第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药汇总
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2. 细胞凋亡：特殊生长因子缺乏，激活“凋亡蛋白”致 死
亡。
3. 氧化应激：细胞线粒体氧化磷酸化过程，产生过多 “氧自由基”，发生膜脂质过氧化，致细胞死亡。
第一节 抗帕金森病药
帕金森病（PD）：锥体外系功能障碍，表现震颤、强直、 行动徐缓。
病因 ⑴原发性：黑质—纹状体多巴胺（DA）能神经通路障碍 ⑵动脉硬化性 ⑶脑炎后遗症性 ⑷化学物质中毒性（抗精神病药物、CO、Mn）
苄丝肼（色丝肼）：相似卡比多巴
2. 单胺氧化酶-B抑制药（MAO-B抑制药） MAO-B功能：主要分布在黑质-纹状体，降解DA。
司来吉兰
作用、应用 （1）迅速进入中枢，选择性抑制MAO-B，降低DA代谢
（2）合用L-DOPA，有利消除“开-关”反应。
（3）神经保护剂，抑制黑质-纹状体羟自由基生成，延迟 变性和PD发展
第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药
退行性疾病：指慢性进行性中枢退行性变产生的疾病 帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD） 亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）
发病机制 1. 兴奋毒性：中枢兴奋性递质谷氨酸（Glu）释放，激
动相应受体，及活电压依赖性钙通道，Ca++内流↑， 细胞内钙超载，致细胞死亡。
一、胆碱酯酶抑制药
他可林
第一代产品，食物影响吸收，易通过血脑屏障 作用 1. 抑制中枢AChE, ACh↑
2. 促进Ach释放（激动M、N受体） 3. 改善中枢对GS的利用
应用：提高认知、自理能力，为目前最有效药物。
不良反应：肝脏毒性，停药可恢复； 1/3胃肠反应
多奈哌齐
第二代产品，口服生物利用度100%，食物不影响 吸收。 作用：选择性抑制中枢AChE, 外周弱不良反应少。 应用：治疗轻、中度AD，改善认知能力。
2.中枢形成的DA，部分被DA神经摄取；部分被MAO、 COMT代谢，肾脏排泄。
【作用和用途】
1. 治疗各型PD（对抗精神病药引起的无效） 特点
⑴ 作用缓慢，2-3w改善症状，1-6M最大疗效。 ⑵ 轻症、年轻患者疗效好；重症、老年疗效差。 ⑶ 对僵直、运动困难疗效好，肌震颤效差。 用药早期：80%病人明显改善，其中20%恢复近正常； 用药后期；疗效↓，3-5y无效（受体下调）
加兰他敏
第二代产品，对神经元中AChE高度选择性 应用：治疗轻、中度AD，有效率75%，相当他克林
无肝毒性，趋向为首选药。
占诺美林
二、M-受体激动药
占诺美林 选择性激动M1-受体，口服易吸收，易通过
血脑屏障。 口服较大剂量，明显改善认知、行为能力，
但引起胃肠、心血管反应，拟改为皮肤给药
一、拟 多 巴 胺 药
（一）多巴胺前体药 左旋多巴（L-多巴，L-DOPA） 为DA合成的前体物质。 [体内过程] 1. 口服易吸收，抗胆碱药、胃酸浓度高、高蛋白饮 食影响吸收。 转化：在外周：95%在肠黏膜，被DA脱羧酶脱羧为DA （不易通过血脑屏障） 在中枢：1% L-多巴进入脑内→DA（治疗作用）
（2） “开关现象”：开——活动近正常 关——突然出现严重PD症状
（3）精神症状：15%，失眠、不安、冲动、抑郁、幻觉。
（二）左旋多巴增效药
1. 氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药
卡比多巴（-甲基多巴肼，洛得新） 不通过血脑屏障，在外周抑制AADC，使更多
L-DOPA进入中枢（减少75%药量）。
作用、应用：本身无抗PD作用，增强L-DOPA作用， 减少不良反应。
合并用药：卡比多巴或苄丝肼，抑制外周多巴脱羧酶， 使更多L-DOPA进入脑内→DA。
禁忌：不与vit B6合用（脱羧酶辅酶，促外周DA生成）
【不良反应】 1.早期反应 （1）胃肠反应：80%食欲不振，恶心、呕吐（形成DA刺 激D2 受体，多潘立酮有效），偶诱发溃疡，出血等。 （2）心血管反应：30%，体位性低血压、心动过速、心律 失常。 2. 长期反应 （1）运动过多症（运动障碍）：用药﹥2y,发生90%， 手足、全身不自主运动，系过度激动DA受体。
