一致性评价重磅参考资料：(USP1092)溶出度试验的开发和验证
手把手教你做出仿制药四条溶出曲线
手把手教你做出仿制药四条溶出曲线书立读完本文大约需要8分钟2016 年 3 月 5 日，国务院办公厅印发了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，仿制药一致性评价工作正式展开。
仿制药一致性评价工作中，首先需要评价的是仿制制剂与参比制剂在体外溶出曲线要一致。
然而，将仿制制剂与参比制剂做到体外四条溶出曲线一致，并不是一件容易的工作。
作者将平日的工作经验总结出来，欲与大家交流分享。
开始前的准备将 BCS 再次分类生物药剂学分类系统（BCS，biopharmaceutics classification system）是 1995 年由 Amidon 提出的基于药物溶解性质和渗透性差异的分类系统，分为四类。
对于体外四条溶出曲线而言，溶解性性质比渗透性更实用，因此根据溶解性质的差异将BCS 再次分类，分为 A 类（Ⅰ和Ⅲ）和 B 类（Ⅱ和Ⅳ）。
之所以这样二次分类，是因为Ⅰ和Ⅲ、Ⅱ和Ⅳ分别在体外呈现出相同的溶解度性质。
将化合物根据pH-溶解度差异来分类《仿制药质量一致性评价·口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》中提出，在进行溶出度实验之前，建议绘制化合物 pH-溶解度图。
那么根据 pH-溶解度的差异性，也可以将化合物分为两类：一类是溶解度不存在 pH 依赖性或差异性。
暂且将饱和溶解度无 pH 依赖性的原料药分为 a 类。
另一类是溶解度存在 pH 依赖性或差异性，其饱和溶解度随 pH 值增加而增加，或随 pH 值增加而降低。
将这类化合物分为 b 类，比如 NAISD 类的布洛芬、双氯芬酸钠等。
这样分类如何应用呢？举个例子。
如表 1 所示，双氯芬酸钠在不同介质中的饱和溶解度差异性较大，再结合根据上述 BCS 的二次分类，那么可将双氯芬酸钠可定义为 Bb 类化合物。
之所以这样区分，是为了建立自我工作模型，以后在工作遇到相同的化合物，直接进行套用，从而降低工作量。
如何快速有效地做出四条溶出曲线？根据化合物性质不同，其溶出曲线难易程度也是各有差别。
口服固体制剂仿制药一致性评价体内外相关性研究进展
磅賜诗件砒礼Drug Evaluation Research第43卷第12期2020年12月・2565・口服固体制剂仿制药一致性评价体内外相关性研究进展刘湾，涂亮星，杨世林•，金一.江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，江西南昌330004摘要：目前仿制药在我国医药市场占据很大规模，口服固体制剂一致性评价得到的关注最多。
其中药品的体内外相关性一直是研究者关注的重点及难点，如何通过控制再评价品种与参比制剂体外某些特性(如溶出、制剂学因素等)的相似，达到两者体内生物等效，对于缩短药品的一致性评价进度，降低研究成本具有重大的意义。
就目前口服固体制剂一致性评价体内外相关性的相关研究进展进行综述，以期为开展口服固体制剂一致性评价研究工作提供参考。
关键词：口服固体制剂；一致性评价：溶出；制剂学因素中图分类号：R944.2文献标志码：A文章编号：1674-6376(2020)12-2565-06DO1:10.7501/j.issn.l674-6376.2020.12.039Research progress of in vitro and in vivo correlation evaluation method for generic oral solid preparationsLIU Wan,TU Liangxing,YANG Shilin,JIN YiNational Engineering Research Center for Manufacturing Technology of Traditional Chinese Medicine Solid Preparations, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanchang330004,ChinaAbstract:At present,generic drugs occupy a large scale in Chinese pharmaceutical market,and the consistency evaluation of oral solid preparations gained the most attention.The in vitro-in vivo correlation(IVIVC)study is the hot point and difficulty on researches about evaluation of oral preparations,it is benefit for decreasing the research progress and cost of drug consistency evaluation that how to control the similarity of some vitro characteristics(such as dissolution and formulation factors,etc.)of the reevaluate preparation and the reference preparation to achieve the vivo bioequivalence of them.This article will review the current research progress on the IVIVC of oral solid drug consistency evaluation,in order to provide reference for the study on the consistency evaluation of oral solid preparations.Key words:oral solid preparations;consistency evaluation;dissolution;formulation factors中国是仿制药生产大国，总体仿制药市场规模达到5000亿元，占总药品消费市场的约40%,然而在现有的18.9万个药品批文中，其中95%是仿制药批文，制药企业绝大部分以仿制药为主⑴。
USP体内生物等效性试验指南(第二部分)
【重磅推送】USP<1090>体内生物等效性试验指南第二部分本文翻译自USP39-NF34 <1090>Assessment of drug product performance-Bioavailability, Bioequivalence, and Dissolution.溶出度和体外产品性能作为法定物质，USP专论提供了公开的质量标准，包括一系列检查方法，分析用对照以及限度标准。
大多数口服固体制剂，包括口服悬浊液，需要进行溶出度或者药物释放度检查。
药物溶出度和药物释放度检查分别在USP 通则溶出度<711>与释放度<724>章节中有描述。
这些公开的质量标准用来进行质量控制检查以及上市获准。
只有获得管理机构允许时，USP专论中的溶出度检查才与BA及BE相关联。
