【医学课件】 激素类药物的药物化学 136p

二、结构特点 1、A环芳构化和19去甲基。 2、3位有酚-OH或羟基与酸形成的 酯。 3、 17位有羟基或酮基或羟基与酸 形成的酯。
雌二醇
【性质】
1.为白色结晶性粉末，不溶于水。 2.和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草
绿色。 3.氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。
【用途】
治疗卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病。
◇雌二醇的17α—位引入乙炔基得炔诺酮， 是高效口服雌激素。 ◇黄体酮的17α—位引入乙酰氧基得乙 酰氧基黄体酮，可以口服。 ◇在睾酮的17α位引入乙炔基得炔孕酮, 口服活性比黄体酮强15倍。
第二节 胰岛素及口服降血糖药
概况
糖尿病是一种常见病，它是以血糖增高 为特征的代谢紊乱性内分泌疾病，可出现多 尿、多饮、多食、疲乏和消瘦等症状，严重 时可发生酮症酸中毒，并能诱发多种并发症。
2、命名原则
⑴根据药物结构选择好一个适当的母核名称。
⑵在母核名称的前后分别加上取代基的名称、 位置及构型。
⑶处于甾环平面上方的原子或基团为β构型， 用实线表示；处于甾环平面下方的原子或基团 为α构型，用虚线表示。
⑷母核中有双键时，则用“烯”或“二烯”表 示，亦可用“△”表示；有酮基时，则用“酮” 或“二酮”表示；并用位次编号表示位置。
已烯雌酚
C2H5
HO
CC
OH
C2H5
（E）-4，4’-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚
性质
1.溶于乙醇、几乎不溶水，在稀氢氧化 钠溶液中溶解。
2.本品用稀乙醇溶解后，加1%三氯化 铁溶液一滴，生成绿色配合物后缓缓变 成黄色。
3.吡啶和醋酐一起加热反应，生成二乙 酰已烯雌酚。
降血糖药（hypoglycemic agent）通 过减少机体对糖的摄取或加快糖代谢，从而 使血糖下降。
目前常用于降血糖的化学药物：
1. 胰岛素类 胰岛素等。 2. 口服降糖药 （1）磺酰脲类：如甲苯磺丁脲、格列本脲等； （2）双胍类：如二甲双胍等；
（3）α-葡萄糖苷酶抑制剂：如阿卡波糖等；
（4）促进胰岛素分泌剂：如瑞格列奈等； （5）噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：如吡格列酮、
(一）与强酸（或强酸加溶剂）的显 色反应
（二）羰基反应
羟胺 氨基脲
肟 缩氨脲
（三）皮质激素17位α-醇酮基的还原性
1.四氮唑盐反应
2、磷钼酸反应
（四）甲基酮反应 碱性硝普钠反应
该反应为黄体酮的灵敏，专属而简便的鉴别 反应。
（五）羟基反应
1、成酯反应
OH C CH
COCl
KOH
HO
OH C CH
五、肾上腺皮质激素
[概况]按生理功能分为糖皮质激素和盐皮 质激素，重点是糖皮质激素。
[结构特征]1、糖皮质激素的结构特征 ①孕甾骨架即10-13-有角甲基，17β-有2
个碳原子侧链。 ② △4-3-酮结构 ③侧链上20-酮及21-羟基即17α位-醇酮基。 ④必须同时具有17α-羟基和11β-羟基
COCl
KOH
OH C CH
KCl
H2O
5.炔基的反应
OH C CH
OH
HO
C CAg
HO
白色
用途
本品为口服、高效、长效雌激素，活性 为雌二醇的7-8倍，为已烯雌醇的20倍， 临床用于月经紊乱、子宫发育不全、前 列腺癌等。本品和孕激素配伍组成各种 复方，作口服避孕药，对抑制排卵有协 同作用，可增强避孕效果。
一、结构
角甲基
二、命名
1、基本母核
根据甾核上10、13、17位取代情况不同，甾 类药物的基本母核主要有：
（1）雌甾烷
雌二醇
（2）雄甾烷
睾丸素
（3）孕甾烷
雌二醇
系统命名时，不管药物具有何种活性，将 所有药物按母体的化学结构分成三大类， 即孕甾烷，雄甾烷和雌甾烷。它们的5位 氢都是α构型，均属5- α系。特别要注意 母体名称与化合物活性无必然联系。如具 孕甾母核的化合物可以是孕激素，也可以 是皮质激素，具雄甾和雌甾母核的化合物 也可以是孕激素。
⑸用去甲基或“降”（nor）表示与母体相比 较失去一个甲基或环缩小时减少一个碳原子。 用“高”（homo）表示环扩大一个碳原子。
睾丸素
黄体酮
三、甾类药物的一般性质
甾类药物一般为白色结晶性粉末，难溶于水和 石油醚，可溶于乙醚、丙酮等极性有机溶剂。有 些甾类药物存在多晶型，如黄体酮。比旋度测定 常作为甾类药物鉴定依据之一。化学性质与其官 能团的性质及其所处位置有着密切关系。
氢化可的松及地塞米松不溶于水， 利用其21-羟基做琥珀酸钠盐或磷 酸钠盐，盐的极性大，使整个药物 分子溶于水，可作为静注急救用药。
结构改造与构效关系
