2008年恶性淋巴瘤WHO分类解读朱雄增

2008年恶性淋巴瘤WHO分类解读复旦大学附属肿瘤医院朱雄增
Presentation Title 2
20世纪70年代恶性淋巴瘤的分类
Rappaport
Kiel
Lukes-Collins
BNLI
Dorfman
WHO
六种分类提出者依据不同理论和术语对淋巴瘤
分型和命名，产生很大混乱和争论，难以解
释临床试验的结果，也无法进行国际交流Presentation Title3
NCI组织6个中心12位病理学家对1100例淋巴瘤进行研究，结果显示6个分类自身重复性
好，但没有一个分类明显优于其它分类
1982年，NCI制订了能提供临床使用，又能与上述分类之间相互转换的NHL工作程式（WF）
Presentation Title4
Presentation Title 5
上世纪90年代前淋巴瘤分类存在的问题
用单一原则定义所有疾病
—Rappaport：细胞大小，生长方式
—Kiel、Lukes-Collins：正常相应细胞
—WF：预后组（生存情况）
依据一个或一小组专家的工作提出分类
病理医师仅依据形态学特点分类，没有考虑
与临床的相关性
Presentation Title
6
1994年，国际淋巴瘤研究小组（ILSG）提出淋巴
组织肿瘤的欧美修改分类（REAL）
2001年，世界卫生组织（WHO）提出造血淋巴组织肿瘤分类
REAL/WHO分类原则
定义淋巴瘤的不同类型应能被病理医师识别，且
与临床相关
定义每一独立疾病依据一组特点（形态学、免疫
表型、遗传学和临床）
目前对大多数淋巴瘤的病因尚不清楚，每一特点
的相对重要性不同，即没有“金标准”
尽可能按假定相应正常细胞和分化阶段分类，按
临床和形态学相似性归类
Presentation Title7
2008年恶性淋巴瘤WHO分类
美国（SH）和欧洲（EAHP）血液病理学会
SH和EAHP推选8位主编
—髓细胞系：J. Vardiman(US), J. Thiele(DE)
—淋巴细胞系：S. Swerdlow, E, Jaffe, N. L. Harris (US),
E. campo(ES), Pileri(IT), H. Stein (DE)
—
75位作者：美，加，欧，亚，澳
WHO临床顾问委员会
—髓细胞和急性白血病：Chicago, 2007. 2.
—
淋巴组织：Airlie House VA, 2007.3.
共识会议
Lyon, 2007. 9
出版2008.9
Presentation Title8
Presentation Title 9
WHO 2008：重要议题
髓细胞肿瘤
—新遗传学资料—新分类
淋巴组织肿瘤
—ALL/LBL的遗传学分类
—小的克隆性淋巴细胞群
—某些疾病共识指南
—新的疾病/亚型/变型/分级
交界性（灰区）肿瘤分类
前体细胞肿瘤分类新变动
母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤
—以前称为“母细胞NK细胞淋巴瘤/白血病”
细胞系不明确的急性白血病
—急性未分化白血病（AUL）
—混合性表型急性白血病（MPAL）
T-淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病（T-ALL）
B-淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤（B-ALL）
—遗传学亚型
Presentation Title10
Presentation Title 11
CD4CD56
Presentation Title
12
B-ALL/LBL遗传学分型
t(9；22)（q34；q11.2）；BCR/ABL
t(v；11q23)；MLL重排
t(12；21)（p13；q22）；TEL/AML1(ETV6-RUNX1)高二倍体
低二倍体（低二倍体ALL）
t(5；14)（q31；q32）；（IL3-IGH）
t(1；19)（q23；P13.3）；（E2A-PBX1；TCF3/PBX1）
Presentation Title 13
小的克隆群—？早期/前体病变新技术已能在健康人群的血液、骨髓和淋巴结中检测到小的克隆性淋巴细胞群
—免疫表型（IgL限性，CD5,CD10,BCL2）
—遗传学（IGH-r，BCL2-r）
可能并不表明存在进展为恶性肿瘤的危险性
类似于30年前对MGUS的认识
这方面内容在骨髓瘤，CLL和FL中有讨论
共识指南（一）
CLL
—在缺乏组织累及时，周围血具有CLL表型的
单克隆淋巴细胞必须≥5ｘ109/L
—其它：单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）
Waldenstrom巨球蛋白血症
—LPL患者的骨髓中存在任何形式的异常蛋白
Presentation Title14
共识指南（二）
浆细胞骨髓瘤
—症状性还是无症状性，终末器官损伤（CRAB）
—国际分期系统（白蛋白，β2微球蛋白）
—TC分组（易位-cyclinD基因）
—细胞遗传学分组（预后良好、预后不良）
皮肤淋巴瘤：EORTC分类
Presentation Title15
浆细胞骨髓瘤
症状性浆细胞骨髓瘤
—血清或尿中M蛋白
—骨髓克隆性浆细胞或浆细胞瘤
—相关器官或组织损害（高血钙、肾功能不全、贫血、
骨病变）
无症状（闷燃型）骨髓瘤
—血清M蛋白＞30g/L和/或
—骨髓中克隆性浆细胞≥10％
—无相关器官或组织损害或无骨髓瘤相关症状
Presentation Title16
骨髓瘤国际分期系统
标准
Ⅰ：血清？微球蛋白＜3.5mg/L
血清白蛋白＞3.5g/L
Ⅱ：介于Ⅰ和Ⅲ之间
Ⅲ
：血清？微球蛋白＞5.5mg/L
中位生存期
62个月
44个月
29个月
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Presentation Title 18
骨髓瘤中易位和cyclinD1基因
预后良好组：6p21、11q13、D1、非高倍体（？）预后不良组：D1+D2（？）、4p16、16q23、
t20q11
预后未确定组：D2
Presentation Title 19
骨髓瘤中细胞遗传学预后分组预后不良
—间期分析：-13或非整倍体
—FISH：t（4；14）、t（14；16）或t（14；20）—FISH：-17p13
—低二倍体
预后良好
—无上述不良预后的异常改变
—高二倍体
—FISH：t（1；14）或t（6；14）
Presentation Title 20
滤泡性淋巴瘤（FL）
分级
弥漫性区域
亚型/变型
—胃肠道FL
—儿童FL
—滤泡间肿瘤（原位FL）原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤
FL分级（CAC意见）
肿瘤学家希望分级简化或废除分级
考虑FL1-3A不再分级，作为一个独立疾病
考虑FL3B为DLBCL“滤泡性”变型
Presentation Title21
Presentation Title 22
Follicular Lymphoma:
Clinical impact of grading
Grades 1&2: equal survival, not affected by adriamycin Grade 3: improved OS and FFS with adriamycin
Grade 3A and 3B: no difference (not shown)
Presentation Title 23
FL分级（病理医师的意见）
没有足够资料确保：
—将FL3B与其它FL分开或与DLBCL归在一起
—
废除分级
FL1和FL2之间没有差别
—将FL1和2称为FL1
FL3A变为FL2
FL3B变为FL3
—但这将与对按2001年WHO分级存活而且还需治疗
的病人产生混淆
Presentation Title 24
FL分级（最后决定——作微小改动）
依据中心母细胞数/比例估计
—FL1-2＝CB少（“低级别”）
—FL3＝CB多（＞15/hpf）
FL3A —仍存在CC
FL3B —CB成片
弥漫性区域
—符合FL3标准，仍需与DLBCL分开
—不再用“FL3伴弥漫性区域”
Presentation Title 25
FL分级
FL with DLBCL
•Diffuse area = No follicles
–(CD23/CD21+)
•If diffuse area meets criteria for
FL3A/B, a separate diagnosis of
DLBCL is made.
–Diffuse large B-cell lymphoma (25%)
–Follicular lymphoma, Grade 3A (75%)
Presentation Title26
Presentation Title 27
胃肠道FL
•Small intestine
–Duodenum: 85%
•Morphology,
immunophenotype, genetics similar to nodal FL
–Bcl2+ CD10+ Bcl6+, often IgA+•Clinically indolent, localized –Asymptomatic (incidental);abdominal pain
–Most localized (Stage I/II)
–Curable with resection, often no treatment
–Systemic recurrence unusual •?Arise from follicular
component of MALT
儿童FL
•Localized cervical or other
peripheral lymph node;
adolescent or young adult;
male predominance
•Large follicles, resembling
PTGC, follicle lysis;
effacement of nodal
architecture
•Clonality demonstrated by
immunophenotype,
molecular genetic analysis
•FL:
–CD10+ Bcl6+ CD43+ Bcl2-
•MZL:
–CD10-Bcl6-(residual GC
present) Bcl2 +/-cIg+/-
•DDX
–Reactive LN
–FL vs MZL
•Often cured wth minimal
therapy; no dissemination
•Are these really malignant?
Presentation Title28
“原位”FL
•Architecturally normal－appearing
lymph node or other lymphoid
tissue
–One or more follicles with
Bcl2+clonal B cells
–Usually an incidental finding
on Bcl2 staining.
•Clinical
–Minority with overt FL
elsewhere (earlier,
concurrent, later)
–Most no FL
•Nodal equivalent of small
clones of BCL2R cells in
blood of normal subjects
–2nd “hit”required for FL
•Evaluate for FL; don’t treat!
Presentation Title29
Presentation Title 30
PCFCL
•Morphology
–Often diffuse or follicular and diffuse
–CB and large CC (may be called DLBCL)
»CB numerous, but not sheets •Immunophenotype
–CD20+, Bcl6+ CD10-/+ Bcl2-/+•Genetics
–BCL2 usually germline •Clinical
–Head and neck, trunk;
–Indolent, localized; no nodal spread
–Prognosis independent of grade
Presentation Title
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成熟B细胞肿瘤分类新变动
DLBCL—新类别—结外原发部位
—病毒相关（EBV、HHV8）交界性肿瘤—BL和DLBCL —PMBL和NSCHL
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
DLBCL,NOS
—GCB/ABC，形态学变型
—富于T细胞/组织细胞LBCL
—原发性CNS DLBCL
—原发性皮肤DLBCL（“腿型”）
—老年人EBV+DLBCL
DLBCL,伴有慢性炎症
淋巴瘤样肉芽肿病
原发性纵隔（胸腺）LBCL
血管内LBCL
ALK+DLBCL
浆母细胞性淋巴瘤
原发性渗出性淋巴瘤
LBCL,起自HHV8相关多中心性
Castleman病
Presentation Title32
Presentation Title
33
DLBCL 的预后亚群
DNA 微阵列分析能用于化疗后预测生存率
Rosenwald A et al. N Engl J Med . 2002;346:1937-1947.
Activated B-cell–like
Type 3Germinal-center B-cell–like Overall survival (years)
P r o b a b i l i t y
0246810
1.0
0.5
0.0
High
Level of gene expression Low
Germinal-center B-cell–like
Type 3
Activated B-cell–like
G e n e s
Presentation Title
34
-+
-
Germinal Center
CD10+ or
BCL6+ and MUM1-Non-Germinal Center
CD10-and MUM1+
or
CD10-and BCL6-IHC确定DLBCL细胞起源
CD10
BCL6MUM1
+
+ or -+ or -
-+ or -+
-
-+ or -
34%
76%
ABC GCB 5 Year OS (Pre-R)
Presentation Title 35
B细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和
BL之间中间性特点
许多病例，尤其在成人，不能明确归入BL或DLBCL 这些病例生物学和临床上不同于BL和DLBCL，不宜归
入其中一类
这不是一个独立病种，需进一步明确
BL/DLBCL
•Lymphomas with
morphological and genetic
features of both DLBCL and
BL, but that for biological and
clinical reasons should not be
included in these categories
•Morphology:
–Intermediate between BL and
DLBCL (medium-sized cells,
large cells)
•Immunophenotype:
–C/w BL (CD10+ Bcl6+ Ki67
high) but may be Bcl2+
•Genetics:
–MYC, BCL2, both (double
hit), complex karyotypes
•Clinical:
–May occur in pts w/hx FL
–Aggressive, short survival
(especially double hit cases)
Presentation Title 36
Presentation Title
37
PMBL/NSCHL
Savage et al, Rosenwald et al, 2003
PMBL and CHL cell lines share gene expression profile
•NSCHL and PMBL are 2 common young adult mediastinal lymphomas
•Share immunophenotypic and genetic features
–Ig-, loss of B-cell receptor signaling –Activation of cytokine JAK-STAT pathway
–TNF family members expressed »CD30, TRAF1
–Constitutive NF-kappa B activation »cREL nuclear localization
–Aberrant activation of tyrosine kinases and activation of the PI3K/ATK pathway •Borderline cases are increasingly recognized “Grey-zone lymphoma ”
PMBL/NSCHL
•Definition
–A B lineage lymphoma with overlapping
clinical, morphological and/or
immunophenotypic features between
classical Hodgkin lymphoma (CHL) and
diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL),
especially primary mediastinal large
B-cell lymphoma (PMBL).
