慢性粒细胞白血病发病机制
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• 花生四烯酸5-脂氧合酶基因（Alox15/15-LO）是 近年来发现的一个由BCR-ABL诱导的调节器，对 伊马替尼无反应，其对CML干细胞功能很重要。 在缺乏 Alox15情况下，BCR-ABL不能诱导小鼠形 成CML。此外，Alox15的缺失通过影响细胞分裂 和细胞凋损伤LSC的功能，导致LSCs最终耗尽。 在人类慢性粒细胞白血病细胞和CD34+细胞， Alox15的敲除或抑制15-LO均能显著减少生存。 Alox15的缺乏改变PTEN，PI3K/Akt和转录因子 ICSBP这些已知的癌症发病介质的表达。
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• CML患者干细胞和祖细胞的表型与正常个 体不同。例如，与正常祖细胞不同，血液 循环大部分白血病的粒单核细胞集落形成 单位（CFU-GMS）表达高水平的黏附受体 CD44和低水平L-选择素。白血病CD34 +细 胞过度表达多药耐药表型的P糖蛋白。
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• 许多抗凋亡蛋白是在CML中高表达，促进 细胞耐药。静止期CD34+细胞表达过多Bcl2、Bcl-xl、Mcl-1和XIAP。
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• 其他最近的研究表明，肿瘤抑制基因PTEN在 CML干细胞被bcr-abl表达下调，PTEN缺失加速 小鼠CML白血病发展，证明了PTEN在白血病中 调节干细胞的关键作用。CD34 +原始CML细胞的 系统基因分析显示多个信号通路的激活，伴随 DNA修复的减少，异常的黏附和归巢，以及激活 的蛋白酶体蛋白信号通路。
慢性粒细胞白血病发病机制
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干细胞的定义和性质
• 如造血干细胞，干细胞特性是慢性粒细胞 白血病干细胞的基本属性。CML干细胞来 源于获得BCR-ABL突变的造血干细胞，能 够自我更新和保持惰性的CP。在这个阶段 ，CML干细胞和分化的CML细胞功能、形 态和表型几乎没有区别。
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• 虽然自我更新的能力被认为是慢性粒细胞 白血病干细胞的维持至关重要的，相关的 机制和信号转导途径仍然不好定义。最近 的研究表明，Wnt /β-连环蛋白信号是维持 正常和CML干细胞必不可少的。Hedgehog （Hh）信号已被证明为CML干细胞的扩增 和维持是必要的；早幼粒细胞白血病蛋白 （PML）在HSC维持中被证明起到关键作 用。
的关键效应物。 BCL6抑制 CML细胞中Arf
和p53，并且其是白血病起始和集落形成必
需的。
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• Notch信号是造血干细胞的自我更新和生存的关键 。有研究对BCR-ABL和Notch信号的关系及Notch 的表达模式及其下游靶基因Hes1在慢性期CML患 者以及和正常人的骨髓中（NBM）CD34+干细胞 和祖细胞进行了评估。发现在原始的CD34 +Thy+亚型CML CD34 +细胞Notch1、Notch2和 Hes1显著升高，提示Notch信号在慢性粒细胞白 血病原始细胞的活性。数据表明，伊马替尼诱导 的BCR-ABL的抑制导致了显著Notch活性上调。 同样，Notch的抑制导致BCR-ABL过度活化。因 此，确定了CML Notch编和辑ppBt CR-ABL之间的对立关
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• 正常的9号染色体中ABL基因位于q34和qter 之间，22号染色体的BCR和SIS的基因位于 q11和qter之间。图右为t（9; 22）。9号染 色体的ABL被换位到22号染色体的M-BCR 序列，22号染色体的末端部分被转换到9号 染色体长臂上。22q-就是Ph染色体。
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• 造血干细胞的细胞的特点是细胞表面表达ABC转 运蛋白，特别是ABCB1（P-糖蛋白）和 BCG2(BCR-P)，能泵出特异性药物。上面2种转 运蛋白均在CP CML患者的原始细胞被发现与正 常细胞相比过表达。在CP CML患者原始细胞和 正常细胞相比Oct-1的表达减少，其是一种负责特 定药物吸收的转运蛋白，包括伊马替尼。ABCB1 、ABCG2的表达增加和Oct-1表达下降的组合可 能造成CML祖细胞对治疗的反应差。
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• 最近的研究表明，FoxO因子是维持CML启
动细胞的关键; FOXO的活性被BCR-ABL1-
AKT信号负调控，被TKI治疗和Pten正调控
。但是，通过该FOXO3A介导自我更新和
CML起始细胞的维持机制，目前仍不清楚
。最近有研究确定了BCL6原癌基因作为在
CML-起始细胞自我更新信号的FOXO下游
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BCR-ABL 融合基因
• CML原始细胞黏附（接触和锚定）缺陷使 其摆脱了在正常情况下通过细胞因子信使 从微环境细胞中接收的控制信号的控制。 这些信号维持细胞的存活、死亡、细胞增 殖和细胞分化的平衡。可能不依赖酪氨酸 激酶的细胞骨架蛋白的异常磷酸化，被认 为是引起CML细胞的整合功能紊乱的关键 因素。
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• 上图显示的是正常的ABL和BCR基因BCR-
• BCR，断裂点集群区域; C-SIS，细胞病毒
猿猴肉瘤病毒转化基因; IGL，免疫球蛋白
轻Baidu Nhomakorabea基因。
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• 9号染色体上ABL基因和22号染色体上的 BCR基因突变是为慢性粒细胞白血病的发 病关键
• V-ABL是正常细胞ABL基因的同源病毒癌基 因。该基因（v-abl）可在体外培养中诱导 细胞恶性转化，并在易感小鼠体内诱发白 血病。
• TKI治疗CML干细胞能有效地抑制BCR-ABL激酶活性，这 表明额外的激酶依赖的机制有助于LSC存活。人骨髓间充 质干细胞（MSCs）的共培养显著抑制TKI暴露下的CML 干/祖细胞的细胞凋亡并且使其保存下来，维持其克隆形 成能力和植入免疫缺陷小鼠的潜力。研究发现，N-钙粘蛋 白受体在充间质干细胞介导的TKI治疗CML祖细胞保护中 起着重要的作用。N-钙粘蛋白–介导的对间充质干细胞粘 附和增加的细胞质N-钙粘蛋白–β-连环蛋白复合物的形成 以及增强的β-连环蛋白的核转位和转录活性相关。增加的 外源性Wnt信号介导的β-连环蛋白信号通路在MSC介导的 TKI治疗CML祖细胞的保护中发挥了重要作用。
• 花生四烯酸5-脂氧合酶基因（Alox15/15-LO）是 近年来发现的一个由BCR-ABL诱导的调节器，对 伊马替尼无反应，其对CML干细胞功能很重要。 在缺乏 Alox15情况下，BCR-ABL不能诱导小鼠形 成CML。此外，Alox15的缺失通过影响细胞分裂 和细胞凋损伤LSC的功能，导致LSCs最终耗尽。 在人类慢性粒细胞白血病细胞和CD34+细胞， Alox15的敲除或抑制15-LO均能显著减少生存。 Alox15的缺乏改变PTEN，PI3K/Akt和转录因子 ICSBP这些已知的癌症发病介质的表达。
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• CML患者干细胞和祖细胞的表型与正常个 体不同。例如，与正常祖细胞不同，血液 循环大部分白血病的粒单核细胞集落形成 单位（CFU-GMS）表达高水平的黏附受体 CD44和低水平L-选择素。白血病CD34 +细 胞过度表达多药耐药表型的P糖蛋白。
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• 许多抗凋亡蛋白是在CML中高表达，促进 细胞耐药。静止期CD34+细胞表达过多Bcl2、Bcl-xl、Mcl-1和XIAP。
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• 其他最近的研究表明，肿瘤抑制基因PTEN在 CML干细胞被bcr-abl表达下调，PTEN缺失加速 小鼠CML白血病发展，证明了PTEN在白血病中 调节干细胞的关键作用。CD34 +原始CML细胞的 系统基因分析显示多个信号通路的激活，伴随 DNA修复的减少，异常的黏附和归巢，以及激活 的蛋白酶体蛋白信号通路。
慢性粒细胞白血病发病机制
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干细胞的定义和性质
• 如造血干细胞，干细胞特性是慢性粒细胞 白血病干细胞的基本属性。CML干细胞来 源于获得BCR-ABL突变的造血干细胞，能 够自我更新和保持惰性的CP。在这个阶段 ，CML干细胞和分化的CML细胞功能、形 态和表型几乎没有区别。
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• 虽然自我更新的能力被认为是慢性粒细胞 白血病干细胞的维持至关重要的，相关的 机制和信号转导途径仍然不好定义。最近 的研究表明，Wnt /β-连环蛋白信号是维持 正常和CML干细胞必不可少的。Hedgehog （Hh）信号已被证明为CML干细胞的扩增 和维持是必要的；早幼粒细胞白血病蛋白 （PML）在HSC维持中被证明起到关键作 用。
的关键效应物。 BCL6抑制 CML细胞中Arf
和p53，并且其是白血病起始和集落形成必
需的。
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• Notch信号是造血干细胞的自我更新和生存的关键 。有研究对BCR-ABL和Notch信号的关系及Notch 的表达模式及其下游靶基因Hes1在慢性期CML患 者以及和正常人的骨髓中（NBM）CD34+干细胞 和祖细胞进行了评估。发现在原始的CD34 +Thy+亚型CML CD34 +细胞Notch1、Notch2和 Hes1显著升高，提示Notch信号在慢性粒细胞白 血病原始细胞的活性。数据表明，伊马替尼诱导 的BCR-ABL的抑制导致了显著Notch活性上调。 同样，Notch的抑制导致BCR-ABL过度活化。因 此，确定了CML Notch编和辑ppBt CR-ABL之间的对立关
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• 正常的9号染色体中ABL基因位于q34和qter 之间，22号染色体的BCR和SIS的基因位于 q11和qter之间。图右为t（9; 22）。9号染 色体的ABL被换位到22号染色体的M-BCR 序列，22号染色体的末端部分被转换到9号 染色体长臂上。22q-就是Ph染色体。
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• 造血干细胞的细胞的特点是细胞表面表达ABC转 运蛋白，特别是ABCB1（P-糖蛋白）和 BCG2(BCR-P)，能泵出特异性药物。上面2种转 运蛋白均在CP CML患者的原始细胞被发现与正 常细胞相比过表达。在CP CML患者原始细胞和 正常细胞相比Oct-1的表达减少，其是一种负责特 定药物吸收的转运蛋白，包括伊马替尼。ABCB1 、ABCG2的表达增加和Oct-1表达下降的组合可 能造成CML祖细胞对治疗的反应差。
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• 最近的研究表明，FoxO因子是维持CML启
动细胞的关键; FOXO的活性被BCR-ABL1-
AKT信号负调控，被TKI治疗和Pten正调控
。但是，通过该FOXO3A介导自我更新和
CML起始细胞的维持机制，目前仍不清楚
。最近有研究确定了BCL6原癌基因作为在
CML-起始细胞自我更新信号的FOXO下游
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BCR-ABL 融合基因
• CML原始细胞黏附（接触和锚定）缺陷使 其摆脱了在正常情况下通过细胞因子信使 从微环境细胞中接收的控制信号的控制。 这些信号维持细胞的存活、死亡、细胞增 殖和细胞分化的平衡。可能不依赖酪氨酸 激酶的细胞骨架蛋白的异常磷酸化，被认 为是引起CML细胞的整合功能紊乱的关键 因素。
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• 上图显示的是正常的ABL和BCR基因BCR-
• BCR，断裂点集群区域; C-SIS，细胞病毒
猿猴肉瘤病毒转化基因; IGL，免疫球蛋白
轻Baidu Nhomakorabea基因。
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• 9号染色体上ABL基因和22号染色体上的 BCR基因突变是为慢性粒细胞白血病的发 病关键
• V-ABL是正常细胞ABL基因的同源病毒癌基 因。该基因（v-abl）可在体外培养中诱导 细胞恶性转化，并在易感小鼠体内诱发白 血病。
• TKI治疗CML干细胞能有效地抑制BCR-ABL激酶活性，这 表明额外的激酶依赖的机制有助于LSC存活。人骨髓间充 质干细胞（MSCs）的共培养显著抑制TKI暴露下的CML 干/祖细胞的细胞凋亡并且使其保存下来，维持其克隆形 成能力和植入免疫缺陷小鼠的潜力。研究发现，N-钙粘蛋 白受体在充间质干细胞介导的TKI治疗CML祖细胞保护中 起着重要的作用。N-钙粘蛋白–介导的对间充质干细胞粘 附和增加的细胞质N-钙粘蛋白–β-连环蛋白复合物的形成 以及增强的β-连环蛋白的核转位和转录活性相关。增加的 外源性Wnt信号介导的β-连环蛋白信号通路在MSC介导的 TKI治疗CML祖细胞的保护中发挥了重要作用。