精神分裂症的神经生物学基础

精神分裂症的神经生物学基础

长期以来，人类对精神分裂症病因及发病机制的探索一直没有停止。目前，在陈述精神分裂症的病理生理机制时，以下三个假说较具影响：1）神经介质及其相关受体功能异常；2）神经系统发育缺陷；3）神经系统的退行性变。下面就从这三个假说出发，对精神分裂症的神经生物学基础作一介绍。

一、精神分裂症大脑的病理学改变

神经影像及病理学研究提示，起源于大脑的器质性疾病存在与神经系统的功能相应的解剖学基础，如运动、感觉功能通过完全独立的锥体束、脊髓丘脑束，投射到皮质特定的部位，这些部位出现病变或损伤便会出现相应的麻痹或感觉异常症状。而精神异常所涉及脑部结构异常可能是弥散的，其中包括额叶、颞叶、边缘叶等区域。一直以来，并未发现精神分裂症患者存在诊断性的神经病理学改变，与正常人或其它精神疾病有很大程度上的重叠。尽管如此，仍有一些有意义的发现。这方面的研究主要来自大体病理、组织学改变，神经生化病理及相关基因、蛋白的表达异常等。

（一）脑大体解剖学异常

脑影像学技术的发展为在活体研究精神分裂症的脑结构和功能异常提供了安全有效的手段。Johnstone(1976)最早应用CT检查了17例慢性精神分裂症患者，发现有8例患者的侧脑室比正常对照相明显增大。此后大量研究重复了这个结果，并发现皮层表面的内凹区域扩大。有学者总结了以往有关精神分裂症侧脑室定量分析的研究，发现有四分之三以上的文献报道精神分裂症患者侧脑室较正常人要大，而且这一扩大有以下特征：在病人中以连续正态分布，具有整体意义；在病前已经存在，并不随病程的进展而增大。

MRI具有更高的空间分辨率和对比度，结果发现脑容积减少主要发生在灰质，减少的区域主要为前额叶、中颞叶、左侧颞上回。Jernigan等的研究发现精神分裂症患者存在丘脑容积缩小及基底节区容积增大。大量的MRI资料显示，与正常对照相比，精神分裂症存在大脑白质弥散性减少，侧脑室、第三脑室容积增加；尽管大脑皮层缩小与脑室增大程度并无明显相关，但两者的比值与阳性症状关系密切。此外，精神分裂症患者亲属大脑皮层及脑室亦有类似的发现，单卵双生子研究提示，精神分裂症患者同卵双胞胎的皮质体积下降而脑室容积增加，这一发现提示精神分裂症大脑的这些改变可能受到遗传因素及症状的影响。近年来，有研究发现，精神分裂症患者大脑损伤有侧化倾向即：左半球密度下降；左侧颞叶明显小于右侧，海马旁回左侧小于右侧，而正常人中未发现此现象；对脑室扩大患者资料进一步发现，以左

侧脑室扩大明显，尤其以左下角和左后角为著。

诸多尸体解剖结果提示，精神分裂症患者大脑重量显著下降（比相同条件下的正常大脑小5-10%），脑室容积增大，其中颞叶、侧脑室的改变显著。此外，

在基底节和边缘系统均有异常发现，如苍白球、豆状核、海马、海马旁回的缩小；同时亦存在一些结果相反的报道。而荟萃分析结果显示，精神分裂症患者脑室增大的影响系数为0.7，即有43%的患者并不与正常人重叠。

总之，在精神分裂症的一系列脑结构损害中，最为确切的为侧脑室扩大，颞叶、额叶及皮层下连接的异常。

（二）脑组织病理学改变

早期的一些研究指示，精神分裂症患者存在不同程度的胶质细胞增生。传统观念认为，胶质细胞增生与变性疾病密切相关，而胶质细胞增生缺乏是出现在神经系统发育过程中，而不是变性过程，精神分裂症患者出现胶质细胞增生可能是由于其它共患疾病所致。但较为经典的报道为Scheibel等的发现：精神分裂症患者大脑海马锥体细胞排列紊乱，树突区域的不规则排布等。神经细胞Nissl染色结果显示，海马锥体细胞排列紊乱，内嗅区侧皮质（杏仁核、海马脚）I、II层细胞密度下降，II层不完全的球状集聚，皮层深部细胞的异常集聚，前额叶皮质GABA能神经元数量减少；黄递酶—还原型辅酶II免疫组化结果提示，在皮质表层该类神经元减少，而在深层是增多的。

近年来，诸多研究重复表明了精神分裂症大脑组织学方面的改变，其中包括大脑皮层、海马神经元的改变及胶质细胞非典型性增生，背侧丘脑神经元数目减少，突触、树突标记物的减少，白质神经细胞分布异常，海马神经元丧失及分层异常，内嗅区皮质（Brodmman’s area 28）发育异常。

支持海马神经元体积减少的证据较多，同时发现这些神经元的突触前，树突标记物（SNAP-25. complexin II, MAP-2相关微管蛋白）减少，背外侧前额叶皮质、海马神经元的N-乙酰天冬氨酸（NAA）减少，丘脑神经元数目减少（尤其是内侧背核），微白蛋白（肌内钙结合蛋白）阳性丘脑—皮质投射神经元的rab-3a（一种突触蛋白）免疫印迹实验结果下降证明了这一点。