如果没有这个关联，其将仅仅作为批放行的质量控制检查的方法。
FDA的指导原则包括1.《行业指导原则-速释口服固体制剂溶出度检查Guidance for Industry—DissolutionTesting of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms（1977）》(/; 请以文件名检索)，2.《行业指导原则-延迟释放制口服制剂：开发、评估及体内外相关性的应用Guidance forIndustry—Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, andApplication of In Vitro/In Vivo Correlation（1977）》(/; 请以文件名检索)。
溶出度和体外生物利用度药物溶出度和释放度检查在药物制剂开发过程中非常有用，可鉴别关键生产属性如辅料性质、生产工艺等对药物制剂特性的影响。
在药物开发过程中，需要确定最优溶出度条件以辨别药物制剂处方及生产工艺变更。
药学一致性评价中的体外溶出和质量研究
药学一致性评价中的体外溶出和质量研究刘振, 分析服务部高级总监September, 20162概要体外溶出和质量研究的一般考虑 经验分享和实例分析药明康德一体化的分析服务平台药学一致性评价分析研究法规要求和流程1普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则•20150205总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告（2016年第61号）•20160318总局关于发布药物溶出度仪机械验证指导原则的通告(2016年第78号)•20160429总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016年第87号）•20160519总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年第120号）•2016081634No.标题CTD 编号 8.4 原辅料的控制 3.2.P.4 8.5 制剂的质量控制3.2.P.5 8.5.1 质量标准 3.2.P.5.1 8.5.2 分析方法3.2.P.5.2 8.5.3 分析方法的验证 3.2.P.5.3 8.5.4 批检验报告 3.2.P.5.4 8.5.5 杂质谱分析3.2.P.5.5 8.5.6 质量标准制定依据 3.2.P.5.6 8.6 对照品 3.2.P.6 8.7 包装材料 3.2.P.7 8.8 稳定性3.2.P.8 8.8.1 稳定性总结3.2.P.8.1 8.8.2 后续稳定性承诺和稳定性方案 3.2.P.8.2 8.8.3 稳定性数据 3.2.P.8.39 参比制剂 9.3 质量考察 9.4 溶出曲线考察9.5 溶出曲线稳定性考察 10 质量一致性评价 10.1 质量标准比较10.2 关键质量属性研究10.3 参比制剂与被评价制剂的检验结果 11 溶出曲线相似性评价11.1 体外溶出试验方法建立（含方法学验证） 11.2 批内与批间差异考察 11.3溶出曲线相似性比较结果分析数据汇总调研： 各国药典、标准、数据库 分析方法开发验证： 主要包括溶出曲线、有关物质体外溶出曲线对比检测 批内批间差异考察、相似性评价 质量标准研究和对比检测 杂质谱分析，关键质量属性 稳定性试验 参比制剂和试验制剂5概要经验分享和实例分析药明康德一体化的分析服务平台药学一致性评价分析研究法规要求和流程 体外溶出和质量研究的一般考虑26溶出分析方法开发和溶出曲线对比方法需求：选择性/灵敏度/准确度/精密度（VOC ）方法开发：满足阶段性的需求和使用目的）风险评估 ：耐用性，重现性 方法确定：区分定义关键方法性能影响参数方法验证 持续优化和变更指导药物制剂的研发，评价仿制制剂的质量，溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。
美国药典溶出度试验方法的建立与验证指导原则的解读
小结
➢注重实操，关注细节。 ➢认真验证，数据为优。 ➢逻辑缜密，有理有节。 ➢宽容有度，得心应手。
重点关注
1、溶出的目的 2、造成溶出差异的因素
➢ 样品（是我们想知道，想找出的） ➢ 试验（是不想要的，应降到最低）
3、目测检视 4、方法学验证
谢谢！
溶出度与释放度的方法学验证
准确度
溶液稳 定性
专属性
验证 项目
耐用性
线性范 围
精密度
测定方法与验证-方法学验证
专属性
胶囊
辅料与其他 活性成分
沉降篮
干扰来自何方？如何除去干扰？
测定方法与验证-方法学验证
专属性应注意的问题
• 空白包括：其他活性成分（复方制剂中）、 辅料、包衣、油墨、沉降篮、胶囊壳、装 置（桨、杆、篮）等。
自动取 样
对比验证 内容
试验设计
取样应注意的问题
➢ 手动取样与自动取样要进行比较验证 ➢ 自动取样应注意日常性能检查和维护 ➢ 自动取样的装置要注意对溶出杯中流体力学的
干扰。 ➢ 自动取样的验证还包括：
残留药物的扣减 药物的吸附 洗涤或循环洗涤
试验设计
滤膜吸附及验证
滤过与离心
滤膜吸附的考察
滤膜吸附的验证
美国药典溶出度试验 方法的建立与验证指
导原则的解读
2017.6.30
涵盖内容
▪ 总体评价 ▪ 溶出介质 ▪ 溶出仪器 ▪ 实验设计 ▪ 测定方法与验证
总体评价
限度 范围
区分 力
总体 评价
稳定 性
变异 范围
总体评价-限度
▪ 限度范围应考虑的问题
1、多批次的考量 2、具有代表性 3、具有针对性（针对重点药品） 4、考虑样品的稳定性
一致性评价重磅参考资料：(USP1092)溶出度试验的开发和验证(续
圣诞礼物 一致性评价重磅参考资料：（USP1092）溶出度试验的开发和验证（续）20151225刘建华医药信息新药开发3.分析整理溶出步骤也是一个复杂的样品制备过程。
用于测定溶出过程中药物溶出量的处理和分析过程，称为“分析整理”。
虽然本章讨论的分光光度法和高效液相色谱法是最常用的分析方法，其他适宜的分析技术也可以使用。
在第5节，将详细描述方法验证标准。
3.1 样品处理溶出样品在取样后，需要进一步的处理，使能够满足样品释放量的分析方法的测定要求。
例如，过滤可用于除去未溶解的颗粒物样品，或者避光、冷藏贮存样品。
此外，样品可能需要稀释至方法线性范围内的测定浓度。
使用高效液相色谱法时，尽可能采用流动相稀释至样品以减少溶出介质对样品测定的影响。
根据产品特性的要求，其他类型的处理方式也是存在的。
例如加入适当的试剂使产生干扰的物质消除或者失活。
然而，分离可能是不可能的或需要的不是必需的，在一些情况下，在原位测量的方法，如纤维光学或电化学测定方法可能是有用的。
3.2 过滤在上面1.1章节中已经讲述。
3.3 离心离心处理样品是不优选的，具体原因有以下几个方面：在固体颗粒除去之前，药物溶解可以继续发生，是药物的溶出浓度增大，并且离心的动力也可能导致增加溶解的药物颗粒。
然而当所有常见滤膜对药物均有吸附或者所有滤膜均干扰药物的测定时（例如，使用荧光定量），可以选择离心法处理样品。
离心法可以证明是有用的，在方法开发的过滤材料的适用性评价。
3.4 分析方法用于溶出度测定的常用分析方法一般为分光光度法或液相色谱法。
分光光度法较高效液相法更简便快捷，并且分光光度法较HPLC法更容易自动化，并且溶剂量使用较少。
但是分光光度法测定需要专属性良好。
高效液相色谱法是首选的原因有很多，如提供较宽测定范围，减少了需要稀释样品的步骤，提高了低浓度样品的分析灵敏度，并且可用于辅料或者多组分互相干扰的样品的测定。
目前的高效液相色谱系统采用自动进样器，提高了自动化。
苯磺酸氨氯地平片体外溶出度一致性评价及体内生物等效性研究
苯磺酸氨氯地平片体外溶出度一致性评价及体内生物等效性研究池王胄胡旭华（上海天慈国际药业有限公司上海 201315）摘要目的：考察苯磺酸氨氯地平片体外溶出曲线相似性与体内生物等效性，以评估国产制剂与参比制剂的质量一致性。
方法：建立体外溶出测定方法以评价在不同溶出介质中国产制剂与参比制剂的溶出一致性；同时，在60名中国健康成年志愿者中进行临床体内生物等效性评价。
结果：在体外不同溶出介质中待评价的两种片剂累计溶出均大于85%；生物等效性中餐前餐后的药峰浓度、药时曲线下面积的几何均值比的90% CI均在92%～104%内。
结论：苯磺酸氨氯地平片国产制剂产品质量与参比制剂具有一致性，且粉末直压法工艺简单，降低了生产成本，提高了生产效率。
关键词苯磺酸氨氯地平 体外溶出度 生物等效试验中图分类号：R927.11; R972.4 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2023)23-0107-04引用本文池王胄, 胡旭华. 苯磺酸氨氯地平片体外溶出度一致性评价及体内生物等效性研究[J]. 上海医药, 2023, 44(23): 107-110.In vitro dissolution consistency evaluation and in vivo bioequivalence studieson amlodipine besylate tabletsCHI Wangzhou, HU Xuhua（Shanghai Tianci International Pharmaceuticals Co., Ltd., Shanghai 201315, China）ABSTRACT Objective: To investigate the similarity of the in vitro dissolution curves and in vivo bioequivalence ofamlodipine besylate tablets and to evaluate the quality consistency between homemade amlodipine besylate tablet and its reference listed drug (RLD). Methods: An in vitro dissolution determination method was established to evaluate the consistency of the dissolution between homemade tablets and RLD in different dissolution media. At the same time, in vivo bioequivalence evaluation was carried out in 60 healthy adult volunteers in China. Results: The cumulative in vitro dissolution of the two tablets to be evaluated in different dissolution media was greater than 85%. The bioequivalence results showed that the 90% CI for geometric mean ratios of C max and AUC0-72 h on an empty stomach and after meals was within 92% to 104%. Conclusion: The product quality of amlodipine besylate tablets is consistent with that of RLD, and the powder direct compression method is simple, which can reduce production cost and improve production efficiency.KEY WORDS amlodipine besylate; in vitro dissolution; bioequivalence苯磺酸氨氯地平片属于外周动脉血管扩张剂，适用于高血压患者（单独用药或与其他抗高血压药物合用）和慢性稳定性心绞痛及变异型心绞痛患者（单独用药或与其他抗心绞痛药物合用），机理是作用在血管平滑肌来降低外周血管阻力和血压[1-2]。
（完整版）USP-1092-溶出度试验的开发和验证（中英文对照版）.docx
（完整版）USP-1092-溶出度试验的开发和验证（中英文对照版）.docx（ 1092）溶出度试验的开发和验证【中英文对照版】INTRODUCTION前言Purpose目的The Dissolution Procedure: Developmentand Validation<1092>provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolution procedures and the accompanyinganalytical procedures. It addresses the use of automation throughout the testandprovides guidance and criteria for validation.It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretation of acceptance criteriafor immediate-and modified-releasesolid oral dosage forms.溶出实验:开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。
本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。
同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。
Scope范围Chapter<1092>addresses the development andvalidationof dissolution procedures,with a focus on solid oral dosage forms.Many of the concepts presented, however, may be applicable to other dosageforms and routes of administration. General recommendations are given with theunderstandingthat modifications of the apparatus and procedures as given in USP general chapters need to be justified.<1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。
USP溶出度试验开发和验证(中英文对照版)
（1092）溶出度实验的开发和验证【中英文对照版】INTRODUCTION前言Purpose目的The Dissolution Procedure: Developmentand Validation <1092> provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolution procedures and the accompanyinganalytical procedures. It addresses the use of automation throughout the testand provides guidance and criteria for validation. It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretation of acceptance criteriafor immediate- and modified-release solid oral dosage forms.溶出实验:开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。
本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。
同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。
Scope范围Chapter <1092> addresses the development andvalidation of dissolution procedures, with a focus on solid oral dosage forms.Many of the concepts presented, however, may be applicable to other dosageforms and routes of administration. General recommendations are given with theunderstanding that modifications of the apparatus and procedures as given in USP general chapters need to be justified.<1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。
(完整版)USP-1092-溶出度试验的开发和验证(中英文对照版).docx
（ 1092）溶出度试验的开发和验证【中英文对照版】INTRODUCTION前言Purpose目的The Dissolution Procedure: Developmentand Validation<1092>provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolutionprocedures and the accompanyinganalytical procedures. Itaddresses the use of automation throughout the testandprovides guidance and criteria for validation.It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretationof acceptance criteriafor immediate-and modified-releasesolid oral dosage forms.溶出实验:开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。
本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。
同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。
Scope范围Chapter<1092>addresses the development andvalidationof dissolution procedures,with a focus on solid oral dosage forms.Many of the concepts presented, however, may beapplicable to other dosageforms and routes of administration. General recommendations are given with theunderstandingthat modifications of the apparatus and procedures as given in USP general chapters need to be justified.<1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。
一致性评价重磅参考资料：(USP1092)溶出度试验的开发和验证
一致性评价重磅参考资料：（USP1092）溶出度试验的开发和验证2015-12-25刘建华医药信息新药开发译者：刘建华国药集团工业有限公司前言目的：溶出度试验的开发和验证（1092）目的是为溶出度的测定提供了全面的开发和验证的方法以及相应的分析技术。
本指导原则贯穿溶出度测定的全部过程，并对方法验证提供了指导和验证标准。
同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂产生的数据和接受标准进行说明。
范围：本指导原则讨论了溶出度试验的开发和验证，重点是固体口服剂型。
所提出的概念也可能适用于其他剂型和给药途径。
对于一些不同于USP章节中的设备和程序均已给出合适的解释。
本指导原则的基本框架如下：1.前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估）1.1滤膜相容性研究（Performing Filter Compatibility）1.2原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定1.3选择溶出介质和体积1.4选择溶出设备（桨法和篮法以及其他方法）2.方法开发2.1脱气2.2沉降2.3搅拌2.4研究设计2.4.1取样时间点2.4.2观察2.4.3取样2.4.4清洗2.5数据处理2.6溶出度试验的评估3.分析整理3.1样品的处理3.2过滤3.3离心3.4分析过程3.5光谱分析3.6HPLC分析4.程序化4.1溶出介质的准备4.2样品的选择和取样时间的设计4.3取样和过滤4.4清洗4.5使用软件和计算机处理结果4.6找出需要验证的存在偏差的过程5.验证5.1专属性/安慰剂的干扰5.2线性和范围5.3准确度/回收率5.4精密度试验5.4.1重复性试验5.4.2中间精密度试验5.4.3重现性试验5.5耐用性试验5.6对照品和供试品的稳定性试验5.7程序化验证6.接受标准6.1普通速释制剂6.2缓释制剂6.3控释制剂6.4多重溶出度试验6.5溶出度结果的解释6.5.1普通速释制剂6.5.2缓释制剂6.5.3控释制剂7.参考文献1. 前期评估（对产品发展以及溶出度方法开发的前期研究评估）在方法开发之前，对用以评价剂型的溶出行为的滤膜、溶出介质、介质体积和溶出设备进行筛选是非常重要的。
