第八章 药物基因组学与临床用药
药物基因组学的临床应用ppt课件
4
不良药物反应的影响
Meta-分析显示:1966-1996年间，严重 ADR的发生率为6.7%，不包括用药错 误 ADRs使住院期平均延长1-4天，使每位 病人多花费约$2300-5600 据估计药物遗传学因素是10-20% 的 ADRs产生的主要原因，并且是另外 15-40%的ADRs的引发因素之一。
1 Liem E et al. Anesthesiology 2004; 101:279-83;
12
种族和MAC
• 入选90个ASA 1 和2的 以色列患者. • 实验对象来自三个犹太种群：欧洲人，东方人和高加 索人 • 在切口之前令七氟烷的浓度为2%保持十分钟，观察 3cm切口时病人的体动情况。根据体动情况以0.2% 的幅度对气体浓度进行上下调整。 • 控制其他易混淆因素
10-25% 20-50%
3
不良药物反应
大多数的主要药物仅对25-60%的病人有效 在美国每年有超过200万例的不良药物反应 ，并有10万例死亡 US医疗保健系统每年要因ADRs花费近一千 亿美元
1.Mol Med 2002;7:201-4; 2.JAMA 1998;279:1200-5; Ingelman-Sundberg M. Int Med, 2001; Pirmohamed M, Park, B K, Trends in Pharmacological Sciences, June 2001
• • 未呕吐患者,18/58 (34%) 呕吐患者, 3/35 (9%), p< 0.05
• -381T>C变异体显现出了保护作用，可能改变 了5-HT3与受体的结合。
Candiotti KA, Curia L, Liu H, Zhang Y, Yang Z; IARS, Orlando, Florida 2007 (A-1436).
《药物治疗学》练习册参考答案.doc
上海交通大学网络教育学院医学院分院《药物治疗学》课程练习册参考答案第一章绪论一、名词解释1.药物（P1）2.药物治疗学（P1）3.合理用药（P2）二、单项选择题（请选择一个最佳答案）1. D2. A三、多项选择题（请选择两个或者两个以上正确的答案）1.ABCDE2. ABCDE3. ABC四、简答题1.临床药物治疗学和临床药理学的关系。
（P4）2.临床药物治疗学和内科学的关注点差异。
（P4）第二章药物治疗的一般原则一、名词解释1.药物过度治疗（P7）2.药物治疗的依从性（P9）3.药物治疗的经济性（P10）二、单项选择题（请选择一个最佳答案）1. A2. B3. D4. D5. D6.B7. A三、多项选择题（请选择两个或者两个以上正确的答案）1.ABCD2. ABCD3. ABCD4. AB5. BCD6. ABD7. ABC8. ABCD9. BCD10. ABCD 11. ABCD四、简答题1.药物治疗产生安全性问题的原因。
（P8）2.影响药物治疗有效性的因素。
（P9）3.药物治疗不依从性的定义以及不依从性的主要原因有哪些？（P9-10）4.药物治疗方案制定的一般原则o （P12）第三章药物治疗的基本过程一、名词解释1.治疗窗（P20）2.处方（P26）3.TDM （P24）二、单项选择题（请选择一个最佳答案）1. A2. B3. A4. A5. D6.C7.B8.B9. D 10. D三、多项选择题（请选择两个或者两个以上正确的答案）1.ABCD2. ABCDE3. ABD4. ABCDE5. ABCDE6. ABCDE7. BDE8. ABCDE9. ABCDE四、简答题1.简述药物治疗的基本过程。
（P14-16）2.试述药物处方的书写规则和注意事项。
（P27-28）3.什么情况下适用TDM? （P24）4.患者不依从性的主要类型和常见原因（P28）5.IE患者提供用药指导的基本内容包括哪些？（P29）第四章药物不良反应一、名词解释1.药物不良反应（P32）2.药物不良事件（P32）3.非预期不良反应（P33）4.药源性疾病（P32）5.药物警戒（P40）二、单项选择题（请选择一个最佳答案）1. A2. C3. A4. D5.C6. B7. D8. B9. B三、多项选择题（请选择两个或者两个以上正确的答案）1. CD2. AB3. ABCDE4. ABC5. ABCDE6. ABCDE7. ABCDE四、简答题1.简述药物不良反应的类型。
精准医疗背景下药物基因组学在临床药学中的应用
精准医疗背景下药物基因组学在临床药学中的应用随着生物技术的飞速发展，精准医疗作为一种个性化医疗模式逐渐走进人们的视野。
药物基因组学作为精准医疗的重要组成部分，在临床药学中扮演着至关重要的角色。
通过对个体基因信息、药物代谢途径和药效学特性等方面进行深入研究，药物基因组学为临床用药提供了更加科学合理的指导，有效提升了药物疗效和减少了不良反应的发生率。
本文将探讨精准医疗背景下药物基因组学在临床药学中的应用，为相关领域的研究和实践提供参考。
一、药物基因组学概述药物基因组学是研究个体与药物代谢途径、药效学特性等之间相互作用关系的一门交叉学科。
它主要包括药物代谢酶、药物靶点、药物转运蛋白等相关基因的遗传变异与临床药物反应之间的关联性研究。
药物基因组学的研究对象主要包括个体基因型、表现型、药物代谢途径、药物代谢酶活性等方面，通过对这些因素的研究，可以更好地了解个体对药物的反应规律，为个体化用药提供科学依据。
二、药物基因组学在药物疗效预测中的应用1. 药物反应相关基因的筛查通过对潜在影响药物反应的基因进行筛查，可以有效地预测个体对某种药物的反应。
例如，CYP450家族基因在药物代谢途径中发挥着重要作用，其遗传变异可导致个体对特定药物的代谢速率不同，从而影响药物的疗效和毒性。
因此，对CYP450基因的遗传变异进行筛查可以帮助临床医生更好地选择适合患者的药物剂量和药物种类，从而提高药物疗效。
2. 药物靶点基因的分析药物靶点是药物起作用的主要部位，其相关基因的遗传变异也会影响个体对药物的反应。
通过对药物靶点基因进行分析，可以更好地了解个体对药物的敏感性，从而为个体化用药提供依据。
例如，ACE基因的遗传变异可导致患者对抗高血压药物的反应不同，通过对ACE基因的分析可以帮助临床医生调整药物剂量，提高治疗效果。
三、药物基因组学在药物副作用预测中的应用1. 药物代谢酶基因的筛查药物代谢酶是药物代谢的主要效应器官，其遗传变异会导致个体对药物的代谢速率不同，从而影响药物的毒性。
8药物基因组学与临床用药
8-3 药物Βιβλιοθήκη 因组学的研究内容(六)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDPGT,UGT)