锥体外系功能调节：
⑴ 多巴胺能神经
黑质（DA神经元）发出纤维—纹状体（壳、尾核） 释放DA—抑制脊髓前角运动神经元—抑制锥体外系
⑵ 胆碱能神经
纹状体胆碱能神经释放Ach—兴奋脊髓前角运动 神经元—兴奋锥体外系。
பைடு நூலகம்
纹状体（壳核、尾核） DA(-) 脊髓前角运动N
DA神经
黑质
Ach( + )
帕金森综合征：原发性、脑血管硬化、抗精神病药、 脑炎、引起类似症状，称之。
①催乳素释放↓—— 治疗泌乳闭经综合征。 ②生长素释放↓——用于肢端肥大症的治疗。
（四）促多巴胺释放药 金刚烷胺
【治疗PD】 起效快，维持时间短，疗效> 抗胆碱药 <L-DOPA， 与L-DOPA有协同作用。
【作用机制】 （1）促进纹状体残存的DA能神经元释放DA，减少DA
的重摄取。 （2）直接激动DA受体。
3. COMT抑制药
硝替卡朋：不通过血脑屏障，仅在外周抑制COMT， 增加L-DOPA进入中枢。 对中枢COMT无效。
托卡朋：抑制外周COMT（增加L-DOPA进入中枢） 抑制中枢COMT（DA中枢代谢↓）
应用：更适合症状波动患者
（三）多巴胺受体激动剂
溴隐停（溴麦角隐停）
强D2 受体激动药， 对D2部分拮抗作用，激动弱。 1．治疗帕金森：疗效相似L-多巴，“开关现象”少。 2．激动下丘脑—垂体的D2 受体。
【不良反应】 （1）长期用药四肢青斑（缩血管） （2）偶可致惊厥、精神错乱。
二、中枢抗胆碱受体药
阿托品、东莨菪碱已少用或不用。
苯海索（安坦）
【作用】中枢抗胆碱强，外周作用弱。 特点：抗震颤、流涎效果好，对僵直、动作迟缓效差。
【应用】 轻症病人或不能耐受左旋多巴者。
【不良反应】与阿托品相似，青光眼和前列腺肥大禁用。
第二节 治疗阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）：原发性老年痴呆症，表现进行 性认知、记忆障碍。
发病率： AD占老年痴呆70%，65y为50%，95y＞90%
病理 (1) 淀粉样蛋白沉积（与淀粉样蛋白前体，APP 变异和改变有关）
(2) 神经元内纤维缠结
-分泌酶可将APP剪切为-淀粉样蛋白（ A）, 通过凋亡、炎症机制，致神经元退性变。
亡。
3. 氧化应激：细胞线粒体氧化磷酸化过程，产生过多 “氧自由基”，发生膜脂质过氧化，致细胞死亡。
第一节 抗帕金森病药
帕金森病（PD）：锥体外系功能障碍，表现震颤、强直、 行动徐缓。
病因 ⑴原发性：黑质—纹状体多巴胺（DA）能神经通路障碍 ⑵动脉硬化性 ⑶脑炎后遗症性 ⑷化学物质中毒性（抗精神病药物、CO、Mn）
苄丝肼（色丝肼）：相似卡比多巴
2. 单胺氧化酶-B抑制药（MAO-B抑制药） MAO-B功能：主要分布在黑质-纹状体，降解DA。
司来吉兰
作用、应用 （1）迅速进入中枢，选择性抑制MAO-B，降低DA代谢
（2）合用L-DOPA，有利消除“开-关”反应。
（3）神经保护剂，抑制黑质-纹状体羟自由基生成，延迟 变性和PD发展
第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药
退行性疾病：指慢性进行性中枢退行性变产生的疾病 帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD） 亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）
发病机制 1. 兴奋毒性：中枢兴奋性递质谷氨酸（Glu）释放，激
动相应受体，及活电压依赖性钙通道，Ca++内流↑， 细胞内钙超载，致细胞死亡。
一、胆碱酯酶抑制药
他可林
第一代产品，食物影响吸收，易通过血脑屏障 作用 1. 抑制中枢AChE, ACh↑
2. 促进Ach释放（激动M、N受体） 3. 改善中枢对GS的利用
应用：提高认知、自理能力，为目前最有效药物。
不良反应：肝脏毒性，停药可恢复； 1/3胃肠反应
多奈哌齐
第二代产品，口服生物利用度100%，食物不影响 吸收。 作用：选择性抑制中枢AChE, 外周弱不良反应少。 应用：治疗轻、中度AD，改善认知能力。
2.中枢形成的DA，部分被DA神经摄取；部分被MAO、 COMT代谢，肾脏排泄。
【作用和用途】