USP_1092_溶出度试验的开发和验证中英文对照版
（1092）溶出度试验的开发和验证【中英文对照版】INTRODUCTION前言Purpose目的The Dissolution Procedure: Developmentand Validation <1092> provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolution procedures and the accompanyinganalytical procedures. It addresses the use of automation throughout the testand provides guidance and criteria for validation. It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretation of acceptance criteriafor immediate- andmodified-release solid oral dosage forms.溶出实验:开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。
本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。
同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。
Scope范围Chapter <1092> addresses the development andvalidation of dissolution procedures, with a focus on solid oral dosage forms.Many ofthe concepts presented, however, may be applicable to other dosageforms and routes of administration. General recommendations are given with theunderstanding that modifications of the apparatus and procedures as given in USP general chapters need to be justified.<1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。
18-附件2-一致性评价申报资料立卷自查暨审查工作用表填写说明2018.01.05
附件2一致性评价申报资料立卷自查暨审查工作用表填写说明一、品种综合信息1、批准信息（1.1-1.6）应按照申报资料信息填写药品通用名称、商品名、批准文号（包括历年的批准文号）、规格、执行标准、药品有效期。
2、申报概况（1.7-1.12）根据《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求》中概要部分内容填写：药品注册及变更批准证明性文件是否提供、临床信息和不良反应是否提供、再评价品种处方工艺是否变更、自评估报告是否提供、是否按照CTD格式提交资料等信息。
3、检验报告（1.13）根据（3.2.P.5.4）批检验报告部分内容填写1.13检验报告部分。
二、原研产品及参比制剂信息1、原研产品信息（2.1）根据原研产品上市情况填写相关信息。
2、参比制剂信息（2.2）按照总局2017年第100号公告以及《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》等规定的要求，选择和确定参比制剂。
申报资料应明确注明参比制剂信息，并提供所用参比制剂来源证明资料；凡是采用非总局公布目录产品作为参比制剂的，2.2.1项应选择“其他说明”，同时填写生产企业名称及产品相关信息；如提供了参比品标签/样品照片/说明书中的任意一项，则在相应栏目选“提供”；三项均未提供，选“未提供”。
说明书采用网络版本（如PDF格式）打印件，不认可。
每个规格原则上应提供3批（至少1批）参比制剂的考察数据，考察与一致性评价紧密相关的关键质量属性，例如性状、溶出度/释放度、含量、有关物质等（检验报告可列为附件）。
每个规格的参比制剂原则上应提供3批样品的溶出曲线考察数据，以考察其溶出行为的批内和批间均一性。
对有文献报道或者研究资料表明有光照、高湿、高温、氧化等条件下不稳定的品种，建议考察参比制剂溶出曲线稳定性，为实验室复核结果的重复性提供支持。
三、产品研究信息1、处方组成1.1、原料药及辅料（3.1.1-2）：应提供原料药及辅料的批准证明文件、质量标准、检验报告、BSE/TSE风险声明等资料制剂可能含有一个或多个原料药，含有多个原料药的可能存在既有国产来源的原料药也有进口原料药，应根据申报品种处方及提供的证明资料如实填写。
一致性评价之体外溶出试验——溶出数据库
一致性评价之体外溶出试验——溶出数据库溶出度试验是评价口服固体制剂内在质量的一种重要手段，旨在保证不同生产企业生产的同一药品的口服固体制剂具有相同的品质和疗效。
按照《总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)的通告》(2016年第120号)，溶出曲线相似性评价研究资料是申报的必备材料之一。
参比制剂的溶出曲线和溶出条件是开展体外溶出度试验的首要条件。
一致性评价的三个重要节点，图片出自中国产业信息网药渡数据——溶出数据库包括四个子库，分别为美国FDA溶出库、日本溶出库、BCS分类-WHO数据库和BCS分类-US数据库。
溶出数据库目前已收录了超过3000条数据，其中包括美国FDA溶出数据约1270条，日本溶出数据约1260条、WHO的BCS分类数据库约120条和美国的BCS分类数据约380条。
1.FDA溶出库本数据库涵盖了FDA官网公布的所有溶出数据，根据官网不定期更新，并可支持8种关键词检索，包括药物名称、剂型、溶出介质、容积、USP溶出方法、转速、推荐采样时间和更新日期等。
本数据库也可通过药渡数据一键搜索访问，支持该药物的中英文名、商品名或者别名检索。
本数据库检索结果包括药物名称、剂型、USP溶出方法、转速(RPMs)、溶出介质、容积(mL)、推荐采样时间(minutes)和更新日期，其中可根据需要按照药物名称首字母排序或更新日期早晚调整结果显示顺序。
图中字体为蓝色的药物名称，点击后可进一步查看完整的溶出信息。
本文以Calcifediol为例，点击黄色圆框内的“Calcifediol”，跳转到黄色箭头所示窗口，该窗口可以完整展示列表页未展示完全的内容。
2.日本溶出库本数据库涵盖了日本橙皮书官网所有药物的溶出数据，每月更新一次，并可提供活性成分(日文/英文)、参比制剂(全部/是/否)、溶出试验(全部/是/否)和药品品质情报(全部/是/否)等关键词检索。
本数据库可提供日英文活性成分名、参比制剂、溶出试验和药品品质情报集等信息，可根据需要按照日英文活性成分名调整显示顺序。
溶出度试验
• 7.2.3 醋酸盐缓冲液——模拟中等酸性胃液的介质 • 浓度一般为0.05mol/L，pH值一般为3.4～6.0 • 醋酸易挥发，导致pH值变化，溶出速率变化 • 测定时间长的药物不宜采用醋酸盐缓冲液作介质 • 7.2.4 磷酸盐缓冲液(PBS)——模拟中等酸性至弱碱性胃液或 肠液的介质浓度一般为0.05mol/L，pH值一般为4.5～7.6
定性 、水的pH值不确定性 • 泼尼松校正片(FDA 10mg片)以pH为6.0、6.6和7.4的水作介 质，溶出结果有2～10%的变化 • 2.2 介质的温度 • 影响药物的溶出度，温度高——溶出快 • 一般温度变化1℃，溶出速率变化约5％
• 规定±0.5 ℃
2.3 介质的体积
介质体积：指20℃～25℃室温下的体积。规定介质体积应
二、溶出度试验的意义
• 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物由制剂中的释 放、生理条件下药物的溶出度或溶解作用及药物在为胃肠道 的生物膜通透性。而药物制剂中的释放、生理条件下药物的 溶出度具有决定性作用，因此药物的体外溶出度有可能预测 体内行为。 • 1、评价制剂批间的质量的一致性； • 2、指导新制剂的开发； • 3、产品发生某些变更后，如处方、生产工艺、生产场所的 变更和生产工艺的放大后，确保药品质量和疗效的一致性。
介质pH值应准确至规定值的±0.05，介质的pH值一般不 超过7.6。如需使用更高pH值的介质，则应有充分的理由 并进行验证 肠溶制剂：建议先用酸性介质，然后添加适宜温度的缓 冲溶液，再用酸或碱调节至所需的pH值
• • • •
8、介质的温度： 口服制剂：37 ± 0.5℃ 直肠用制剂：38 ± 0.5 ℃ 经皮给药制剂：32 ± 0.5 ℃
药物溶出度试验方法的验证
药物溶出度试验方法的验证概述药物溶出度试验是一项重要的药物质量控制方法，用于评估药物在特定溶媒中的溶出速度和程度。
本文将探讨药物溶出度试验方法的验证，确保试验结果准确可靠。
一、试验方法选择药物溶出度试验方法的选择应根据药物特性、制剂类型和产品要求等因素综合考虑。
常见的试验方法包括美国药典（USP）溶出度试验、欧洲药典（EP）溶出度试验和中国药典（CP）溶出度试验等。
二、验证参数的确定验证药物溶出度试验方法时，需明确以下参数：1. 单一或多个试验条件：例如，使用不同pH值、温度和搅拌速度等条件进行试验；2. 药物释放曲线的判定：通过选定特定时间点或选定时间段内累积药物释放量的百分比等方法进行判定；3. 溶出度试验仪器的准确性和重复性：对于采用自动化仪器进行试验的情况，需验证仪器的准确性和重复性，并进行适当的校准或调整。
三、实验操作步骤药物溶出度试验的实验操作步骤包括以下几个方面：1. 试剂准备：准备适当的溶媒，并根据试验方法要求进行调整；2. 试验器具准备：根据试验方法选用合适的试验仪器，并进行适当的校准和清洁；3. 试验条件设定：根据验证参数确定的试验条件进行设定，包括温度、搅拌速度等；4. 样品准备：制备样品溶液，确保样品溶液的浓度适当；5. 试验进行：将样品溶液加入试验器具中，开始试验，并记录试验时间；6. 结果分析：根据试验方法要求，进行药物释放曲线的分析和数据处理。
四、数据处理与结果分析药物溶出度试验的数据处理和结果分析要根据试验方法的要求进行。
一般来说，需要计算溶出度曲线的均值、标准差、变异系数等参数，并与设定的试验条件进行比较。
此外，还需对实验结果进行统计学分析，如方差分析等，以判断试验方法是否可靠。
五、验证报告撰写药物溶出度试验方法的验证应编写验证报告，报告内容一般包括以下几个方面：1. 验证目的和背景：明确验证的目的和背景；2. 验证参数和试验条件：列出已确定的验证参数和试验条件；3. 样品准备和试验操作：详细描述样品准备和试验操作步骤；4. 数据处理和结果分析：对试验数据进行处理和分析，并阐述结果的可靠性和合理性；5. 结论和建议：根据验证结果，给出验证结论和相关建议；6. 附录：附上试验记录和相关数据等。
滤膜吸附在制剂溶出方法开发中的应用
滤膜吸附在制剂溶出方法开发中的应用药物制剂给药后，在人体内生理介质条件下，制剂崩散成诸多小的颗粒，颗粒解聚，药物溶解。
溶解后的药物渗透进入小肠上皮细胞，接着吸收进入血液循环。
最终到达靶器官，靶组织，靶细胞，发挥疗效。
不可能每每去检测药物在体内的分布及药物在血液循环的浓度，如何更好的通过体外研究的方式去预测体内的治疗效果-体外溶出的方法的建立已经成为制剂研发工作者预测制剂体内释放与吸收的有利手段，进而评价制剂的生物利用度与临床治疗效果。
在一定程度上，体外溶出方法已经作为评价制剂质量一致（当制剂研发过程中，发生生产场地，生产设备，生产处方与工艺变更，制剂溶出一致性，可以保证治疗质量的一致性。
），保证批次间质量不发生变化，甚至指导创新药制剂研发（一般情况下，创新药开发过程中，溶出度最大化作为追求，进而提高药物在体内的释放与吸收，增加药物在体内的暴露量，进而可以考察创新药在患者中的疗效）。
如何开发出稳健的溶出方法，在创新药开发中起到举足轻重的作用。
介绍如何去开发溶出方法的文章不胜枚举，而滤膜吸附作为溶出开发中至关重要的一步，却鲜有人去介绍。
不同时间点的溶出液溶解不同量原料药，其中亦包含难以溶解的辅料。
包含难溶性颗粒的溶出液是不能直接进高效液相色谱去检测的，即使是使用紫外分光光度计去检测，难溶性颗粒也会导致检测基线不稳定，进而影响检测结果的真实性与重现性。
这个时候，通常会使用滤膜过滤其溶出液。
那么就牵涉到滤膜的选择性问题。
一般滤膜可以分为水膜系和有机膜系。
水膜系可以过滤水性介质，过滤有机溶剂易于造成滤膜溶解，介质中会增加不必要的杂质。
有机膜系作为疏水的滤膜，一般过滤有机溶剂，当然可以也可以用于水性介质的过滤，只是在过滤水性介质的时候，会有吃力感觉。
所以如果水膜满足过滤要求，还是建议用水膜。
水膜系滤膜中具有不同的孔径，一般为0.22μm、0.45μm和0.8μm。
以前在学校养细胞的时候，通常会使用0.22μm的膜去过滤PBS和细胞培养液，制备无菌溶液。
溶出度高级课程
80% 30min
30分钟后药物溶出度[%]标示量
400mg
600mg
103.0
97.7
102.9
100.5
104.6
100.2
102.5
105.1
100.9
102.3
101.5
100.0
101.2
98.3
400
6 100.6 1.41 1.41
98.6
600
6 101.7 1.02 1.00
• 至少双份
• 最高浓度应不超过仪器的线性范围
• 合适的最小平方衰退程序
• r2>0.98
• Ｙ轴截距在95﹪置信区间必须不明显偏离 0
浓度水平(﹪)
制剂规格的溶 出度
药物浓度 (ug/ml)
平均吸收值 （n=2）
吸收单一值
40﹪
3.2315
0.12680
0.1268 0.1250
3.4924
0.13705 0.1378
97.25 95.22 99.29
97.94 98.08 97.57
平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
97.86 97.21 98.52
98.78 98.24 97.90
平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
98.31 97.20 99.41
131.80
98.55 96.85 97.33
0.3485
0.5350 0.5215
0
0
5
10
15
Concentration ug/ml
12.9117
0.50985
0.5139 0.5058
120﹪
12.5259
最新USP-1092-溶出度方法的开发和验证(中英文对照版)第一部分(1)
最新USP <1092>：溶出度方法的开发与验证(中英文对照)-开发部分2015-2020 USP通则-制剂专家委员会修订了USP 41溶出度方法的开发与验证<1092>通则，全文内容发表在PF46(6)，最后的评论限期为2019年1月31日。
主要修改部分如下：1.1.2节中溶解度测试和原料药在不同介质中的稳定性分为了两部分：1.2.1溶解度和1.2.2稳定性，这样可以讨论地更加清楚。
在修订部分给到了溶出方法数据库的参考文献，供使用者参考。
同时修订内容中提到了参考文献：溶解度测试通则<1236>，该通则在PF44(5)中被提出，是溶解度测试的指南。
2．1.3节中介质和体积的选择包含了USP对于漏槽条件新的描述。
修订部分中更加清楚的阐述了与体积的关系。
3．2.4.1节更新了“取样时间点部分”，以呼应最近的FDA指南更新的“取样时间点部分”。
4．2.5数据处理章节引用了一篇新的参考文献。
该文献中提到了一种情形：低溶解度的口服溶液在展示生物利用度时也许不合适。
文献提到了一种方法即用体外溶出曲线的方法初步评估体内溶出。
5．3.4分析方法章节加入了一个新图，用来描述在溶出样品分析时遇到的情形:溶出成分有全部或者部分进行了衍生化者降解。
6．5.3准确性和回收率章节中加入了延迟缓释制剂中原料药成分在酸性阶段测试时释放至酸性介质中，溶出后成分有降解发生的情况。
这种情形在验证时必须考虑到，需要提示的是，该情况在溶出<711>接受标准表3中没有被认识到。
7．在6.5.2延迟制剂章节更新部分，讨论了耐酸的延迟制剂在酸性阶段的测试结果，不仅要考虑溶出的原料药成分，降解物也需要考虑到。
限于译者水平有限，有不足的地方或者不正确的地方还请读者包涵，谢谢批评与指正。
<1092>THE DISSOLUTION PROCEDURE: DEVELOPMENT ANDVALIDATION<1092>溶出度试验的开发和验证INTRODUCTION前言Purpose目的The chapter provides a comprehensive approach covering items to consider for developing and validating dissolution procedures and the accompanying analytical procedures. It addresses the use of automation throughout the test and provides guidance and criteria for validation. It also addresses the treatment of the data generated and the interpretation of acceptance criteria for immediate- andmodified-release solid oral dosage forms.该通则提供了在溶出度方法开发和验证过程中，以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。
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一致性评价重磅参考资料：（USP1092）溶出度试验的开发和验证2015-12-25刘建华医药信息新药开发译者：刘建华国药集团工业有限公司前言目的：溶出度试验的开发和验证（1092）目的是为溶出度的测定提供了全面的开发和验证的方法以及相应的分析技术。
本指导原则贯穿溶出度测定的全部过程，并对方法验证提供了指导和验证标准。
同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂产生的数据和接受标准进行说明。
范围：本指导原则讨论了溶出度试验的开发和验证，重点是固体口服剂型。
所提出的概念也可能适用于其他剂型和给药途径。
对于一些不同于USP章节中的设备和程序均已给出合适的解释。
本指导原则的基本框架如下：1.前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估）1.1滤膜相容性研究（Performing Filter Compatibility）1.2原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定1.3选择溶出介质和体积1.4选择溶出设备（桨法和篮法以及其他方法）2.方法开发2.1脱气2.2沉降2.3搅拌2.4研究设计2.4.1取样时间点2.4.2观察2.4.3取样2.4.4清洗2.5数据处理2.6溶出度试验的评估3.分析整理3.1样品的处理3.2过滤3.3离心3.4分析过程3.5光谱分析3.6HPLC分析4.程序化4.1溶出介质的准备4.2样品的选择和取样时间的设计4.3取样和过滤4.4清洗4.5使用软件和计算机处理结果4.6找出需要验证的存在偏差的过程5.验证5.1专属性/安慰剂的干扰5.2线性和范围5.3准确度/回收率5.4精密度试验5.4.1重复性试验5.4.2中间精密度试验5.4.3重现性试验5.5耐用性试验5.6对照品和供试品的稳定性试验5.7程序化验证6.接受标准6.1普通速释制剂6.2缓释制剂6.3控释制剂6.4多重溶出度试验6.5溶出度结果的解释6.5.1普通速释制剂6.5.2缓释制剂6.5.3控释制剂7.参考文献1. 前期评估（对产品发展以及溶出度方法开发的前期研究评估）在方法开发之前，对用以评价剂型的溶出行为的滤膜、溶出介质、介质体积和溶出设备进行筛选是非常重要的。
1.1滤膜相容性研究在获得准确试验结果中，过滤是一个样品制备的关键步骤。
过滤的目的是为了去除溶出液中未溶解的药物和辅料。
如果不把未溶解的药物和辅料从供试品溶液中去除，那么那些未溶解的药物颗粒会继续溶解并改变试验结果，因此，如果取样管中没有过滤器，必须对溶出度样品立即过滤。
过滤同时也可去除可能干扰测定的不溶性辅料。
选择适当的过滤材料是非常重要的，和应该完成的，并且最好在早期的溶出开发过程中用实验进行确定。
在选择滤膜中重要考虑是滤膜的材料，型号和孔径大小。
过滤器的选择是根据评价过程中溶出程序开发的早期阶段，在后期试验中可能需要重新考虑，比如药品或成分的变化以及辅料质量的变化（微晶纤维素粒径的改变）。
用于溶解试验的过滤器有管路过滤器，过滤盘或frits，滤头，或针头式过滤器。
过滤材料必须与介质和药物兼容。
一般的孔径范围从0.20到70μm，如果需要其他孔径的过滤器同样可以使用。
如果原料药的粒度很小（例如，微分化颗粒或纳米颗粒），找到一个过滤器孔径滤除这些小颗粒滤膜至今还具有挑战性。
过滤可能发生对药物的吸附，并需要进行评估。
过滤材料将与溶解介质相互作用，影响单个溶质的回收率，必须通过具体案例进行考虑。
不同的过滤材料具有不同的药物结合特性。
滤膜对药物的吸附率依赖于药物浓度。
因此，吸附性应在预期浓度范围内不同浓度样品溶液进行评估。
由于药物吸附是可饱和的，弃去一定体积的初滤液收集随后的续滤液，以达到接近原来的溶液浓度的样品也是可取的。
通常选择适合的过滤材料，最大限度地减少滤膜吸附干扰，润湿滤膜对减少吸附也是必要的。
此外，从过滤器滤下的溶出物不干扰检测也是非常重要的，一般可以通过溶出介质过滤前后进行比较得知，滤膜是否干扰样品的测定。
根据要过滤样品溶液的体积以及样品溶液中颗粒的量选择滤膜孔径。
使用正确的滤膜孔径将提高溶液的通过率和回收率，并减少滤膜堵塞。
使用大孔径滤膜过滤小体积溶液，可以导致样品溶液损失量过大而收集不到所用样品量；使用小孔径滤膜过滤，需要更高的压力和较长的时间，并且溶液滤膜迅速堵塞。
用于USP装置4的过滤器使用时需要特别注意，因为他们使用在流中（应该是自动取样器中的过滤装置），不溶颗粒沉积在过滤器，创造流动的阻力。
在自动化系统的情况下，对滤膜材料和孔径大小的过滤器的选择可以用类似的方式来手动过滤。
流通过滤器的流量和堵塞可能自动化系统中是关键的。
通过试验比较过滤和未过滤的标准和样品溶液差别，验证该滤波器是适当。
这是通过首先制备一个合适的标准溶液和样品溶液。
例如，准备在烧杯中一个典型溶解的样品，大力用磁力搅拌器搅拌使药物溶解完全。
对于标准溶液，比较过滤溶液（弃去的适当体积后）和未过滤的溶液品的结果；样品溶液，比较过滤样品（弃去适当体积后）和离心分离，过滤解决方案。
1.2原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定在选择合适的溶出介质的过程中，需要确定原料药的物理化学特性。
在溶出度试验需要决定溶出介质的组成，重要的是要评估缓冲液和pH值，以及不同的表面活性剂（如果需要）对药物的溶解度和稳定性的影响。
在37℃通过测定不同介质中的饱和浓度，用摇瓶溶解法（平衡溶解度）测定药物的溶解性，为了平衡药物和溶出介质中缓冲液之间的离子潜在影响，使用盐酸和氢氧化钠的混合物对溶解度进行研究；除了典型的缓冲溶液。
在某些情况下，评估药物在37℃以外条件下（即，25℃）的溶解度可能也是必要的。
在溶解度试验过程中应检查上清溶液的pH值，以确定在溶解过程中pH值是否改变。
也可使用其他可供选择的方法进行溶解度测定。
溶出典型的介质可如下（未按照优先顺序列出）：稀盐酸，在生理pH值范围为1.2-7.5缓冲溶液（磷酸盐或者醋酸盐），模拟胃或肠液（含有或不含酶）和水。
例如某些药物，药物和缓冲液或盐的不相容可能会影响缓冲液的选择。
用缓冲液和酸的体积摩尔浓度对药物有增溶作用，这个因素也需要评估。
有时候水溶性介质中（酸性水溶液或缓冲溶液）可能添加一定比例的表面活性剂（如十二烷基硫酸钠（SDS），聚山梨醇酯，或十二烷基二甲基氧化胺）以提高药物的溶解度。
选择用于溶解度试验的表面活性剂时应涵盖所有常用种类的表面活性剂，比如阴离子、非离子型和阳离子，当已经确定一个合适的表面活性剂时，应对表面活性剂不同的浓度进行研究，以确定达到漏槽条件所需的最低浓度。
一般情况下，表面活性剂的浓度高于它的临界胶束浓度（CMC）。
表1列出了溶出介质中常用的表面活性剂，表中提供了CMC的近似的临界值，以便我们参考，此外，表中所列表面活性剂并不全面，不能排除未列出的表面活性剂。
其他表面活性剂，如羟丙基β-环糊精，已被用来作为溶出介质添加剂来提高难溶性化合物的溶解，美国食品药品管理局（FDA）溶出度数据库中，已经收载含有羟丙基β-环糊精的溶出介质（1）。
通常情况下，表面活性剂的加入量以满足达到漏槽条件所需的溶出介质体积。
由于使用不同级别的表面活性剂会影响药物的溶解度，因此要控制表面活性剂的级别和纯度。
例如，SDS只有在技术级和高纯度级别才可以使用。
在使用HPLC方法进行分析时，从不同来源的聚山梨酯（吐温）80会影响它的适用性。
反离子或pH值可能会影响表面活性剂溶液的溶解性或稳定性。
例如，当含有SDS的磷酸盐缓冲液中钾盐浓度为0.5mol/L时，就形成了沉淀析出，但是使用磷酸钠制备含有SDS 的介质时，可以避免这种现象发生。
通常，溶出介质为缓冲盐溶液，但是，对于非pH值依赖性的产品可以使用纯化水作为溶出介质。
不推荐使用纯化水作为溶出介质的原因：水的质量取决于它的来源，而水的pH 值不像缓冲溶液能够严格控制。
此外，水的pH每天都变化在运行期间也会改变取决于原料药和辅料。
另外使用水性有机溶剂混合物作为溶出介质是不推荐的，但是，特殊情况下（有充分适当的理由），也是可以接受的。
必要时，应该对原料药的稳定性进行考察，在所选择的溶出介质中加入辅料，在37℃条件下进行考察。
这种升高的温度潜在的降低溶液的稳定性（降解）。
稳定性应允许有足够的时间来完成或重复分析过程。
当沉淀发生时，物理稳定性也需要关注，因为室温或冷藏贮存时会降低药物的溶解度。
1.3溶出介质和体积选择当开发一个溶出试验方法时，一个目标是满足漏槽条件，漏槽条件定义为溶出介质体积至少为体积药物饱和溶液的所需体积的三倍。
当满足漏槽条件后，溶出度结果能够更好的反映药物制剂的质量。
在适当条件下，介质不满足漏槽条件也是可以接受的。
溶解介质的组成和体积取决于药物溶解性试验的结果。
例如，表面活性剂的选择和浓度选择，需要根据药物溶解度数据和溶出度曲线进行判断。
当交联明胶胶囊或明胶包衣的制剂溶出失败时，在溶出介质中允许使用酶，这同溶出度（711）指导原则一致，。
在Capsules–Dissolution Testing and Related Quality Attributes（1094）中可以找到发生交联现象和采用酶进行方法开发的研究。
其验证应根据第5节规定的所使用酶作为溶出度测定的方法验证要求进行验证。
另一种选择是使用胃液和人工胃液或者人工肠液。
这些溶出介质可能包含生理表面活性成分，如牛黄胆酸。
这些溶出介质也可能含有乳化剂（卵磷脂）和增加渗透压的组分，比如生理盐水溶液。
同时，缓冲液的离子强度或体积摩尔浓度是可以操作的。
设计的溶出介质代表了胃和小肠的进食和空腹状态。
这些溶出介质在速释制剂（IR）建立体内溶解行为建模方面是非常有用的，特别是这些速释制剂含有脂溶性的原料药，并可能有助于理解与消化液的生理构成相关的制剂的溶出动力学。
溶解动力学的成功模型已经发表，主要用于速释制剂。
在缓释剂型减少药物溶解行为的影响，使用的这些溶出介质的不同需要进行评估。
体外性能测试并不一定需要空腹和餐后状态的媒体建模。
对于肠溶制剂，酸中释放度是溶出度的一部分（（711）方法A或者方法B）。
制药针对于药物标签中说明在酸中释放度不得过标示量的10%或者在酸液中降解而包有抗酸包衣的药物。
根究具体情况进行解决，可能的解决方案包括：酸性介质中添加表面活性剂或者调整质量标准）在选择溶解介质时，应注意通过分析确保原料药在整个过程中的稳定性适当。
在某些情况下，如抗坏血酸的抗氧化剂，可用于在溶出介质中，以保证药物的稳定性。
有些时候这些是不够的。
化合物快速降解形成稳定的降解物，单独监测降解物或与原料药联合监控可能比只分析原料药更适合。
采用高效液相色谱分析（包括超高效液相色谱等液相色谱法）替代光谱分析相比对降解的影响较小。
对于药典装置1（篮法）和装置2（桨法），溶出介质的体积可以从500到1000毫升不同。