度， 测样品浓度计算结果。提交20%受试者样品测试的色谱图复印 测样品浓度计算结果。提交 受试者样品测试的色谱图复印 包括相应分析批的标准曲线和QC样品的色谱图复印件。 样品的色谱图复印件。 件，包括相应分析批的标准曲线和 样品的色谱图复印件 3. 其他相关信息
速，不能灭活降解酶和盐及pH有时会影响结果等
量少等，常可测至皮摩尔 ；缺点是有时会出现交叉反应、假阳性反应，组织样品处理不够迅
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2020-7-9
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19
生物等效性临床试验的设计
受试者入选标准： ✓ 男性健康受试者，18～40 周岁。 ✓ 体重指数（体重(kg)/身高(m)2）在正常范 围（19～24）内。 ✓ 试验前签署知情同意书。
2020-7-9
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20
生物等效性临床试验的设计
受试者排除标准（举例）：
✓ 通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。 ✓ 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。 ✓ 经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。 ✓ 正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处
仿制药生物等效性试验设计
xxx 北京大学第一医院
2020-7-9
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1
生物等效性（BE）的概念
生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法， 以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或 者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成 分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其 作用可能稍有差别，但究其根本，生物等效性试验的 目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制 剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异， 以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同 制剂之间的可替换性。
✓ 清洗期一般不应短于7个消除半衰期。
2020-7-9
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18
生物等效性临床试验的设计
如何设计取样点？ ✓ 取样点的设计对试验结果的可靠性及药代动力
学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。 ✓ 一般应兼顾到吸收相、平衡相（峰浓度）和消
除相。服药前应先取空白血样。一般在吸收相 部分取2～3 个点，峰浓度附近至少需要3个点， 消除相取3～5 个点。 ✓ 采样持续应到受试药原形或其活性代谢物3～5 个／2半0衰，期AU时C，0-t/或AU至C血0-∞药通浓常度应为当C大ma于x 的801%／。10～1
2020-7-9
xx
8
生物等效性临床试验的设计
为什么采用一般采用交叉设计？
✓ 对每位受试者都连续接受两次或多次的处理， 相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收 的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验 周期和个体间差异对试验结果的影响。
2020-7-9
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9
生物等效性临床试验的设计
可能出现的其它设计方案
2020-7-9
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6
生物等效性临床试验的设计
普通制剂 随机、交叉、单剂量、两周期试验设计 控、缓释制剂 随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计
2020-7-9
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7
生物等效性临床试验的设计
• 交叉设计是目前应用最多最广的方法。
• 把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理， 一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂； 另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗 期。
✓ 在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多 周期试验设计。
✓ 在试验药物的半衰期过长时，可进行平行试 验设计。
2020-7-9
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10
单剂量给药交叉试验设计
给药 出院
给药 出院 随访
筛查
研究日 -7天
入院
-1天
1天 3天
入院
14天 15天 17天
20天
2020-7-9
A组服试验药物 第 一 周
B组服对照药物 期
方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。 ✓ 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 ✓ 喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1
2020-7-9
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2
BE研究适用范围
• 改变国内已上市销售药品的剂型，但不
改变给药途径的口服制剂或其他有关制 剂（化学药）。
• 已有国家药品标准的制剂（化学药）。 • 改变口服药物制剂处方或工艺的补充申
请
• 其他
2020-7-9
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3
BE研究方法
• 通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的 生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得 药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸 收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算 得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、 达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较 判断两制剂是否生物等效。
2020-7-9
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生物等效性临床试验的设计
如何确定参比药物？
✓ 原则上选择国内已经批准上市相同剂型药 物中的原创药。
✓在无法获得原创药时，可考虑选用上市主 导产品作为参比制剂。
2020-7-9
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生物等效性临床试验的设计
如何确定给药剂量？
✓ 给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不 得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的 安全剂量。
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清洗期
第 B组服试验药物 二 周 期 A组服对照药物
11
单剂量给药平行试验设计给药来自筛查 入院研究日 -7天 -1天
1天
PK
A组服试验药物
随访 出院
8天
2020-7-9
B组服对照药物
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生物等效性临床试验的设计
为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性 比较？ ✓ 观察制剂的控释或缓释特性是否一致。
✓ 受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。
✓ 需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所 用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结 果可以剂量校正方式计算生物利用度。
2020-7-9
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生物等效性临床试验的设计
如何确定清洗期 ？ ✓ 设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免
上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。
2020-7-9
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生物等效性临床试验的设计
受试者的例数？
✓ SFDA指导原则：18~24例
✓ 根据统计学的把握度进行计算 ✓ 对某些变异性大的药物可能需要适当增加
例数
2020-7-9
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14
生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？
✓ 原则上以原药为基础进行等效性研究。
✓在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导 致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以 主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。
2020-7-9
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生物样本中药物浓度测定
• 建立生物样本中药物浓度定量分析方法是进 行生物等效性研究的关键之一。
• 开始入选受试者前，应建立可靠的和可重现 的药物浓度定量分析方法。
2020-7-9
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方法学建立和考察的内容
• 特异性； • 标准曲线和定量范围； • 定量下限； • 精密度与准确度； • 样品稳定性； • 提取回收率。