在体内多组织分布，以肝脏酶活性最高。能催 化药物、类固醇和TSH的G醛酸化，还参与胆红素、 短链脂肪酸、胆汁酸等内源性化合物的代谢排泄。 Gilbert综合征和Crigler-Najjar综合征是由于遗传变 异,使UDPGT氨基酸序列发生改变，使UDPGT活性丧失， 使体内胆红素的G醛酸化反应发生障碍，引起非结合 胆红素血症和轻度慢性高血胆红素。
8-2 药物基因组学的研究方法
选择药物作用与体内过程相关的候选基 因，鉴定基因序列的变异。常用的研究方 法： 1.表型分型：利用探针药物测定代谢酶的多态性。 2.基因分型：提取受试者的DNA直接分析基因变异，如PCR。优
点是结果可靠，不受患者身体状况及所用药物影响。
3.基因芯片技术：基因的载体。个体化用药的芯
快乙酰化 突破性发作
8-3 药物基因组学的研究内容 (五)甲基转移酶（methyltransferase,MT)
是催化甲基结合反应的酶，分为氧位(O-)、
硫位 (S-)及氮位(N-)等甲基转移酶。 1.氧位(O-)甲基化：催化儿茶酚胺类药物的 O-甲基化反应，包括DA、NA、AD 、L-DA、
MDA等。
是一个超级大家族酶系，CYP参与药物、致癌物、类固 醇激素、脂肪酸等氧化代谢。 该酶蛋白所含血红素+CO 450nm有Amax
CYP酶系分家族(阿拉伯数字,如CYP1) 、亚家族(大 写英文字母表示,如CYP1A)和酶个体3级(在同一亚 家族内根据酶被鉴定的先后顺序用阿拉伯数字编 序，用于区分不同的酶个体，如CYP1A1)。
CYP2C19酶即为S-美芬妥英羟化酶，CYP2C19遗传 变异是S-美芬妥英羟化代谢缺陷的分子基础。除 S-美芬妥英外，奥美拉唑、地西泮、去甲西泮、 氯胍、环己巴比妥、美沙比妥、阿米替林、丙米 嗪、氯米帕明、西酞普兰和吗氯贝胺等药物氧化 也经CYP2C19进行，其中S-美芬妥英、奥美拉唑和 氯胍主要经CYP2C19氧化代谢。 有5个突变基因，在人群中分弱代谢者(亚洲人） 和强代谢者（白种人）
《药物基因组学》课件
对可能出现不良反应的患者进行监测和干预，减轻 不良反应的严重程度。
新药研发与筛选
利用药物基因组学研究药物的靶标和 作用机制，加速新药的研发进程。
结合基因组学和蛋白质组学等技术， 发现新的药物靶点和创新的治疗策略 。
通过基因检测评估新药在不同个体内 的疗效和安全性，为临床试验提供依 据。
04 药物基因组学研究方法与 技术
药物代谢酶基因多态性
药物代谢酶是人体内催化药物代谢反 应的一类酶，其基因多态性可影响酶 的活性，进而影响药物代谢过程。
常见的药物代谢酶基因多态性包括细 胞色素P450酶系（CYP450）基因多 态性等。
药物转运蛋白基因多态性
药物转运蛋白是人体内负责药物转运 的一类蛋白质，其基因多态性可影响 蛋白功能，进而影响药物的分布和转 运。
转化医学
将药物基因组学的研究成果转化为临床实践 ，需要加强基础研究与临床应用的衔接，促
进转化医学的发展。
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
药物基因组学
目 录
• 药物基因组学概述 • 药物基因组学基础知识 • 药物基因组学在临床上的应用 • 药物基因组学研究方法与技术 • 药物基因组学面临的挑战与展望
01 药物基因组学概述
定义与特点
定义
药物基因组学是一门研究药物与基因相互作用关系的学科，旨在预测和优化药物治疗效果，降低不良反应风险。
药物代谢
药物进入人体后，经过一系列代谢过 程才能发挥药效。这些代谢过程由特 定的酶催化，而这些酶往往由特定基 因编码。
基因多态性与药物反应
01
基因多态性是指基因序列中存在 多种等位基因的现象，这些等位 基因可能导致个体间药物反应的 差异。
8 药物基因组学与临床用药
HGP data reported by Celera and Public Consortium
2/15, 2001
2/16, 2001
48 pages
62 pages
“The Sequence of the Human Genome”
“Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome”
常染色体显性遗传
•
变异基因属于显性基因，纯合子、杂合子都表现出疾病。 患病情况常有较大可变性。有些致病基因子代可以显现， 但也有隔代后重现者。 等属于常染色体显性遗传。
• 乙醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症、恶性高热症
常染色体隐性遗传
• 变异基因属隐性基因，纯合子才表现疾病，杂合子不表现。遗
指在杂合子中，两个等位基因都能得到表现。
多基因遗传
• 多基因遗传是由许多因子（遗传的和环境的）决定的遗
传。遗传的因子是多基因，这意味着由不同基因位置上 的许多基因所决定的，每个基因有一份小的附加效应。
第三节、药物基因组学的研究内容
（一）细胞色素P450酶系 （二）乙醛脱氢酶 （三）丁酰胆碱酯酶 （四） N-乙酰化转移酶 （五）甲基转移酶 （六）尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶 （七）单胺氧化酶
• 经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列 口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。 • 它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。部分激素和内 源性物质也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。
•遗传药理学(Pharmacogenetics)
基因组学--药物基因组学 ppt课件
ppt课件
9
实验室和（或）公司 1. Aeiveos Sciences Group (Seattle, WA) 2. Avitech Diagostics (Malvern, PA) 。 3. Eurona Medical, AB (Upsala 瑞典) 4. Gemini Research, Ltd (Cambridge, 英国) 5. Genaissance Pharaceeuticals, Inc
ppt课件 27
CYP2C19基因多态性影响临床疗效的另一 实例是质子泵抑制剂。 奥美拉唑、兰索拉唑和潘托拉唑等质子泵 抑制剂（抗酸及抗溃疡药）由P450酶代谢， 主要由S-美芬妥英羟化酶（S-mephenytoin 4’-hydroxylase, CYP2C19）,部分由CYP3A4 代谢。 CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制 剂的药动学，从而影响后者治疗相关疾病的 临床效果。
