药物分析课件- 第十七章 合成抗菌药物的分析2

萘啶酸
喹诺酮类常 见药物
第一代
吡哌酸
喹诺酮类常 见药物
第二代
诺氟沙星
喹诺酮类常 见药物
第三代
环丙沙星
喹诺酮类常 见药物
第三代
左氧氟沙星
பைடு நூலகம்
喹诺酮类常 见药物
第四代
加替沙星
喹诺酮类常 见药物
第四代
司帕沙星
喹诺酮类常 见药物
第四代
莫西沙星
喹诺酮类常 见药物
第四代
二、化学结构与性质
喹诺酮类药 物性质
N CH3
非水溶液 滴定法
紫外分光 光度法
高效液相 色谱法
五、含量测定
酸碱性，疏水性
共轭系统
分离模式多样， 适用范围广， 专属性强等
第二节 磺胺类药物
磺胺类药物
磺胺类药物——化学治疗药物，母体为对氨基苯 磺酰胺(磺胺，Sulfonamide)。
O
H
H2N
SNR
O
磺胺类药物的贡献： 控制了死亡率很高的细菌性传染疾病； 磺胺类抗菌药物用于临床后，又研发出磺胺结构
H2N
O H
SNR
O
6、苯环上的反应
磺胺类药物分子结构中的苯环因受芳 伯氨基的影响,在酸性条件下可发生卤 代反应,生成白色或黄白色的溴化物沉
淀.
理化性质
7、N1和N4上取代基的反应 主要是N1上取代基的反应,取代基为含 氮杂环的可与生物碱沉淀剂反应生成
的利尿药、降糖药; 作用机制的阐明开辟了从代谢拮抗寻找新药的途
径。
一、发展概述
1908年合成作为偶氮染料的中间体的对氨基苯磺酰 胺。
1933年发表有磺胺结构片段的磺胺米柯定（百浪多 息，Prontosil）治疗由葡萄球菌引起败血症报告，研
究证明其具有抗抑链球菌和葡萄球菌的作用。 为提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。
羧基
1、酸碱两 性
氮
碱性和酸性中有 2、溶解
一定的溶解度
性
在水和乙醇 中溶解度小
3、紫外吸收 具有共轭基团,有 光谱特性 紫外吸收特性
二、化学结构与性质
喹诺酮类药 物性质
左氧氟 沙星有
4、旋光 性
氧氟 环丙 沙星 沙星
无
产生光 5、分解 遇光可
毒性
反应
分解
活性会 降低
6、与金属 离子反应
3,4位为羧基和酮羰基 的药物,与金属离子络
第十七章 合成抗菌药 物的分析
合成抗 菌药物
前言
是一类能抑制或杀灭 病原微生物的药物 (化学治疗剂)
喹诺酮 磺胺 抗结核
类
类
类
抗真菌 类
第一节 喹诺酮类药物 的分析
一、概述
喹诺酮类药 物的分析
喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。 优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、
安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无 交叉抗药性 等。 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第 三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。
四、特殊杂质检查
杂质 来源
工艺杂质 生产过程
降解杂质 贮运过程
原料、试剂、 中间体、副 产物、异构
体
贮藏、运输、 使用过程中
产生
F
F O
H3C N N
F
通过HPLC 法检查
O
COOH
R2
氧氟沙 星中有 关物质
O R1
N CH3
N
N
O
R3
O
F
COOH
N
O CH3
N
N
O
H3C O
N CH3
O COOH
合
三、鉴别试验
与丙二 酸反应
喹诺酮类药物为叔胺化合物,与 丙二酸在酸酐中共热时，呈现
棕色
红色
紫色
蓝色
对叔胺有选择性,但 机理尚不清楚
紫外分 光光度
法
三、鉴别试验
喹诺酮类药物分子结构具有 共轭体系,在紫外区有最大吸
收波长,可用来鉴别
TLC法 HPLC法
IR
三、鉴别试验
展开,比移值,对照 保留时间,峰面积 红外
(新型氟喹诺酮类)
各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势
分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱
应用
第1代 差
小
中等
窄
泌尿系感染
(G-,除铜绿)
第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染
(G-,铜绿,部分G+)
第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)
目前临床上使用较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺 甲噁唑（Sulfamethoxazole）。
磺胺类药物特点：脂溶性大，可通过血脑屏障，疗效确切。 但磺胺类药物在体内乙酰率较高，乙酰化物溶解度小，导致结 晶尿、血尿的产生。这也是限制磺胺类药物广泛用于临床的原 因之一。
化学结构
O
H
H2N
SNR
O
总的结构
磺胺嘧啶
化学结构
H2N
O
H
S
N
R
O
总的结构
磺胺甲恶唑
化学结构
H2N
O
H
S
N
R
O
总的结构
磺胺多辛
化学结构
磺胺异恶唑
H2N
O
H
S
N
R
O
总的结构
理化性质
1、性状 多为白色或类白色结晶性粉末
2、熔 融 变 色 磺胺熔 磺胺嘧 磺胺脒 磺胺醋 融显紫 啶显棕 显玫瑰 酰可显
蓝色 红色 紫色 棕色
O
H
3、酸性 碱性
H2N
SNR
磺酰 芳伯
O
胺基 胺基
4、芳伯胺基反应
磺胺类药物一般都有游离的芳伯胺基, 在酸性条件下与亚硝基发生重氮化反 应,再与β-萘酚发生偶合反应,产生橙黄
色或猩红色偶氮化合物沉淀
理化性质
5、磺酰氨基反应 药物分子结构中的磺酰氨基上的氢原 子比较活泼,可被金属离子如银铜钴取
代,生成不同颜色的金属盐沉淀
研究结果： 百浪多息及可溶性百浪多息在体外均无抗菌活性，其
结构中的偶氮基团并非其抗菌活性的“生效基团”。
推论： 具有抗菌活性的是其体内代谢物对氨基苯磺酰胺。
磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应用的 药物曾有20余种。
40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化 学治疗药物中的地位下降。但青霉素稳定性差、耐药性、过敏 等问题以及磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服，吸 收较迅速等特点，使得与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim) 等合用可使抗菌作用增强的磺胺类药物，仍为比较常用的抗菌 药。
第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)
药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2
二、化学结构与性质
喹诺酮类药 物化学结构
R2
R3 5
(3、4代)取代氟原子 6 7 8
R4
R5
可有不同 取代基
O
酮羰 基
4 3
COOH
2 1 N
羧基
R1 取代的氮原子
【发展概况与分代】
分代
代表药
第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA） 第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin)
(氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin)