药物的结构、性质与生物活性

5.酸性基团对活性的影响
• 羧酸及磺酸、磷酸等酸性基团，可提高分子的溶解度，成盐 后溶解度进一步增加。
• 含羧基的药物可与碱性氨基酸产生离子键相互作用，生物活 性提高，但不易通过生物膜。
• 磺酸基一般无生物活性，用于增加药物的亲水性和溶解度。
• 分子中含两个磺酸钠基团的可溶性百浪多息（prontosil soluble）水溶 性加大，易于排泄，毒性降低。
• 多数含硝基的药物是在芳环上引入硝基，如氯霉素 （chloramphenicol）等。
• 在脂肪链上很少引入硝基，一般以硝酸酯的形式出 现，如硝酸甘油（nitroglycerin）。
三、电荷分布对活性的影响
• 药物的电性性质使其与受体可产生电性结合，与生物活 性密切关系。若电荷密度分布与特定受体相匹配，则药 物与受体容易形成复合物而使活性增强。
• 例如，普鲁卡因的氨基具有供电性，通过共轭效应使羰基极化度增加， 增强了药物与受体的结合，使作用时间延长，药效提高；而硝基卡因 由于硝基的吸电作用，降低了羰基氧上的电荷密度，使与受体的结合 弱，麻醉作用极低。
四、立体结构对生物活性的影响
• 药物的立体结构会对其药效产生重要的影响，药物与受 体结合形成复合物，在立体结构上必须有互补性。
• 芳环的羟基由于共轭效应成为供电基，有利于与受体结合，使活 性增强，但一般毒性也相应增加。
• 巯基可与重金属络合，作为药效团用于治疗重金属中毒。
• 例如，卡托普利（captopril）的巯基可与ACE酶的锌离子络合，是 发挥酶抑制作用的关键药效团。
• 二巯丙醇（dimercaprol）的巯基可与重金属形成稳定的络合物， 用于治疗金、汞及含砷化合物的中毒。
药物化学
第二章 药物的结构、性质 与生物活性
Structures, properties and activities of drugs
学习目标
• 掌握药物立体结构对生物活性的影响，手性药物的活 性特点；先导化合物、生物电子等排、前药的概念， 前药设计的方法及作用；化学结构修饰的方法及作用。
• 熟悉药物的化学结构对活性的影响，包括药效团、药 动团、电荷分布、立体因素及药物与受体的相互作用； 理化性质包括溶解度、分配系数、解离度、晶型等因 素对活性的影响及特点；药物结构与毒性的关系；软 药、硬药、孪药的概念；先导化合物的发现途径。
• 碱性基团为极性基团，可增加药物分子的离子吸引或氢键 作用，降低分子的疏水性，使药理作用及机制发生变化。
• 一般伯胺的活性较高，但代谢中会生成羟胺中间体，毒性 最大；
• 仲胺次之，叔胺最低，是最常见的药物结构； • 季铵易电离成稳定的铵离子，但水溶性大，不易通过血脑
屏障，中枢作用很低。
• 例如，对阿托品的结构改造得到溴丙胺太林（propantheline bromide），其结构中的季铵离子使中枢作用大为减弱，仅具有较强 的外周抗M胆碱作用。
5. 酯基对活性的影响
• 羧基极性大，结构改造时常制成酯或酰胺以增加脂溶 性，利于吸收和转运，并可提高生物活性成为前药 • 匹氨西林（pivampicillin）是将氨苄西林（ampicillin）的羧基酯
化得到的前药，口服易吸收，在体内通过酯酶水解生成活性药物氨 苄西林发挥活性。
6.碱性基团对活性的影响
β受体拮抗剂
二氢吡啶类钙拮 抗药
HMG-CoA还原酶 抑制剂
H2受体拮抗剂 喹诺酮类抗菌药物
芳烷酸类抗炎药物
2.药动团
• 药动团（kinetophore）：药物结构中决定药物的药代动 力学性质且参与体内吸收、分布、代谢和排泄过程的 基团称为药动团。
• 可看做是药效团的载体。许多体外筛选出的活性分子 ，往往因首过效应或降解被代谢，表现出生物利用度 不高，靶点浓度低等缺点，使疗效降低。为了改善分 子的药代动力学性质，需要对其进行化学结构修饰。
• 构效关系阐明了药物的化学结构和理化性质的改变对活 性强度变化的影响规律，可推测药物与受体的作用方式 ，总结各官能团的不同生物效应，并区分药物分子中的 药效团、药动团及毒性基团。
一.药效团、药动团和毒性基团
1.药效团（pharmacophore）
• 具有相同药理作用的药物，其化学结构中的相同部分 称为药效团，它是与受体结合产生药效的药物分子在 空间分布的最基本的结构特征。
• 广义的药效团是指药物与受体结合时，在三维空间上 具有相同的疏水性、电性、立体性质和相似的构象。
• 受体与药物的结合在本质上是与药效团的结合。药物 作用的特异性越高，药效团越复杂。
类别
催眠镇静药物
典型药物药效团
药效团
类别
药效团
拟肾上腺素类药物
局部麻醉药物
磺酰脲类降糖药物
磺胺类抗菌药物
β内酰胺类抗生素
• 当与氯原子结合的部位反应性较高时，可用CF3取代氯原 子。
• 溴和碘原子易引起急性过敏反应或致毒作用。治疗甲状腺 素缺失的疾病和放射性防护剂中常引入碘原子。