ppt课件 20
CYP2D6：异喹胍(debrisoquine)羟化酶，研 究很多，参与大量药物的代谢，如异喹胍 （抗高血压）、三环类抗抑郁药、镇痛药 (可待因、右美沙芬)、抗心律失常药。奎 尼丁和选择性5－羟色胺 为抑制剂 CYP2E1（二甲基亚硝胺、N－去甲基酶）： 负责许多挥发性麻醉药（如七氟醚、安氟 醚、甲氧氟烷、异氟醚、乙醚、三氯乙烯 和氯仿、乙醇及芳香类化合物，如苯、扑 热息痛及亚硝基二甲胺）的代谢 CYP3A4酶：参与多种麻醉药物的代谢
药物基因组学
ppt课件
1
概述 药物相关基因的分类
药物基因组学的研究方法
药物基因组学的应用
基因芯片技术在药物基因组学
研究中的应用
ppt课件 2
概述
1. 药物基因组学的定义
药物基因组学与临床用药PPT课件
根据患者的基因型选择合适的药 物和剂量，有助于提高药物的疗 效、减少不良反应和降低医疗成
本。
03
药物基因组学与药物作用 靶点
药物作用靶点的定义与分类
药物作用靶点是指药物在体内直接作用或调控的生物学分子，是药物发挥药效的物质基础。根据作用机制，药物作用靶点可 以分为酶、受体、离子通道、转运体等类型。
通过检测患者的基因变异等位基因， 预测患者对特定药物可能产生的不良 反应，降低用药风险。
新药研发与筛选
通过研究基因变异与药物反应的关系， 发现新的药物作用靶点，用于新药的 研发和筛选。
02
药物基因组学与药物代谢
药物代谢酶基因多态性
药物代谢酶基因多态性是指药物代谢酶的基因序列存在多种变异形式，导致酶的活 性、表达水平和功能存在差异。
需要更多的临床验证
虽然药物基因组学在理论上具有指导临床用药的潜力，但仍需要更 多的临床验证和实践经验来证明其实际效果和应用价值。
05
新药研发与药物基因组学
新药研发的流程与挑战
流程
药物发现、临床前研究、临床试 验、上市审批。
挑战
高风险、高投入、长周期、低成 功率。
药物基因组学在新药研发中的应用
药物靶点筛选与验证
优化联合用药方案
通过药物基因组学的研究，可以了解不同药物之间的相互 作用及其对个体基因表达的影响，优化联合用药方案，提 高治疗效果并减少不良反应。
药物基因组学在临床用药中的实践与挑战
临床应用的局限性
目前药物基因组学在临床应用方面仍处于发展阶段，其应用范围 和效果仍有限制和挑战。
缺乏标准化和规范化
目前药物基因组学的研究和应用缺乏标准化和规范化，不同实验室 和研究机构之间的研究方法和结果可能存在差异。
药物基因组学及其在合理用药中的应用_百替生物
药物基因组学及其在合理用药中的应用药物基因组学（pharmacogcnomics）是20世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学（functional genomics）与分子药理学的一门科学。
它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系，即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用药，提高用药的安全性和有效性，避免不良反应，减少药物治疗的费用和风险。
1、药物基因组学的研究内容与方法药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出来的，遗传多态性是药物基因组学的基础。
药物遗传多态性表现为药物代谢酶的多态性、药物受体的多态性和药物靶标的多态性等。
这些多态性的存在可能导致许多药物治疗中药效和不良反应的个体差异。
药物基因组学从基因水平揭示这些差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，在基因水平研究药效的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。
药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，不是以发现新的基因，探明疾病的发生机制，预见发病风险及诊断疾病为目的，而是研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性。
人体内有许多基因，每个基因都存在一系列的突变，但却只与一种疾病的病理相关，如肿瘤、风湿、糖尿病、心脑血管疾病、精神病等，因而在普通人群中，单个基因突变引发疾病的发生率是较低的，如肿瘤，常见的基因突变与疾病发生的相关性不超过5%，因此，任何单一基因突变时对疾病的预测或治疗价值都是有限的。
相反，单一基因的突变对药物作用的影响则是十分明显的。
因此，药物效应相关基因的研究比疾病相关基因的研究更具有临床使用价值。
药物基因组学通过对包括选择药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因进行研究，鉴定基因序列的变异，估计它们在药物作用中的意义，用统计学原理分析基因突变与药效的关系。
将基因的多态性与药物效应个体多样性紧密联系在一起并使它的研究结果更易于在临床得到应用。
药物基因组学与临床合理用药
药物基因组学与临床合理用药李!军!彭向前)!张!鉴!山东省立医院临床药理中心"济南!3(**3)#!)山东大学药学院$中图分类号!/0)(13!!文献标识码!.!!文章编号!)**342222"3**5#*(4*3[[4*3!!近年来"随着分子生物学%分子遗传学与分子药理学的发展"人们逐渐认识到不同个体对同一药物的不同反应"大多源于基因的差异&由此在药物遗传学的基础上发展形成了药物基因组学"在分子和基因水平上研究揭示个体对药物不同反应的机理"为研究高效和特效药物开辟了新的途径"同时为患者或特定人群寻找合适的药物及适宜的用药方法开辟了新的前景&F!药物基因组学的定义与研究内容药物基因组学!=H8I X8O;<E9;X>O N$是以效应和安全性为主要目标"研究药物体内过程差异的基因特性"以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应"从而研究开发新的药物和合理用药方法的一门新学科&它是基于功能基因组学与分子药理学"从基因水平研究人类个体对药物效应不同的分子机理的学科"对基因变异!