•Morphology:
–Large cells, lacunar, R-S like, in sheets;
variable sclerosis, fibrous bands,
inflammatory backgroud
–CD45+ CD30+ Pax5+ CD20+/-CD79a+/-
CD15+/-CD10-Bcl6 /+
•Clinical:
–Young men (20-40), mediastinal
–Aggressive, often fatal
–?Treat as CHL or DLBCL
Presentation Title38
成熟T细胞肿瘤新变动
EBV相关T细胞克隆性淋巴组织增生（儿童，亚洲）
—儿童系统性EBV＋T细胞淋巴组织增生性疾病（伴有慢性活动
性EBV感染）
—痘疮样-水痘病样淋巴瘤
皮肤T细胞淋巴瘤的新类型（EORTC）
—原发性皮肤侵袭性親表皮性CD8＋细胞毒性T细胞淋巴瘤
—原发性皮肤rδT细胞淋巴瘤
—原发性皮肤小/中CD4+T细胞淋巴瘤
ALCL,ALK+和ALCK，ALK-
—ALK＋＝一种明确的临床病理独立病种
—ALK－＝组织学与ALK＋相同；临床上可能不同于PTCL－NOS
Presentation Title39
Presentation Title
40
EBER
Presentation Title
41CD3
CD8
Presentation Title 42
Presentation Title 43CD3
Presentation Title 44
Anaplastic Large-Cell
Lymphoma,ALK+
•Morphology: sinusoidal, large
cells, eccentric, kidney-shaped
nuclei, abundant cytoplasm with
eosinophilic paranuclear region
–Small cell, histiocyte-rich
variants
•Immunophenotype:
–T-cell Ag+/-CD30+ ALK+
–EMA+ CD25+ CGP+
•Genetics:
–t(2;5) and variants
•Clinical: children and young
adults, M>>F, nodal or
extranodal; aggressive but
curable
Presentation Title 45
Anaplastic Large-
cell Lymphoma,ALK-
•Morphology:
–Large cells with abundant
cytoplasm, focal cohesive growth,
round to horseshoe-shaped nuclei,
sometimes pleomorphic;
cytoplasmic paranuclear hof in
some cells (“hallmark cells ”) –ie,
identical to ALK+ ALCL
•Immunophenotype:
–CD30+ strong, all cells, membrane
and Golgi pattern; no B-cell
antigens (Pax5-), ALK-
•Clinical:
–Adult (med 60y); prognosis
intermediate between ALK+ and
PTCL-NOS
Failure-free Survival
ALCL ALK+vs.ALCL ALK -
Presentation Title46
Failure-free Survival
ALK neg ALCL vs PTCL-U Presentation Title47
小结（一）
病理学家和肿瘤学家达成国际间共识
—一致的术语和标准化的诊断标准有利于临床试
验和提高可重复性
—当今血液病理学会联合委员会加上肿瘤学家的
参与，能够继续
》增加或删除疾病
》融入新资料：遗传学、基因表达、蛋白
Presentation Title48
小结（二）
疾病定义的多参数方法
—结合形态学、免疫表型、遗传学和临床特点
—临床上实用，而且生物学上适用的分类能够融
入新的资料
强调“真正的”疾病有利于研究发病机理、预后、
靶向治疗
现在已认识了60多种独立病种
Presentation Title49
存在问题
小B细胞肿瘤特性需进一步明确
—FL病理特点（分级）危险性分层的实用方法
—儿童FL和MZL：是真正恶性肿瘤？
—新的类型
DLBCL再分类/危险性分层
灰区：进一步澄清
ALK-ALCL：是“真正”独立病种？与HL的区别
融入GEP的新资料
—分类和预后判断上用于免疫表型的一组抗体
—在首次诊断和分类上微阵列的作用
Presentation Title50。