1. 治疗各型PD（对抗精神病药引起的无效） 特点
⑴ 作用缓慢，2-3w改善症状，1-6M最大疗效。 ⑵ 轻症、年轻患者疗效好；重症、老年疗效差。 ⑶ 对僵直、运动困难疗效好，肌震颤效差。 用药早期：80%病人明显改善，其中20%恢复近正常； 用药后期；疗效↓，3-5y无效（受体下调）
加兰他敏
第二代产品，对神经元中AChE高度选择性 应用：治疗轻、中度AD，有效率75%，相当他克林
无肝毒性，趋向为首选药。
占诺美林
二、M-受体激动药
占诺美林 选择性激动M1-受体，口服易吸收，易通过
血脑屏障。 口服较大剂量，明显改善认知、行为能力，
但引起胃肠、心血管反应，拟改为皮肤给药
一、拟 多 巴 胺 药
（一）多巴胺前体药 左旋多巴（L-多巴，L-DOPA） 为DA合成的前体物质。 [体内过程] 1. 口服易吸收，抗胆碱药、胃酸浓度高、高蛋白饮 食影响吸收。 转化：在外周：95%在肠黏膜，被DA脱羧酶脱羧为DA （不易通过血脑屏障） 在中枢：1% L-多巴进入脑内→DA（治疗作用）
（2） “开关现象”：开——活动近正常 关——突然出现严重PD症状
（3）精神症状：15%，失眠、不安、冲动、抑郁、幻觉。
（二）左旋多巴增效药
1. 氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药
卡比多巴（-甲基多巴肼，洛得新） 不通过血脑屏障，在外周抑制AADC，使更多
L-DOPA进入中枢（减少75%药量）。
作用、应用：本身无抗PD作用，增强L-DOPA作用， 减少不良反应。
合并用药：卡比多巴或苄丝肼，抑制外周多巴脱羧酶， 使更多L-DOPA进入脑内→DA。
禁忌：不与vit B6合用（脱羧酶辅酶，促外周DA生成）
【不良反应】 1.早期反应 （1）胃肠反应：80%食欲不振，恶心、呕吐（形成DA刺 激D2 受体，多潘立酮有效），偶诱发溃疡，出血等。 （2）心血管反应：30%，体位性低血压、心动过速、心律 失常。 2. 长期反应 （1）运动过多症（运动障碍）：用药﹥2y,发生90%， 手足、全身不自主运动，系过度激动DA受体。
锥体外系功能调节：
⑴ 多巴胺能神经
黑质（DA神经元）发出纤维—纹状体（壳、尾核） 释放DA—抑制脊髓前角运动神经元—抑制锥体外系
⑵ 胆碱能神经
纹状体胆碱能神经释放Ach—兴奋脊髓前角运动 神经元—兴奋锥体外系。
பைடு நூலகம்
纹状体（壳核、尾核） DA(-) 脊髓前角运动N
DA神经
黑质
Ach( + )
帕金森综合征：原发性、脑血管硬化、抗精神病药、 脑炎、引起类似症状，称之。
①催乳素释放↓—— 治疗泌乳闭经综合征。 ②生长素释放↓——用于肢端肥大症的治疗。
（四）促多巴胺释放药 金刚烷胺
【治疗PD】 起效快，维持时间短，疗效> 抗胆碱药 <L-DOPA， 与L-DOPA有协同作用。
【作用机制】 （1）促进纹状体残存的DA能神经元释放DA，减少DA
的重摄取。 （2）直接激动DA受体。
3. COMT抑制药
硝替卡朋：不通过血脑屏障，仅在外周抑制COMT， 增加L-DOPA进入中枢。 对中枢COMT无效。
托卡朋：抑制外周COMT（增加L-DOPA进入中枢） 抑制中枢COMT（DA中枢代谢↓）
应用：更适合症状波动患者
（三）多巴胺受体激动剂
溴隐停（溴麦角隐停）
强D2 受体激动药， 对D2部分拮抗作用，激动弱。 1．治疗帕金森：疗效相似L-多巴，“开关现象”少。 2．激动下丘脑—垂体的D2 受体。
【不良反应】 （1）长期用药四肢青斑（缩血管） （2）偶可致惊厥、精神错乱。
二、中枢抗胆碱受体药
阿托品、东莨菪碱已少用或不用。
苯海索（安坦）
【作用】中枢抗胆碱强，外周作用弱。 特点：抗震颤、流涎效果好，对僵直、动作迟缓效差。
【应用】 轻症病人或不能耐受左旋多巴者。
【不良反应】与阿托品相似，青光眼和前列腺肥大禁用。
第二节 治疗阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）：原发性老年痴呆症，表现进行 性认知、记忆障碍。
发病率： AD占老年痴呆70%，65y为50%，95y＞90%
病理 (1) 淀粉样蛋白沉积（与淀粉样蛋白前体，APP 变异和改变有关）
(2) 神经元内纤维缠结
-分泌酶可将APP剪切为-淀粉样蛋白（ A）, 通过凋亡、炎症机制，致神经元退性变。