多态性$的研究贯穿了药物基因组学的全过程&药物基因组学的发展在很大程度上归功于大制药公司的参与&各大制药公司对药物基因组学研究的兴趣是基于基因组学大幅度增加了药物标靶"扩大了寻找研发新药的潜力#等位基因多态性的分析方法用于药物临床试验"可缩短试验时间"降低开发成本’)(&但是"对广大临床医药工作者来说更关注于临床用药的有效性和安全性"更注重于运用药物基因组学的原理和方法指导合理用药的研究"通过基因变异与药物效应多样性的检测"制订合理用药方案"以实现药物的最佳疗效和最小毒副作用&F J F!药物代谢酶的基因多态性&药物代谢酶的基因多态性在人群中显示为个体的表型差异&一种基因的多态性有没有明确的临床意义"取决于基因多态性的分子基础%其他药物代谢酶基因的表达%正在服用的其他药物%伴发疾病和影响药物效应的其他多基因的临床特征&事实上"多数药物代谢酶都表现出有临床相关的基因多态性’3(&#a’6.+是参与代谢药物最多的一种代谢酶"它参与代谢目前市场上约((‘的常用药物")00[年发现了#a’6.+ 4\变异体"带有这种变异体的人"化疗相关性白血病发病率比未带者低’6(&D4乙酰基转移酶!D.P N$有D.P)和D.P3两种&D.P)的底物有对氨基苯甲酸和对氨基水杨酸等"其多态性形态至少有)2种#D.P3的底物有异烟肼%普鲁卡因胺%肼屈嗪和磺胺类等’+("其多态性可导致3种代谢方式"即快乙酰化型和慢乙酰化型&在用氨萘非特治疗癌症时"快乙酰化型病人的骨髓毒性比慢乙酰化型者高得多’)(&硫嘌呤甲基转移酶!P’VP$在巯基嘌呤%硫唑嘌呤等药物的代谢中起着重要作用"如治疗白血病的54巯基嘌呤"在体内主要是由P’VP代谢的&研究表明"人群中[0‘的人为高P’VP活力"))‘的人为中等P’VP活力" *166‘的人P’VP活力极低或缺失"活力极低或缺失者服用常规剂量的54巯基嘌呤可诱发造血系统毒性’3(&F J G!药物转运基因的多态性&许多药物进入体内的方式是通过细胞膜上的载体主动转运的&’4糖蛋白是一种重要的膜载体"它是由多药耐药性基因V$/4)基因编码的.P’依赖性跨膜外流泵"可从细胞内向外泵出某些药物或其代谢物’((&在’4糖蛋白基因的35外显子中有一个同义的单核苷酸多态性!不影响编码的氨基酸$46+6(#(P"在十二指肠的表型不同&纯合子变异性P P在十二指肠’4糖蛋白表达比纯合子##低一半&高血压实验治疗中编码骨架蛋白的.$$)基因的突变可增加细胞对离子转运能力"进而导致相关的高血压"它的突变所引起的高血压是盐敏感性的"因而对利尿剂的治疗敏感’5(&’4糖蛋白的基因多态性对药物的吸收和消除有重要意义"但其多态性与临床药物治疗的相关性目前尚未得到充分阐明&F J H!药物靶点的基因多态性&大多数药物都与特异性靶蛋白相互作用而发挥其药理效应"如受体%酶"信号传导通路中的蛋白质%细胞周期调控蛋白等!药物靶点基因的多态性与药物的作用密切相关"已发现3(种以上药物靶蛋白的基因多态性影响药物效应!&34肾上腺素受体是其中研究较多的一类"有6种多态性类型#.I<)5%M K$%M932%M B$ P H I)5+Z M E%可改变受体功能!具有)5%M K多态性的哮喘病人"比具有)5.I<的病人对支气管扩张药沙丁胺醇介导的受体下调脱敏感增加!与纯合子)5%M K相比"纯合子)5.I<和杂合子)5.I<对沙丁胺醇的反应性分别高(倍和3倍&(’!^;9?等&2’研究显示"阿片受体基因的))[位点具有多态性"其变异的发生率约为)*‘"在不同种族中这种多态性有着很大的差别"突变后阿片受体蛋白对&4内啡肽的结合能力比天然受体#野生型%的亲和力大6倍!除该受体基因本身突变外"受体基因调节部位的多态性对于应激$疼痛的耐受以及对药物的成瘾等均具有重要作用!G!药物基因组学与临床合理用药合理用药的核心是个体化给药!目前广为使用的方法主要是测定药物在患者体内的浓度"以药动学原理计算药动学参数"设计个体化给药方案!这一方法对于血药浓度与药效相一致的药物是可行的"但对于血药浓度与药效不一致的药物"如何达到个体化给药"目前尚无可靠的方法!由于任何两个人之间几乎不可能有同样的基因信息"即使同卵双生胞胎也不完全一样!药物基因组学就是以与药物效应有关的基因为靶点"以基因多态性与药物效应多样性为平台"研究遗传基因及基因变异对药物效应的影响"也就是研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性"这就弥补了只根据血药浓度进行个体化给药的不足"为以前无法解释的药效学现象找到了答案"为临床个体化给药开辟了一个新的途径!药物基因组学从基因水平给出了基因变异与药物效应之间的关系"基因的变异与药物效应的差异具有相关性!药物基因组学研究已经证实"药物相关基因的多态性以及病人基因的变异"是导致个体药物反应差异的重要原因!而个体基因的差异是一种普遍现象"所以个体化给药不仅是势在必行"而且必须从基因差异入手"患者对某些药物的反应率与其基因亚型之间的关系现已揭示"虽然药物基因组学并不能改善药物的效应"但这种关系能辅助临床人员在预测某一特定药物效应时"依据患者属何种代谢类型人群"使医生为患者选择疗效最佳的药物和确定最佳剂量成为可能&[’!通过对病人的基因检测"再开出(基因合适)的药方即(基因处方)!这种最恰当的药方"可使病人得到最佳的治疗效果"从而达到真正(用药个体化)的目的!目前"已有将药物基因组学知识应用于高血压$哮喘$高血脂和肿瘤等药物治疗中的成功病例&0")*’!H!展望随着蛋白质组学与药物基因组学研究相结合"将可从核酸和蛋白质水平综合阐明遗传多态性与药物疗效和毒副作用之间的关系!可以预料"药物基因组学将为特定人群设计最为有效的药物"为每一个病人设计最为理想的用药方案"不仅可以提高疗效"缩短疗程"而且可以减少毒副作用"降低医药费用!3)世纪将是分子生物医学的时代"药物基因组学的发展将最终导致药物代谢和遗传基础的彻底阐明"病人的遗传药理学信息将以基因芯片形式储存和调用"使得根据每个病人特定的遗传背景来选择药物成为可能&))’!今后"临床药物治疗模式将由诊断定向治疗转向基因定向治疗"弥补了目前只根据血药浓度进行P$V的不足"为临床个体化给药开辟了一条新的途径!参考文献!&)’张志勇"肖翠英"唐!尧1药物基因组学与合理用药&@’1中国药房"3**)")3#3%*26&3’吕素华1药物基因组学与合理用药&@’1中国药物与临床"3**+"+#3%*)(5&6’-E M>Y#."78M R E I.:"&89<E^@"E G8M S.N N;O>8G>;9;J#a’6.+ <E9;G K=EF>G H G I E8G X E9G4I E M8G E?M E B R E X>8&@’1’I;OD8G M.O8?,O>")00["0(#33%*)6)25&+’%;9T8M E T-@"/8?Eg#"$89>E M7"E G8M S#H8I8O G E I>T8G>;9;JG H E O;X X;9<E9E G>O?E J E O G>9H B X89N?E J>O>E9G>9?E W I>N;C B>9EX E G8W;M>N X&@’1D8G B I E")00["66)#5)((%*++3&(’"989N7""V O M E;?:&S’H8I X8O;<E9E G>O N4?I B<?