最近，有学者设计了计算机—刺激神经网络试验的皮质表层细胞密度下降模型，并设计出对词汇听觉刺激的简单认知回路。精神分裂症皮层细胞丧失导致对词汇输入信息的错误识别，这些错误识别与幻听很类似，类似周围环境的感受器刺激可能缺乏真实的视觉或听觉而被感知。尽管这些神经网络模型不具备生物精确性，然而它还是可以解释导致精神分裂症复杂症状弥散、非特异病理改

变的发生。

（三）神经生化病理改变

抗精神病药物能有效控制精神症状，多巴胺（DA）受体是这些药物作用的重要靶受体之一。多巴胺受体属于G蛋白结合受体超家族，其中D2类受体（包括D2 、D3 、D4），D2受体是大多数抗精神病药物的重要靶点，包括典型、非典型抗精神病药物，这些受体与Gi/o偶合，抑止腺苷酸环化酶生成，但同时能够把信号传给其它效应物，包括Kir3通道、涉及血小板衍化分子受体的通路、调节细胞外受体激酶及N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体的活性。

由于影像学的介入，对这些神经介质及受体间作用的研究更为直接。传统抗精神病药物仅对精神分裂症的阳性症状有效，而非典型抗精神病药物对阳性症状、

阴性症状均有效。应用123I-IBZM正电子发射计算机断层扫描（SPECT）研究发现，精神分裂症患者应用抗精神病药物治疗出现锥体外系副反应（EPS）者，其EPS与多巴胺D2受体的占有率有关；应用典型和非典型药物治疗后，其书写面积（hand-writing area）的减少与D2受体占有率呈线性相关，并推测可用书写面积的减少作为抗精神病治疗时D2受体占有情况的临床指标。应用PET对精神分裂症进行研究发现，未用抗精神病药物治疗者前扣带回D2受体的潜在结合率比健康人低12.5%，前扣带回的D2受体潜在结合率与BPRS阳性症状分成正比。提示精神分裂症患者前扣带回D2受体的潜在结合率较低，非纹状体区D2受体功能可能是精神分裂症阳性症状的基础。而最新PET研究结果亦提示，精神分裂症患者多巴胺神经递质出现过度活性。苯丙胺可导致纹状体多巴胺释放，增加精神分裂症患者纹状体及多巴胺羟化酶活性及D2受体密度。对未服用神经阻滞剂的患者资料进行荟萃分析亦支持这一结果。未服用抗精神病药物的精神分裂症患者，突触前代谢DA代谢亦存在障碍，D4受体的密度在精神分裂症患者升高明显，而且不受药物治疗的影响。

或直接作用于腺苷酸环化酶。5-HT受体在周围组织及中枢神经系统中均能表达，在精神分裂症患者中，皮质5-HT2A受体密度下降，5-H1A受体密度增加，而5-HT6受体无改变。?5-HT递质系统受到重视是因为它是一些新型抗精神病药物作用环节。5-HT受体至少有14个亚型，7个家族；但大多也属于与G-蛋白连结受体超家族。5-HT通过多种途径传递信号，其中包括与Gi/o结合抑止腺苷酸环化酶、pkc-

谷氨酸是颅内重要的兴奋性神经递质，其结合的受体主要有两种类型，离子型、代谢型，而兴奋作用主要是通过三种离子型受体起作用的：NMDA、AMPA、KA。精神分裂症的谷氨酸假说主要是因为NMDA拮抗剂——使精神症状恶化，对这一假说

的解释为兴奋性氨基酸的兴奋毒性损伤了海马及皮质神经元。谷氨酸系统与多巴胺系统的相互作用，在神经发育阶段对谷氨酸能神经元的分布、修剪，在精神分裂症患者中，海马非NMDA受体表达下降，在皮质某些NMDA受体的亚单位表达增加，也有一些研究提示精神分裂症额叶皮质谷氨酸摄取增加，而释放减少，与AMPA受体的改变相矛盾。

（四）有关蛋白/ 基因表达异常

由于存在比较明确的证据表明精神分裂症大脑细微结构异常，诸多学者推测，脑组织某些基因的异常表达可能对该病有一定影响，并进行了一系列研究。一般说来，基因表达易受到很多因素影响（包括内部、外部环境），但最终途径是影响转录和翻译。

尸解结果表明，精神分裂症患者脑组织存在诸多mRNA、蛋白质的表达异常。有关侯选基因的研究涉及突触功能，递质系统，神经发育。突触蛋白表达减低会导致皮质容积的下降；与神经元发育相关基因表达改变亦会影响细胞的结构、大脑皮质体积、神经元的分布与迁移，而递质系统相关基因的研究，尤其是多巴胺系统易受到抗精神病药物治疗的影响。

1亚单位，泛素羟基末端酯酶L1等。?近年来，由于芯片技术可以同时分析数千个基因mRNA的表达，在精神科亦得到推广运用，并在精神分裂症患者脑组