糖皮质激素氢化可的松引入1，2-双键， 9α—氟和16α—甲基（或羟基）均能 增强其抗炎活性，得到许多有效药物， 例如：氢化泼尼松、地塞米松等。 ◇睾丸素的17α—位引入甲基，得到 甲基睾丸素，可以口服。
H3C
HH
OH C CH
HH O
13-乙基-17-羟基-18,19-二去甲-17α-孕甾-4-烯-
20-炔-3-酮
【性质】
1.白色或类白色结晶性粉末。 2.溶解于三氯甲烷，微溶于甲醇，不溶于水。 3.本品的乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔
诺孕酮银盐沉淀。P211
【用途】
本品具有强效的抑制排卵作用，还有改 变宫颈黏液稠度和抑制子宫内膜发育的作用。 本品的消旋体和炔雌醇配伍组成的复方用作 短效口服避孕药，通过剂型改变也可用作长 效口服避孕药。
碱性硝普钠反应 甲基酮反应
该反应为黄体酮的灵敏，专属而简便的鉴别反应。
5.与异烟肼反 应生成异烟腙
O
CH3 CO
CONHNH2
2
N HCl
CH3 C NHNOC
N CONHN
N
炔诺酮 Norethisterone
HH
OH C CH
HH O
17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮
醋酸地塞米松（醋酸氟美松）
16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾1,4-二烯-3，20-二酮-21醋酸酯
[理化性质]
6.酯交换反应
特殊香味
7.异羟肟酸铁反应
紫红色
8.斐林试剂反应
9.四氮唑盐反应
【用途】
本品临床用于肾上腺皮质功能不 足症的替代治疗，风湿性关节炎、 皮炎、湿疹等及红斑狼疮、支气管 哮喘、眼炎、皮炎和某些感染性疾 病的综合治疗。
[性质] [用途] （ P210）
【性质】
1.白色或类白色结晶性粉末。
2.本品的乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔 诺酮银盐沉淀。
【用途】
本品临床用于治疗功能性子宫出血、妇 女不育症、子宫内膜异位等，并与炔雌醇合 用作为短效口服避孕药。
（二）抗孕激素
米非司酮
N
Mifepristone
OH C C CH3
本品临床用于慢性消耗性疾 病、严重灼伤、骨质疏松、骨折 不易愈合、发育不良等。
(甲睾酮)
【性质】
1.白色或类白色结晶性粉末。
2.本品加硫酸-乙醇溶解，即显黄色并 带有黄绿色荧光。遇硫酸铁铵溶液，显 橘红色，后变为樱红色。
【用途】
本品口服给药，能使体内雌激素水 平下降，抑制异位子宫内膜组织生长， 使其失活萎缩，为治疗子宫内膜异位症 的首选药物，并能预防纤维性乳腺炎结 节，可使肿块消失、软化。本期乳腺癌。
四、孕激素及抗孕激素
（一）孕激素
[概况]
[结构特征]
1、有孕甾骨架，有18，19甲基，17位有 两个碳原子侧链。 2、△4-3-酮结构。 3、17位有甲基酮结构。
HH
OH C CH
HH O
炔诺酮
O O
O H
HH O
醋酸甲地孕酮
[典型药物]
黄体酮（孕酮）
性质
1.白色或类白色结晶性粉末。 2.溶于乙醇,不溶于水。 3.具有旋光性。 4.具有碱性硝普钠反应
1.将睾酮17位β羟基酯化,作用时间延 长。如丙酸睾酮
O
O H
HH O
丙酸睾丸酮（testosterone propionate)
2.17α位引入甲基，增加位阻，稳 定性增加，可以口服，如甲睾酮
雄激素的雄性活性和同化激素 活性可以经结构改造分开，在雄甾 烷4位引入卤素或除去19-甲基，或 是将A环进行结构改造，均会增加 蛋白同化作用，得到了一类较好的 同化激素，如19-去甲基得苯丙酸 诺龙为同化激素。
O
化学名：11β-（4-二甲氨基）-17β-羟基-17-
（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮
【性质】
1.白色或类白色结晶性。 2.在三氯甲烷、甲醇中易溶，在乙醇、乙酸乙
酯中溶解，在水中几乎不溶。
【用途】
本品主要用于抗早孕，也可用于紧急避孕。
(三)甾体避孕药
1.炔诺孕酮 P211
Norgestrel
（或11-羰基）
2、盐皮激素的结构特征
①孕甾骨架即10-13-有角甲基， 17β-有2个碳原子侧链。
② △4-3-酮结构
③侧链上20-酮及21-羟基即17α位醇酮基。
④不能同时具有17α-羟基和11β羟基（或11-羰基）即11位和17位可 有1个羟基或同时没有羟基。
[结构改造] P213-214
典型药物
2.炔雌醇（乙炔雌二醇）
OH C CH
HO 3-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5（10）
-三烯-20-炔-17-醇
性质
1.白色或类白色结晶性粉末。 2.溶于乙醇,不溶于水。 3.具有旋光性。 4.本品在碱性溶液中与苯甲
酰氯反应,生成苯甲酸炔雌醇。
HO
O OC