>N=;N>QG>;9"?I B<G8I<E G"89?N>?EE J J E O G N&@’1D"9<)@V E?"3**6"6+[#5%*(6[&5’/>O H8I?""’I8G G"\>O G;I@S’H8I X8O;<E9E G>O N89?H K=E I G E9N>;9 O;9O E=G N"=;G E9G>8M N"89?;==;I G B9>G>E N&@’1:K=E I G E9N>;9")000"66*36[&2’^;9?#"&8J;I<Eg,"P>89V"E G8M S,>9<M E49B O M E;G>?E=;M Q K X;I=H>N X>9G H EH B X89’4;=>B XI E O E=G;I<E9E8M G E I NE9Q?;I=H>9W>9?>9<89?8O G>L>G K=;N N>W M E>X=M>O8G>;9NJ;I;=>8G E8??>O G>;9&@’1’I;OD8G).O8?,O>U,.")00["0(*05*[&[’V8I O H/S’H8I X8O;<E9E G>O N*G H E<E9;X>O N;J?I B<I E N=;9N E &@’1a E8N G"3***")2#)%*)5&0’胡大一"刘文玲"徐国辰1心血管药物基因组学与个体化用药&@’1中国医药导报"3**+"5#3%*)+6&)*’周!斌"刘!宏"殷!明1哮喘药物的基因组学研究进展&@’1中国临床药学杂志"3**6")0#)%*56&))’,>E N G%"-E I I8I>&".O O8;B>V@"E G8M S’H8I X8O;<E9;X>O N ;J?I B<N8J J E O G>9<G H E O8I?>;L8N O B M8I N K N G E X&@’1#M>9#H E X&8W V E?"3**6"+)*(0*。
药物基因组学试题
选择题
药物基因组学主要研究的是什么？
A. 药物与基因之间的相互作用（正确答案）
B. 药物与环境的相互关系
C. 药物与饮食的相互影响
D. 药物的生产工艺
下列哪项不属于药物基因组学的研究内容？
A. 药物代谢酶的基因多态性
B. 药物靶点的基因变异
C. 药物的化学结构分析（正确答案）
D. 药物反应的个体差异
药物基因组学在临床用药中的主要应用不包括？
A. 指导药物剂量调整
B. 预测药物疗效
C. 更改药物的生产工艺（正确答案）
D. 评估药物不良反应风险
哪种技术常用于药物基因组学中的基因检测？
A. 高效液相色谱法
B. 聚合酶链反应（PCR）（正确答案）
C. 红外光谱分析
D. 质谱分析
药物基因组学可以帮助实现哪种医疗模式？
A. 经验性医疗
B. 盲目性医疗
C. 个体化医疗（正确答案）
D. 标准化医疗
下列哪个基因与药物代谢酶的活性密切相关？
A. TP53
B. BRCA1
C. CYP2D6（正确答案）
D. CFTR
药物基因组学在药物研发中的作用是什么？
A. 缩短药物研发周期（正确答案）
B. 提高药物的生产效率
C. 降低药物的运输成本
D. 增强药物的口感
下列哪项不是药物基因组学研究的意义？
A. 提高药物治疗的有效性
B. 降低药物不良反应的发生率
C. 增加药物的销售量（正确答案）
D. 促进药物的个体化应用
在药物基因组学中，哪种变异类型对药物反应的影响最为显著？
A. 基因突变（正确答案）
B. 染色体结构变异
C. 基因组重复
D. 转录后修饰。
药物基因组学在临床药师决策中的应用
药物基因组学在临床药师决策中的应用研究方案：药物基因组学在临床药师决策中的应用摘要：本研究旨在探索药物基因组学在临床药师的决策过程中的应用，并提出相应的观点和方法，为解决实际问题提供参考。
研究将采用实验和调查相结合的方法，收集并整理相关数据，对其进行分析和解读。
通过对已有研究成果的借鉴和延伸，我们希望能够为药物基因组学在临床实践中的应用推动进一步发展。
1. 研究背景与意义药物基因组学是研究基因组在药物治疗中所起作用的学科。
通过检测患者的基因型和表型，可以更好地预测药物疗效和毒性，并指导临床药师的决策。
然而，目前对于药物基因组学在临床药师决策中的具体应用还相对较少。
本研究将探讨药物基因组学在临床药师决策中的应用价值，为实际工作提供参考。
2. 方案内容（1）确定研究对象：选择一组具有相同病症的患者作为研究对象，如感染性疾病患者。
（2）收集基因检测数据：使用基因检测技术，收集研究对象的基因型数据，并对其进行分析。
（3）收集药物治疗数据：根据研究对象的医疗记录，收集药物治疗数据，包括药物剂量、用药频率等。
（4）整合数据进行分析：将基因型数据与药物治疗数据进行整合，对其进行分析和解读。
（5）提出新观点和方法：在已有研究成果的基础上，结合分析结果，提出新的观点和方法。
3. 方案实施（1）实验步骤：1) 招募研究对象：选择一所医院作为合作机构，并联系该机构科室，招募具有感染性疾病的患者作为研究对象。
2) 收集基因检测数据：与合作医院的基因检测实验室合作，对研究对象的基因进行检测，并获得基因型数据。
3) 收集药物治疗数据：与合作医院的临床科室合作，收集研究对象的药物治疗数据，包括药物剂量、用药频率等。
4) 数据整合与分析：将基因型数据与药物治疗数据整合，应用统计学方法进行分析和解读。
5) 提出新观点和方法：根据分析结果，结合已有研究成果，提出新的观点和方法，推动药物基因组学在临床药师决策中的应用发展。
（2）调查步骤：1) 设计问卷：根据研究目的，设计调查问卷，包括目前临床药师在决策过程中是否应用药物基因组学、决策依据等问题。
药物基因组学在临床用药决策中的应用案例分析
药物基因组学在临床用药决策中的应用案例分析一、引言药物基因组学是研究药物与个体基因组之间相互作用的学科。
通过研究个体的基因型，可以预测药物的代谢情况、药效以及不良反应，从而实现个性化用药，提高用药效果，降低药物不良反应的发生率。
近年来，随着基因测序技术的不断发展和成本的降低，药物基因组学在临床用药决策中的应用逐渐受到重视并得到推广。
本文将从药物基因组学在药物代谢、药效和药物不良反应方面的应用进行案例分析，探讨其在临床用药决策中的具体应用和意义。
二、药物基因组学在药物代谢方面的应用案例分析1. 对华法林代谢的影响华法林是一种口服抗凝血药物，用于预防和治疗血栓性疾病。
其代谢主要通过CYP2C9和VKORC1基因编码的酶来完成。
CYP2C9基因的多态性会影响华法林的代谢速度，进而影响药物的剂量和疗效。