3.羟基与巯基对活性的影响
• 羟基可增加药物分子的水溶性。 • 脂肪链上引入的羟基会使毒性下降，但一般活性也下降。
• 例如，山莨菪碱（anisodamine）在C-6位上比阿托品（atropine） 多一个羟基，脂溶性降低，其中枢副作用也随之减弱。
• 手性药物（chiral drug）是指结构中含有手性中心（也叫 不对称中心）的药物，包括单一的立体异构体、两个以上 （含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。
• 手性药物由于构型不同，进入体内后将被生物大分子组成 的手性环境作为不同的分子加以识别匹配，从而在药效学 、药代动力学、毒理学等方面表现出不同，最终将产生不 同的治疗效果和毒副作用。
1.几何异构的影响
• 几何异构是由双键或环系等刚性或半刚性结构导致分子 内旋转受到限制而产生的。
• 如己烯雌酚（diethylstilbestrol）反式异构体的两个羟基间的距离 与雌二醇相同，均为1.45nm，有利于与雌二醇受体结合而具有较强 的活性，而顺式异构体的两个羟基间的距离为0.72nm，不能与受体 结合而无活性。
4.醚基对活性的影响
• 醚中的氧（硫）原子有亲水性，烃基有亲脂性，故醚 类化合物能定向排列于脂水两相之间，易于通过生物 膜，有利于药物的转运。
• 例如，吗啡（morphine）的酚羟基醚化成 OCH3得到可待因 （codeine），其镇痛作用为吗啡的1/7，为镇咳药物。
4. 硫醚基、亚砜和砜对活性的影响
•作用于组织、器官（除肿瘤外）的药物应避免含有毒 性基团。
毒性基团及生其生物活化机制
毒性基团
呋喃、吡咯环 硝基、亚硝基化素化合物
乙烯
生物活化机制
氧化物 形成离子基团、血红素结合 氮烯离子、异构化正碳离子
吖丙啶离子 碳正离子、DNA烃化 形成基团、亚碳化合物 环氧化、破坏血色素
1.烷基对活性的影响
• 烷基为供电子疏水基团，随着碳原子数目的增加，其疏 水性及体积增大，但给电子能力几乎不变。
• 在药物设计中，为了增加药物亲脂性或延长作用时间， 引入苯基或烷基是首选方法。
• 烷基的引入可产生多种效应： ① 提高化合物的脂溶性、增加脂水分配系数（logP）。 ② 降低分子的解离度，影响生物活性。 ③ 体积较大的烷基因立体位阻，可增加药物对代谢的稳 定性。
• 互补性是药物分子与受体识别的一个决定因素，不仅包 括药物与受体间电学特性的互补，也包括空间结构的互 补，即“锁匙关系”。
• 药物和受体的构象变化受分子内的立体位阻、静电作用 和氢键的制约，不具有任意性。
• 由于药物构型和构象不同，立体结构对生物活性的影响 主要有三种：几何异构、光学异构和构象异构。
手性药物的生物活性类型及代表药物
生物活性类型
代表药物
药理特点
两个对映体具有 等同或相近的同 一活性
一种对映体有活 性，另一种活性 弱或无活性
两个对映体具有 不同的生物活性
美西律（mexiletine）、索 他洛尔（sotalol）的对映体 具有相同的药理作用，临 床使用它们的外消旋体。
R-沙丁胺醇（salbutamol） 的抗哮喘活性比S-异构体 强80-200倍；左氧氟沙星 （levofloxacin）的抗菌活 性比R-异构体强8-128倍。
• 了解组合化学、反义寡核苷酸及计算辅助药物设计。
第一节 药物的化学结构与活性的关系
药效团、药动团和毒性基团 取代基对活性的影响 电荷分布对活性的影响 立体结构对活性的影响 5 药物和受体的相互作用对活性的影响
药物的化学结构与活性的关系
• 构效关系（structure -activity relationships，SARs）：药 物的化学结构与生物活性（包括药理和毒理作用）间的 关系。
6.碱性基团对活性的影响
• 芳香氨基不易解离，多以氢键与受体作用，其活性 和毒性均强于脂肪胺。
• 氨基酰化可提高化合物的脂溶性，有利于药物的吸 收、转运，同时降低了原药的毒性；
• 酰胺在体内可被水解成氨基，因此，酰胺是制备前 药的一种有效方法。
7.硝基对活性的影响
• 硝基为强吸电子基团，硝基的引入会降低化合物的 水溶性和pKa、增加脂溶性和偶极矩作用等。
二、取代基对活性的影响
• 药效团是药物与受体作用的基本要素，取代基对药物 性质也有影响。
• 取代基对生物活性的影响程度取决于它的化学反应性 能和空间排布。基团的化学反应性能要适度。
• 若取代基太活泼，则极易与靶点反应而表现出毒性作用； • 缺少功能基或杂原子基团，则难以同受体作用，使生物活性
减弱或无作用。
2.卤素对活性的影响
• 卤素是电负性大于碳，具有吸电子的诱导效应，疏水性及 体积均随原子序数的增加而增大（氟原子例外）。
• 卤素的引入可增加分子的脂溶性，改变分子的电子分布， 从而增强与受体的电性结合，使生物活性发生变化。