VKORC1基因的多态性会影响华法林的靶点敏感性，从而影响药物的抗凝效果。
根据个体的CYP2C9和VKORC1基因型，可以预测华法林的代谢速度和抗凝效果。
例如，CYP2C9*1/*3或*3/*3基因型的患者代谢华法林的速度较慢，需要减少剂量以防止药物积聚导致出血风险。
VKORC1基因型为CC的患者对华法林更为敏感，需要降低剂量以避免出血。
因此，在华法林用药中，根据患者的基因型调整药物剂量可以提高疗效，减少不良反应的发生。
2. 对贝那普利代谢的影响贝那普利是一种常用的抗高血压药物，主要通过ACE基因编码的酶来代谢。
ACE基因存在多态性，影响贝那普利的代谢速度和药效。
研究表明，ACE基因的I/D多态性与贝那普利的降压效果和不良反应有关。
ACE基因的D等位基因与降压效果的显著性和持续时间呈正相关，而I等位基因则与不良反应的发生率呈正相关。
通过对患者的ACE基因型进行分析，可以预测贝那普利的降压效果和不良反应的风险。
例如，对于ACE基因的DD基因型患者，贝那普利的降压效果更为显著，但可能伴随着咳嗽等不良反应。
因此，在贝那普利用药中，根据患者的基因型制定个性化用药方案，可以提高疗效，降低不良反应的发生率。
药物基因组学用药指导
药物基因组学简介药物遗传学（Pharmacogenetics）是研究遗传学多态性对药物反应（包括药物吸收、代谢、分布和排泄，药物安全性和耐受性，药物有效性）的影响的一门科学。
药物基因组学（Pharmacogenomics）是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。
遗传多态性是药物基因组学的基础。
药物遗传多态性可表现为药物代谢酶（影响药物的代谢，如细胞色素P450）的多态性、药物转运蛋白（影响药物的吸收、分布和排泄，如P－糖蛋白）的多态性以及药物作用受体或靶位（如β2肾上腺素能受体）的多态性等。
这些多态性的存在可能导致了许多药物治疗中药效和不良反应的个体差异。
药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，不是以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的，而是研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性。
人体内有许多基因，每个基因都存在一系列的突变但任何单一基因突变时对疾病的预测或治疗价值都是有限的。
相反，单一基因的突变对药物作用的影响则是十分明显的。
因此，药物效应相关基因的研究比疾病相关基因的研究更具有临床使用价值。
药物基因组学将基因的多态性与药物效应个体多样性紧密联系在一起，并使它的研究结果更易于在临床得到应用。
药物基因组学是以提高药物疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、转运、代谢、清除等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应，由此为平台开发新药、指导合理用药、提高药物作用有效性、减少药物不良反应、降低药物开发总成本，从而提高疾病的治疗质量。
药物基因组学研究的对象主要是药物代谢酶、药物转运体和药物受体基因。
通过明确这三类基因的序列及表达变化，来判断药物有效性、排泄规律及毒副作用。
药物基因应用与临床药学概括
西妥昔治疗
用西妥昔治疗
治疗成功
Langreth, R. (2008), ‘Imclone’s Gene Test Battle’, , 16May
8 HLA-B*1502 等位基因 9 尿素循环障碍(UCD) 10 CYP2C9 突变等 11 Vit K 环氧化还原酶 (VKORC1) 变异 12 家族性高脂蛋白血症 LDL受体缺损或突 变 13 G6PD 缺损 14 HLA-B*5701 等位基因
2*. 在危险人群中检测
FDA批准药品说明书中的遗传变异
药物基因应用于临床 药学概括
红河州第四人民医院 李金芩
药物基因组学
药理学
+ 基因组学
目标
药物反应的遗传易感性
个体化药物治疗
根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种 类和剂量 传统用药的新变革
药物治疗的有效性和毒性个体差异
80-
有效率:25%-80%
6040-
药物ADR严重
200-
全球死亡主要原因第
个体化用药
新的医学模式:个体化治疗 （Personalized Therapy），根据 分子诊断提出治疗方案
诊断
分子诊断预测反应
治疗
理想反应
打破试误医学的循环
个体化用药-个体化医学的先行领域
循证医学
病人 A药
B药
ADR 健康体系
疗效不同-浪费资源和时间 常见和不可预知的药物不良反应
循证医学 个体化用药
临床药物治疗学
临床药物治疗学复习资料(一)第一章绪论①合理用药四项原则：安全、有效、经济、规范②合理用药的含义：∙选用药物的药理作用能针对疾病的病因和病理生理改变；∙明确遗传多态性与药物反应多态性的关系，对药物产生的特异反应有应对措施；∙设计的给药途径和方法能使药物在病变部位达到有效治疗浓度并维持一定时间；∙治疗副作用小，即使有不良反应也容易控制或纠正；∙患者用药的费用与风险最低，但获得的治疗学效益最大。
③个体化给药是合理用药的重要原则。
第二章药物治疗的一般原则①药物治疗的一般原则：必要性、安全性、有效性、经济性、规范性②选择治疗药物的原则：选择对因、对症的药物；选择生物利用度高、能维持有效血药浓度的剂型和给药途径；避免合用可能产生不良相互作用的药物。
③造成过度治疗的原因：患者求医心切；虚假广告泛滥；保护性过度用药；片面追求经济利益④依从性是指患者遵从医嘱或治疗建议的程度，还包括遵守医疗约定，采纳健康促进行为的忠告。
不依从性是指患者不能遵守医生为其指定的治疗方案的行为。
⑤不依从的原因：医患沟通不够、缺乏信任；治疗方案繁琐难以执行；药物不良反应；错误执行；经济原因；患者自行停药。
⑥药物治疗方案制定的一般原则：为药物治疗创造条件；确定治疗目的，选择合适药物；选择合适的用药时机；选择合适的剂型和给药方案；选择合理的联合用药；确定合适的疗程药物与非药物疗法的结合。
第三章药物治疗的基本过程①治疗药物监测（TDM）通过测定血药浓度和观察药物临床效果，根据药代动力学原理调整给药方案，从而使治疗达到理想效果的一种方法。
②适用TDM的情况：治疗窗窄，毒副作用大且不易鉴别的药物，如茶碱、地高辛；个体血药浓度变化较大的药物，如三环类药物；具有非线性动力学特征的药物，如苯妥英钠；肝肾功能不全患者适用经肝肾代谢、排泄的药物，如氨基糖苷类抗生素、利多卡因；长期使用可能蓄积的药物；合并使用产生相互作用且影响疗效的药物；常规剂量下易产生毒性反应的药物。
第八章 药物基因组学与临床用药
二 遗传多态性的基本概念 是指发生率等于或大于1%的常见遗传性变 是指发生率等于或大于1%的常见遗传性变 型。
在药动学方面，转运蛋白的多态性可影响 药物的吸收、分布等。
在药效学方面，多数药物的作用靶点是蛋 白质（包括受体、酶、离子通道等），它 们都是相应基因表达的产物。
第二节 药物基因组学的研究方 法
DRD3受体 （三）DRD3受体
药物副作用也与受体遗传多态性有关，迟 发性运动障碍（TD）由于发生率高，且具 发性运动障碍（TD）由于发生率高，且具 有不可逆性，因而被认为是精神病治疗中 最严重的锥体外系副作用； DRD3受体多态性与长期抗精神病药物治疗 DRD3受体多态性与长期抗精神病药物治疗 的副作用有关。
（一）β2受体
是一种G 是一种G蛋白偶联的受体； 是内源性儿茶酚胺及许多药物的靶受体； 广泛分布并在调节心血管系统、呼吸系统 及代谢的功能时发挥重要作用。
（二）胰岛素受体
是一种细胞表面糖蛋白； 含有1382个氨基酸的单基因产物为其前提 含有1382个氨基酸的单基因产物为其前提 蛋白，经水解形成α 蛋白，经水解形成α和β亚基，两甲基经二 硫键相连，都有糖基化修饰； 胰岛素受体基因以发现至少15种SNPs。 胰岛素受体基因以发现至少15种SNPs。
第八章
药物基因组学与 临床用药
掌握药物基因组学的基本概念和遗传多态 性引起药物反应个体差异的机制。 熟悉药物代谢酶、转运蛋白和受体遗传多 态性与个体化药物治疗的关系。 了解药物基因组学的研究方法，如表型分 型、基因分型、基因芯片等技术、
概述 一 药物基因组学的基本概念 药物基因组学是20世纪90年代在遗传学、 药物基因组学是20世纪90年代在遗传学、 基因组学、遗传药理学基础上发展起来的 一门新兴的交叉学科，主要研究人类基因 组信息与药物反应之间的关系，利用基因 组学信息解答不同个体对同一药物反应上 确的 药物代谢酶： CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A
药物基因组学与合理用药
Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ
Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｉｓｈａｎ ２７７６００）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｅｓ ｉｓ ｉｅｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｅｓ ａｐｐｌｙｉｎｇ ｔｗｅｅｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
ｔＯ
ａｎ
ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｃｒｏｓｓ－－ｄｉｓｃｉｐｌｉｎｅ ｗｈｉｃｈ ａｐｐｅａｒｓ ａｆｔｅｒ ｍａｎｋｉｎｄ ｂｅｇａｎ
应，药物敏感性等展开研究。解决临床用药中经常碰到而又
没有引起足够重视的用药问题。也可以就罕见的个体差异行
万方数据
・４８８・
药物基因组学揭示了患者对某些药物的反应率与其基 因弧型之问关系。这种关系的确定能辅助ｌ临床人员在预测 某一特定药物时，患者属何种反应人群，使医生为患者选择 疗效最佳的药物和确定最佳剂量成为可能。已有人将药物 基因组学知识应用干高血压、哮喘、高血脂、内分泌、肿瘤等 药物治疗中。许多病人对高血压药物的不同药效和耐受性 也与遗传变异有关。Ｆｅｒｒａｒｉ发现一种细胞骨骼蛋白——内 收蛋白的基因多态性与高血压的发病、对钠敏感性以及对利
ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｈａｐｐｅｎｓ
ｂｅ
ａ
ｅｎｇａｇｅｄ
ｉｎ
ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｍｅｄｉ—
ｓｔｒｅｎｇｔｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｅｓ ａｐｐｌｙｉｎｇ
药物基因组学
张巍
概念及研究背景 研究内容与目的 研究方法和技术 案例
药物基因组学概述
药物基因组学的诞生
早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导致 药物反应的差异，如一些遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺 陷患者在接受抗疟药伯氨喹治疗后，引发严重的溶血。 1959年Vogel提出的“遗传药理学”就是药物基因组学的 一种雏形，它从单基因的角度研究遗传因素对药物代谢和 药物反应的影响，特别是遗传因素引起的异常药物反应。
• 研究目的 • 合理用药, 个性化治疗 • 新药的发现和开发 • 药物经济学意义
为什么药物疗效不一样?
药物受体基因多态性
大多数药物作用于药物靶蛋白，使其产生药理学效 应，如受体、酶或涉及信号转导、细胞周期调控或其他细 胞功能的蛋白质。许多编码药物靶蛋白的基因具有多态性。 药物靶蛋白的基因多态性对于药物作用可有明显的影响。 已发现25种以上药物靶蛋白的遗传变异能影响药物效应。
药物从进人体内到发挥作用直至被清除，是一个较为 复杂的过程。在这个过程中的任何一个环节出现问题都可 能引起药物效应的各种异常。药物作用的差异可以是药物 动力学或药效学差异。
个性化治疗
Michael Kauffman预言，未来疾病的划分将基于生物 作用机制和分子标记。利用药物基因组学的技术和方法 ，实现个性化、可预测、可预防的治疗策略，由此可发 展为临床药物基因组学(clinical pharmacog-enomics) 。
对于每一个药物来说，大约有10%～40%对人无效，对百 分之几或更多的人有副作用。如果制药公司利用药物基因组 学理论可以事先预见结果或筛选试验人群的话，其成功率就 会高得多。
药物基因组学应用案例
• 癫痫是一种临床常见的由多病因引起的慢性反复性发作的 神经系统常见疾病,具有发病率高、病程长、治愈率低等特 点,主要通过长期合理服用抗癫痫药物(AEDs)来控制疾病发 作。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
（二）在治疗药物监测中的应用
检测时机 监测样本 监测结果 监测预报
本章结束
二 遗传多态性的基本概念 是指发生率等于或大于1%的常见遗传性变 是指发生率等于或大于1%的常见遗传性变 型。
在药动学方面，转运蛋白的多态性可影响 药物的吸收、分布等。
在药效学方面，多数药物的作用靶点是蛋 白质（包括受体、酶、离子通道等），它 们都是相应基因表达的产物。
第二节 药物基因组学的研究方 法
DRD3受体 （三）DRD3受体
药物副作用也与受体遗传多态性有关，迟 发性运动障碍（TD）由于发生率高，且具 发性运动障碍（TD）由于发生率高，且具 有不可逆性，因而被认为是精神病治疗中 最严重的锥体外系副作用； DRD3受体多态性与长期抗精神病药物治疗 DRD3受体多态性与长期抗精神病药物治疗 的副作用有关。
以下是几种研究较多且临床意义较明确的 药物代谢酶： CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A
NAT2 （N-乙酰化转移酶） TPMT(硫嘌呤甲基转移酶) TPMT(硫嘌呤甲基转移酶) UGT（尿苷二磷酸UGT（尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶）
二药物转运蛋白的遗传多态性
血浆蛋白与药物的结合是影响药物在体内 分布的主要因素。因此，血浆蛋白的遗传 多态性可导致其与药物或其他血浆中物质 的结合改变，进而影响血药浓度和药物的 分布。
（一）β2受体
是一种G 是一种G蛋白偶联的受体； 是内源性儿茶酚胺及许多药物的靶受体； 广泛分布并在调节心血管系统、呼吸系统 及代谢的功能时发挥重要作用。
（二）胰岛素受体
是一种细胞表面糖蛋白； 含有1382个氨基酸的单基因产物为其前提 含有1382个氨基酸的单基因产物为其前提 蛋白，经水解形成α 蛋白，经水解形成α和β亚基，两甲基经二 硫键相连，都有糖基化修饰； 胰岛素受体基因以发现至少15种SNPs。 胰岛素受体基因以发现至少15种SNPs。
第八章
药物基因组学与 临床用药
掌握药物基因组学的基本概念和遗传多态 性引起药物反应个体差异的机制。 熟悉药物代谢酶、转运蛋白和受体遗传多 态性与个体化药物治疗的关系。 了解药物基因组学的研究方法，如表型分 型、基因分型、基因芯片等技术、
概述 一 药物基因组学的基本概念 药物基因组学是20世纪90年代在遗传学、 药物基因组学是20世纪90年代在遗传学、 基因组学、遗传药理学基础上发展起来的 一门新兴的交叉学科，主要研究人类基因 组信息与药物反应之间的关系，利用基因 组学信息解答不同个体对同一药物反应上 存在差异的原因。
对药物基因组学概念的理解： 1、为什么不同个体对同一药物的反应有差 异。 2、这种差异能否在基因组水平上被科学预 测，以指导临床正确和安全用药。 3、能否运用这种基因组多态性的信息为创 新药物的发现提供指导，减少风险。
20世纪80年代后期开始的人类基因组研究 20世纪80年代后期开始的人类基因组研究 计划（HGP）是当前国际生物医学领域内 计划（HGP）是当前国际生物医学领域内 的一项具有重大意义的研究项目，科学家 于2000年6月26日公布人类基因组工作草图。 2000年 26日公布人类基因组工作草图。 2001年 月国际HGP的科学家和美国Celera 2001年7月国际HGP的科学家和美国Celera 公司分别宣布将绘制人类基因变异图谱。
表型分型 基因分型 基因芯片技术
一 表型分型
药物代谢酶多态性的表型分型： 是通过检验个体的代谢能力来间接分析其 基因变异。
表型分型的优点： 只要控制好表型分型的试验条件（即肝、 肾功能正常，无合并用药等），其分型结 果可直观地反映出受试者对某些药物在体 内代谢的快慢程度。
二 基因分型
通过提取受试者DNA而直接分析基因变异， 通过提取受试者DNA而直接分析基因变异， 可以迅速、准确地诊断出有药物代谢或受 体活性异常的个体，且结果终身不变。
白蛋白是血浆中含量最多的蛋白质，主要 维持血浆的胶体渗透压，同时也是负责药 物和血浆中转运的主要蛋白。
其他血浆转运蛋白还包括：α1其他血浆转运蛋白还包括：α1-酸性糖蛋白、 视黄醇结合蛋白、甲状腺结合蛋白、运皮 质醇蛋白、铜蓝蛋白、运铁蛋白、运血红 素蛋白等。
α1（一） α1-酸性糖蛋白
是一种含糖较多的蛋白质，有5 是一种含糖较多的蛋白质，有5条糖基链与 多肽链的异亮氨基酸残基相连； 由181个氨基酸组成； 181个氨基酸组成； 有三种变异型，A F1、 有三种变异型，A、F1、S。
如：聚合酶链反应（PCR）、限制性片段长 如：聚合酶链反应（PCR）、限制性片段长 度多态性（RELP）等。 度多态性（RELP）等。 PRC测定的优点：基因分型结果可靠，不受 PRC测定的优点：基因分型结果可靠，不受 患者身体状况及同时服用的药酶抑制剂和 诱导剂的影响。 PRC测定的缺点：测定方法建立复杂，干扰 PRC测定的缺点：测定方法建立复杂，干扰 因素多，不适宜常规检测。
（二）P-糖蛋白
是一种重要的药物转运体； 主要功能是依赖能量将细胞内的药物及代 谢物泵出； 主要在肝、肠、肾或者其他重要器官； 它的遗传多态性也是影响药物分布的重要 因素。
三药物作用受体的遗传多态性
受体遗传性至少包括了基因和蛋白质两个 水平上的多态性。 受体遗传多态性指人群中一定数量（一般 >1%）的个体发生在受体结构基因或调节基 >1%）的个体发生在受体结构基因或调节基 因上的突变。突变类型可以是基因量不同的生物信息分子以 高度密集的方式有固定在固相支持物上而 形成的微阵列。
遗传多态性对治疗急性淋巴细胞白血病 （ALL）药物的疗效和毒副作用有很大影响， ALL）药物的疗效和毒副作用有很大影响， 个体化给药可以改善治疗结果。人们正在 试图设计一种“ALL芯片” 试图设计一种“ALL芯片”，可协助临床医 生迅速客观制定ALL个体用药方案。 生迅速客观制定ALL个体用药方案。
第四节 药物基因组学在临床用药中 的应用
（一）个体化治疗方案的制订 （二）在治疗药物监测中的应 用
（一）个体化治疗方案的制订
根据个体基因变异与药动学、药效差异的 关系设计临床个体化用药方案，以充分发 挥药物对机体的作用，不仅可以增加首剂 处方的有效性，还减少患者的毒副作用。
与某一药物对机体个体化治疗有关的基因 可能包括： 1、与药动学有关的酶及转运体的相关基因。 2、药物作用靶点的相关基因。 3、与疾病或疾病危险因素有关的基因。 4、造成体内生理过程个体差异的基因。
第三节 药物基因组学的研究内容
药物代谢酶的遗传多态性。 药物转运蛋白的遗传多态性。 药物作用受体的遗传多态性。
一药物代谢酶的遗传多态性
药物代谢酶遗传多态性的分子机制： 包括拼接部位突变造成的缺陷、微卫星核 苷酸序列重复、基因重复、点突变并产生 提前的终止密码、氨基酸置换导致蛋白稳 定性或催化能力变化、基因缺失等、